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Denominación genérica: Losartán

Forma farmacéutica y formulación: Comprimidos. Cada comprimido contiene: losartán potásico 50 mg. Excipiente cbp 1 comprimido.

Indicaciones terapéuticas: Losartán está indicado para el tratamiento de la hipertensión; para reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda al reducir la incidencia combinada de muerte cardiovascular, apoplejía e infarto del miocardio; para retrasar el progreso de enfermedad renal determinada por la reducción en la incidencia de duplicación de creatinina sérica, enfermedad renal terminal (cuando existe la necesidad de diálisis o trasplante de riñón) y para reducir la proteinuria. También está indicado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, cuando el tratamiento con un inhibidor de la ECA ya no se considera apropiado.

Farmacocinética y farmacodinamia: Absorción: losartán administrado oralmente es bien absorbido. La biodisponibilidad sistémica de losartán en comprimidos es de aproximadamente 33%. La concentración máxima en plasma del fármaco se alcanza en una hora, y de su metabolito activo en tres a cuatro horas. No se han encontrado cambios significativos clínicos en la curva de concentración plasmática al administrar losartán junto con alimentos. Distribución y metabolismo: un 99% o más de losartán y de su metabolito activo se encuentran unidos a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El volumen de distribución de losartán es de 34 litros. En estudios realizados en ratas, se encontró que el fármaco atraviesa poco o nada la barrera hematoencefálica. Losartán sufre metabolismo de primer paso formando un metabolito ácido carboxílico activo y metabolitos inactivos los cuales incluyen dos metabolitos principales obtenidos por la hidroxilación de la cadena lateral butílica y un metabolito menor, además de un glucurónido N-2-tetrazólico. Aproximadamente un 14% de una dosis de losartán se convierte en el metabolito activo. Eliminación:la depuración plasmática de losartán es de aproximadamente 600 ml/min, y la de su metabolito activo de unos 50 ml/min. Las depuraciones renales son de aproximadamente 74 ml/min y 26 ml/min respectivamente. Al administrar una dosis oral de losartán, aproximadamente el 4% se excreto en la orina sin cambio y un 6% en forma de su metabolito activo. Con dosis de hasta 200 mg, se encontró que la farmacocinética de losartán y su metabolito activo es lineal. Tras su administración oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo disminuyen de manera poliexponencial, con una vida media de unas 2 horas y de 6 a 9 horas respectivamente. Durante la administración de 100 mg una vez al día ni el losartán ni el metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma. Losartán y sus metabolitos se eliminan principalmente por las vías biliar y urinaria. En el hombre, después de una dosis oral de losartán marcado radiactivamente, alrededor del 35% de la radiactividad se recupera de la orina y 38% de las heces. Farmacodinamia: Losartán inhibe las respuestas presoras sistólica y diastólica a la administración de angiotensina II por goteo intravenoso. En el momento de su efecto máximo, 100 mg de losartán inhiben estas respuestas en 85% aproximadamente y 24 horas después de la administración de dosis únicas o múltiples la inhibición es de 26 a 39%. Durante la administración de losartán, la supresión de la retroacción negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina causa un aumento de la actividad de la renina plasmática, lo cual a su vez aumenta la angiotensina II en el plasma. Durante el tratamiento prolongado (6 semanas) de pacientes hipertensos con 100 mg de losartán, la concentración plasmática de angiotensina II aumentó aproximadamente al doble o al triple en el momento de la concentración máxima del medicamento en el plasma. En algunos pacientes se observaron aumentos mayores, en particular durante el tratamiento a corto plazo (2 semanas). Sin embargo, la actividad hipertensiva y la disminución de la concentración plasmática de aldosterona eran apreciables a las 2 y a las 6 semanas, lo cual indica un bloqueo efectivo de los receptores de angiotensina II. Después de suspender la administración de losartán, la actividad de la renina plasmática y las concentraciones de angiotensina II disminuyeron hasta sus niveles anteriores al tratamiento en un término de 3 días. Como el losartán es un antagonista específico de los receptores de angiotensina II del tipo AT1, no inhibe la ECA (cininasa II), la enzima que degrada la bradicinina. En un estudio en el que se compararon los efectos de 20 mg y 100 mg de losartán y de un inhibidor de la ECA sobre las respuestas a la angiotensina I, angiotensina II y la bradicinina, el losartán bloqueó las respuestas a la angiotensina I y a la angiotensina II sin afectar las respuestas a la bradicinina, lo cual concuerda con su mecanismo específico. En contraste, el inhibidor de la ECA bloqueo las respuestas a la angiotensina I y aumentó las respuestas a la bradicinina sin alterar la respuesta a la angiotensina II, lo cual proporciona una distinción farmacodinámica entre el losartán y los inhibidores de la ECA. Las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo y el efecto antihipertensivo de losartán son mayores a medida que se aumenta la dosis. Tanto el losartán cono su metabolito activo son antagonistas de los receptores de angiotensina II, ambos contribuyen al efecto hipertensivo. En estudios con hombres sanos, la administración de dosis únicas de 100 mg de losartán potásico con dietas altas y bajas en sal no alteró el índice de filtración glomerular, el flujo plasmático renal efectivo ni la fracción de filtración. Losartán tuvo un efecto natiurético que fue más pronunciado con una baja dieta en sal y no pareció estar relacionado con una inhibición de la reabsorción temprana de sodio en el tubo proximal y causó también un aumento transitorio de la excreción de ácido úrico en la orina. En pacientes hipertensos no diabéticos con proteinuria (≥ 2g/24 horas) tratados durante 8 semanas, la administración de 50 mg diarios de losartán potásico, aumentados hasta 100 mg diarios, disminuyó significativamente la proteinuria (42%) y la excreción fraccional de albúmina IgG, mantuvo el índice de filtración glomerular y disminuyó la fracción de filtración. En mujeres postmenopáusicas hipertensas tratadas durante 4 semanas, la administración de 50 mg diarios de losartán potásico no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones renales o sistémicas de prostaglandinas. Losartán no tiene ningún efecto sobre los reflejos autonómicos ni ningún efecto sostenido sobre la norepinefrina plasmática. A dosis de hasta 150 mg una vez al día, el losartán potásico no causó cambios clínicamente importantes en las concentraciones en ayunas de triglicéridos, colesterol total, colesterol de HDL y glucosa en pacientes hipertensos. En general, el losartán causó una disminución del ácido úrico en el suero (usualmente < 0,4 mg/dl), que persistió durante el tratamiento prolongado. En los estudios clínicos controlados en pacientes hipertensos, en ningún caso hubo necesidad se suspender el tratamiento por aumento de la creatinina o del potasio en suero. En un estudio paralelo de 12 semanas de duración en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda (clases funcionales II a IV de la New York Heart Association), la mayoría de los cuales estaba recibiendo diuréticos y/o digitálicos, se comparó el losartán potásico a dosis de 2,5, 10, 25 y 50 mg una vez al día contra un placebo. Las dosis de 25 mg y 50 mg presentaron efectos hemodinámicos y neurohormonales positivos que se mantuvieron durante todo el estudio. Las respuestas hemodinámicas se caracterizaron por un aumento del índice cardíaco y disminuciones de la presión capilar pulmonar en cuña, la resistencia vascular sistémica, la presión arterial media y la frecuencia cardíaca. En los pacientes con insuficiencia cardíaca, la aparición de hipotensión estuvo relacionada con la dosis. Los efectos neurohormonales se caracterizaron por una disminución de las concentraciones circulantes de aldosterona y de norepinefrina.

Contraindicaciones: Losartán está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquiera de los componentes de este producto.

Precauciones generales: Se han reportado casos raros de angioedema, algunos de los pacientes previamente experimentaron angioedema con otros medicamentos incluyendo inhibidores de la ECA. Los pacientes que tienen disminuido el volumen intravascular (por ejemplo, los tratados con diuréticos en altas dosis) pueden presentar síntomas de hipotensión. Es importante corregir estos trastornos antes de administrar el medicamento, o considerar la administración de una dosis inicial menor. Es común el desequilibrio de electrolitos en pacientes con daño renal, con o sin diabetes y debe ser controlado. En pacientes con daño hepático también se debe considerar el uso de una dosis menor de losartán, ya que datos farmacocinéticos, mostraron un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas del fármaco en los pacientes cirróticos. Se han reportado cambios en la función renal (incluyendo insuficiencia renal), en pacientes susceptibles como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina; así mismo, otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina pueden aumentar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o de la arteria de un riñón único. Ambos efectos pueden ser revertidos al suspender el tratamiento. Durante los estudios clínicos no se reportaron diferencias en la eficiencia o seguridad de losartán en pacientes geriátricos. Estudios en niños de 1 mes a 16 años de edad han establecido los efectos antihipertensivos de losartán. No existen datos disponibles del uso de losartán en pacientes pediátricos con función hepática comprometida ni en pacientes neonatos. En pacientes pediátricos con volumen intravascular disminuido, es necesario corregir estos trastornos antes de la administración de Losartán.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No existen estudios del uso de losartán en mujeres embarazadas; sin embargo, los estudios en animales han demostrado lesiones y muertes fetales y neonatales que al parecer son mediadas farmacológicamente por los efectos sobre el sistema renina-angiotensina. En el feto humano, el riesgo fetal aumenta si se administra losartán en el segundo o tercer trimestre del embarazo, ya que la perfusión renal se inicia en el segundo trimestre y depende del desarrollo del sistema renina-angiotensina. La terapia con losartán debe suspenderse lo más pronto posible, en el caso de que la paciente resulte embarazada. Se desconoce si el losartán se excreta en la leche humana, por lo que se debe evaluar el suspender la lactancia o administrar el medicamento, tomando en cuenta la importancia de éste para la madre.

Reacciones secundarias y adversas: En estudios clínicos controlados en pacientes hipertensos, losartán generalmente ha sido bien tolerado. Los efectos colaterales han sido leves y pasajeros por lo que no se requiere suspender el tratamiento. Los efectos adversos han sido similares tanto en pacientes pediátricos como en adultos. En estudios clínicos controlados en pacientes con hipertensión esencial, el principal efecto secundario reportado como relacionado con el medicamento fue mareo, presentándose con una incidencia mayor en el 1% de los pacientes comparado contra el placebo. Adicionalmente, en menos del 1% de los pacientes se reportaron efectos ortostáticos relacionados con la dosis. Se prestaron casos raros de erupción cutánea, sin embargo en los estudios clínicos controlados su incidencia fue menor que con el placebo. En dichos ensayos clínicos controlados, doble ciego, en pacientes con hipertensión esencial, se presentaron las siguientes reacciones adversas en 1% o más de los pacientes relacionadas o no con el medicamento: dolor abdominal, astenia/fatiga, dolor en el pecho, edema/hinchazón, palpitaciones, taquicardia, diarrea, dispepsia, náusea, dolor de espalda, calambres musculares, mareo, cefalea, insomnio, tos, congestión nasal, faringitis, trastorno sinusal e infecciones de las vías respiratorias superiores. Losartán fue generalmente bien tolerado en un estudio clínico controlado en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda. Los efectos secundarios más comunes relacionados con el medicamento fueron mareo, astenia/fatiga y vértigo. Losartán fue bien tolerado en un estudio clínico controlado en pacientes diabéticos tipo II con proteinuria. Los efectos secundarios más comunes relacionados con el medicamento fueron mareo, astenia/fatiga hipotensión e hiperpotasemia. Losartán fue generalmente bien tolerado en un estudio clínico controlado en pacientes con insuficiencia cardíaca. Los efectos secundarios más comunes relacionados con el medicamento, fueron mareo e hipotensión y han sido típicos de esa población.

Interacciones medicamentosas y de otro género: En estudios de farmacocinética no se ha identificado ninguna interacción farmacológica de importancia clínica con hidroclorotiacida, digoxina, warfarina, cimetidina, fenobarbital, ketoconazol y eritromicina. Se ha reportado que la rifampicina y el fluconazol reducen los niveles del metabolito activo. No se han evaluado las consecuencias clínicas de estas interacciones. Al igual que con otros medicamentos bloqueadores de angiotensina II o sus efectos, el uso concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo espironolactona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de sal pueden incrementar el potasio sérico. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo a los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa 2 (inhibidores de COX-2) pueden reducir el efecto de los antihipertensivos por lo que el efecto antihipertensivo de losartán puede ser atenuado por el uso concomitante con AINEs. La coadministración con antagonistas de angiotensina II, puede producir un deterioro posterior de la función renal. Estos efectos normalmente son reversibles.

Alteraciones en los resultados de laboratorio: En los estudios clínicos controlados en pacientes con hipertensión y con diabetes tipo 2 con proteinuria, se presentó hiperpotasemia (potasio sérico >5,5 mEq/l). Hubo casos raros de aumento de la alanina-aminotransferasa, que generalmente cesaron al suspender el tratamiento.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: El losartán potásico no fue carcinogénico cuando se administró a ratas durante 105 semanas y a ratones durante 92 semanas a las dosificaciones máximas toleradas. Estas dosificaciones fueron 270 y 150 veces mayores en las ratas, y 45 y 27 veces mayores en los ratones comparados con la dosis de 50 mg administrada en humanos. En ensayos de mutagénesis microbiana y de mutagénesis de células de mamífero V-79, el losartán resultó negativo. No mostró indicios de genotoxicidad directa en los ensayos in vitrode elusión alcalina y de aberración cromosómica, a concentraciones aproximadamente 1700 veces superiores que la concentración plasmática máxima producida en el hombre, a las dosificaciones terapéuticas recomendadas. Tampoco indujo aberraciones cromosómicas en células de médula ósea de ratones machos o hembras, a dosis tóxicas por vía oral de hasta 1500 mg/kg (4 500 mg/m2) (750 veces más que la dosis diaria máxima recomendada en seres humanos). El metabolito activo tampoco mostró ningún indicio de genotoxicidad en los ensayos de mutagénesis microbiana, de elusión alcalina o el de aberración cromosómica in vitro. El losartán potásico no afectó la fertilidad ni la conducta reproductiva de ratas machos y hembras que recibieron dosificaciones orales de hasta unos 150 y 300 mg/kg/día (150/125 veces mayores en las ratas machos y 300/170 veces mayores en las ratas hembras que la dosis diaria máxima recomendada en seres humanos). Se ha demostrado que el losartán potásico tiene efectos adversos en los fetos y las crías de las ratas, que incluyen menor peso corporal, mortalidad y/o toxicidad renal. Además, se encontraron concentraciones significativas de losartán y de su metabolito activo en la leche de las ratas.

Dosis y vías de administración: La vía de administración de losartán es oral, y puede administrarse con o sin alimentos; también puede administrarse en combinación con otros agentes antihipertensivos, diuréticos y digitálicos. Hipertensión:la dosificación inicial y de mantenimiento usual para la mayoría de los pacientes es de 50 mg una vez al día. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza tres a seis semanas después de iniciar el tratamiento. Algunos pacientes pueden obtener un beneficio adicional aumentando la dosis a 100 mg 1 vez al día. No es necesario hacer ningún ajuste inicial de la dosificación en los pacientes de edad avanzada o con deterioro renal, incluyendo los que están en diálisis. Se debe considerar una dosificación más baja en los pacientes con antecedentes de deterioro hepático. Reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda:la dosificación inicial usual es de 50 mg una vez al día. De acuerdo con la respuesta de la presión arterial, se debe añadir una dosis baja de hidroclorotiacida o aumentar la dosis de losartán a 100 mg una vez al día. Protección renal en pacientes diabéticos 2 con proteinuria:la dosificación inicial es de 50 mg una vez al día. La dosis puede ser incrementada a 100 mg una vez al día con base en la respuesta de la presión arterial. Losartán puede ser administrado con otros agentes antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos, bloqueadores de los canales del calcio, bloqueadores alfa o beta y agentes de acción central), así como con insulina y otros agentes hipoglucémicos comúnmente utilizados (por ejemplo, sulfonilureas, glitazonas e inhibidores de la glucosidasa). Insuficiencia cardíaca:la dosificación inicial de losartán en pacientes con insuficiencia cardíaca es de 12,5 mg una vez al día. Generalmente, esa dosis se debe ajustar a intervalos de una semana (a 12,5 mg diarios, 25 mg diarios, 50 mg diarios) hasta la dosis de mantenimiento usual de 50 mg una vez al día, según la tolerancia del paciente.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Son limitados los datos relacionados a la sobredosificación en seres humanos. Las posibles manifestaciones de la sobredosificación serían hipotensión y taquicardia; podría presentarse bradicardia por estimulación parasimpática (Vagal). Si se presenta hipotensión sintomática, se debe establecer tratamiento de sostén. Ni el losartán ni su metabolito activo se pueden eliminar por hemodiálisis.

Presentaciones: Caja con 15, 30 y 100 comprimido de 50 mg. También disponibles como Genérico Intercambiable (GI).

Recomendaciones para el almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. Léase instructivo anexo. No se use en el embarazo ni en la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México: Laboratorios Kendrick S.A. Textitlán No. 42 Col. Sta. Ursula Coapa, México D.F. C.P. 04650, México

Número de registro del medicamento: 090M2008 SSA IV.

Clave de IPPA: DEAR-07330060101878/R2008