LEUTIRAL

Denominación genérica: Levotiroxina.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Levotiroxina sódica equivalente a 25, 50 ó 100 mcg de levotiroxina, excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Como tratamiento de reemplazo en los casos de disminución funcional de la glándula tiroides, como hipotiroidismo congénito, cretinismo, mixedema, bocio simple no tóxico o hipotiroidismo. Estados hipotiroideos en niños, ancianos, premenopáusicas, menopáusicas o en la gestación, originados por deficiencias funcionales, atrofias primarias o derivadas de actos quirúrgicos, radiaciones o agentes antitiroideos. La terapia debe ser mantenida continuamente para el adecuado control de los síntomas de hipotiroidismo. La levotiroxina puede también estar indicada para suprimir la secreción de tirotropina (TSH) lo cual puede ser benéfico en el bocio simple no endémico, en la tiroiditis linfocítica crónica. Esto puede causar reducción en tamaño del bocio, además su administración en forma conjunta con la cirugía y radioterapia está indicada como supresor de la TSH hipofisiaria en el manejo del carcinoma papilar o folicular bien diferenciado dependiente de TSH.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética:al ser administrada por vía oral la levotiroxina es absorbida en forma irregular por el tracto gastrointestinal, sobre todo en yeyuno e ileon, en un porcentaje que puede variar entre un 50% y un 80%. Se ha determinado que presenta una biodisponibilidad igualmente variable localizada en un rango de 48 a 80%. Los niveles máximos de T4alcanzados después de la administración simple de 600 mcg de levotiroxina a voluntarios sanos fueron de 12.2 mcg/dl (en promedio). Las Cmaxde T4se incrementaron en forma proporcional a los aumentos de dosis desde 50 a 300 mcg. El tiempo máximo (Tmax) tras la administración oral de levotiroxina es de 1.5 a 4 horas. Su vida media plasmática promedio es de 6-7 días (se incrementa en hipotiroidismo y disminuye en hipertiroidismo). Su efecto terapéutico es lento ya que sus efectos totales son observados hasta una o tres semanas de iniciado el tratamiento oral. La respuesta pico observada en hipotiroidismo post-administración oral se presentó después de varias semanas. La levotiroxina se distribuye a todos los líquidos y tejidos del organismo, con mayores concentraciones en hígado y riñón. No se sabe exactamente si cruza la barrera placentaria. Una vez en sangre la levotiroxina se une casi por completo (99%) a proteínas plasmáticas, combinándose con una alfa globulina denominada globulina fijadora de tiroxinao TBG, a la que se une hasta un 60% de la hormona contenida en plasma. Se fija también a otra proteína denominada prealbúmina fijadora de tiroxina o TBPA a ésta, se une aproximadamente un 30% del total hormonal presente en plasma. Por último a una seroalbúmina a la cual se une el resto de la hormona (alrededor del 10%). Esta unión se traduce en un lento inicio de su función terapéutica ya que solamente la hormona tiroidea que no está unida a proteína es metabólicamente activa. El volumen de distribución (Vd) fue de 8.7 a 9.7L. Las hormonas tiroideas son metabolizadas en distintas formas dentro del organismo: en los tejidos periféricos especialmente hígado y riñón, la tiroxina, por desyodización, se transforma entre un 35 a 50% en T3(de potencia superior). En estos órganos, las hormonas tiroideas también sufren desaminación con formación de derivados pirúvicos. Estos, que son extremadamente inestables (por un proceso de reducción) se transforman en derivados lácticos, y por descarboxilación dan lugar a los derivados acéticos o sea los ácidos tetrayodotiroacético o TETRAC y triyodotiroacético o TRIAC. Todos estos derivados son farmacológicamente activos (alrededor de un 15% con respecto a las hormonas correspondientes), y asimismo se conjugan con el ácido glucurónico y el ácido sulfúrico en la misma forma que la T4y T3. A nivel de todos los tejidos (especialmente hígado y músculo), las hormonas tiroideas y sus metabolitos pierden yodo (desyodización) y el yoduro formado se excreta parcialmente por el riñón y el resto es captado por la glándula tiroidea. La mayoría de estos procesos de biotransformación tienen lugar en la mitocondria celular, salvo los procesos de conjugación que ocurren en los microsomas hepáticos. Su metabolito es la triyodotironina (T3) con una potencia metabólica de casi un 30% de la levotiroxina, por medio de este proceso llamado neogénesis (monodesyodación), se genera cerca del 80% de T3 en sangre. La excreción de la levotiroxina alcanza un 50% por vía renal, la mayoría como metabolitos después de desyodinación. La T4y la T3se conjugan en el hígado con el ácido glucurónico (especialmente la primera) y con ácido sulfúrico (sobre todo la segunda) a nivel del grupo fenólico, los conjugados formados son inactivos y se eliminan por la bilis. Al penetrar en el intestino, sufren una hidrólisis (por las bacterias intestinales) de manera que se liberan las hormonas y éstas vuelven a reabsorberse para llegar nuevamente al hígado (circulación enterohepática). La excreción biliar corresponde a un 30% de la hormona, correspondiendo la mitad (15%) de este porcentaje a la eliminación de hormona libre. La tiroxina es conjugada con ácidos glucurónico y sulfúrico en el hígado, distribuyéndose en la bilis. Una porción es hidrolizada en el intestino y reabsorbida, la cantidad restante alcanza al colon sin cambios, donde es eliminada por las heces, en 20 a 40% aproximadamente. La levotiroxina se elimina en escasa cantidad a través de leche materna. Los niveles detectables de T4 fueron bajos (menores de 4 ng/ml); La cantidad suministrada a un niño durante la lactancia fue 10% de la dosis recomendada para una adecuada sustitución. La levotiroxina durante la lactancia no tuvo efecto en el eje hipófisis-tiroides. La depuración corporal total fue de 0.84 a 1.37 L/día. La vida media de eliminación está en el rango de 5.3 a 9.5 días, aunque regularmente se encuentra entre 6 a 7 días. Se considera que la vida media de la tiroxina o tetrayodotironina es lenta debido a su unión a proteínas (ver metabolismo), por lo que la administración deberá ser cuidadosa hasta asegurarse que la dosis es la adecuada. Farmacodinamia:el mecanismo por el cual la hormona tiroidea ejerce sus efectos fisiológicos no ha sido totalmente aclarado. La T4y la T3son transportadas hacia el interior de la célula por mecanismos pasivos y activos. La T3en el citoplasma celular (así como la T3proveniente de la generada a través de la T4) difunde, dentro de la célula hacia el núcleo y se une a los receptores tiroideos La levotiroxina es la sal sódica sintética del isómero levo-rotatorio de levotiroxina. La levotiroxina es 3 a 5 veces menos potente que la triyodotironina en actividad metabólica. La levotiroxina puede tener actividad metabólica sola, pero la mayoría de la actividad de reemplazo tiroideo con levotiroxina es atribuible a su conversión a T3. El 70% de la T3es derivada de la T4proveniente de la conversión periférica.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la hormona tiroidea, obesidad, padecimientos que no hayan sido debidamente controlados como tirotoxicosis, hipertensión, angina o insuficiencia corticosuprarrenal ya que en esta las hormonas tiroideas incrementan las demandas de hormonas adrenocorticales por los tejidos y pueden por lo tanto precipitar crisis adrenal aguda. Infarto miocárdico agudo.

Precauciones generales: En pacientes con enfermedad cardiovascular, hipertensión, enfermedades arteriales coronarias. El desarrollo de dolor precordial o cualquier agravamiento de una enfermedad cardiovascular previa deberá ser evaluado y puede requerir disminución de la dosis. Su uso en pacientes ancianos debe ser valorado cuidadosamente pues estos con cierta frecuencia padecen alguna enfermedad cardíaca oculta. Alteraciones endócrinas que puedan ser afectadas por cambios en el estado tiroideo como son los padecimientos metabólicos del tipo de la diabetes mellitus, diabetes insípida, enfermedad de Addison, insuficiencia adrenal, hiperadrenalismo, panhipopituitarismo. La T4incrementa la respuesta al tratamiento anticoagulante. El tiempo de protrombina debe ser estrechamente vigilado en pacientes que requieran combinar ambos fármacos y ajustar la dosificación del anticoagulante de acuerdo a este control. No deberá ser usado en obesidad para bajar de peso. En eutiroideos dosis altas pueden producir serias manifestaciones tóxicas, particularmente en asociación con aminas simpaticomiméticas como las usadas por sus efectos anoréxicos.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: El tratamiento con levotiroxina en la paciente hipotiroidea debe continuarse durante el embarazo. En la hipotiroidea recientemente diagnosticada, la levotiroxina es el fármaco de primera elección. El hipotiroidismo, durante el embarazo está asociado con aborto espontáneo, preeclampsia, anormalidades en el desarrollo fetal y retraso mental (hipotiroidismo congénito). Los estudios han mostrado que durante el embarazo las concentraciones de T4pueden disminuir y las de TSH incrementarse a valores fuera de los considerados normales. Los valores postparto son similares a aquellos determinados antes de la concepción. Pueden ocurrir elevaciones de TSH desde los 4 meses de la gestación. La embarazada tratada con levotiroxina debe ser mantenida bajo control periódico con respecto a sus cifras de TSH. Las elevaciones de ésta deben ser corregidas incrementando la dosis de levotiroxina. Una vez concluido el embarazo, la dosis puede ser disminuida a aquella considerada como óptima antes de la concepción.Las hormonas tiroideas no cruzan fácilmente la barrera placentaria. Los niveles de T4en cordón umbilical en fetos atiroideos que han sido detectados, son de cerca de un tercio de los niveles maternos. La instilación intra-amniótica de levotiroxina ha sido también utilizada para inducir la maduración fetal en el parto prematuro (en diferentes etapas del 3er trimestre del embarazo. Estos tratamientos no parecen tener ningún efecto adverso en el niño. Mínimas cantidades de hormonas tiroideas son excretadas en la leche materna.

Reacciones secundarias y adversas: Los efectos adversos por el uso de la levotiroxina son raros. Pueden aparecer reacciones secundarias ocasionadas por la administración de dosis excesiva causando hipertiroidismo (sobredosificación). Las manifestaciones no inician con la terapia, y pueden aparecer una a tres semanas después, consistiendo en cambios menstruales, incrementos en la presión sanguínea y el apetito, pérdida de peso, palpitaciones, nerviosismo, agitación, diarrea, taquicardia, arritmias, angor pectoris, tremores, cefalea, insomnio, intolerancia al calor, fiebre y coma. Complicaciones tan serias como insuficiencia cardíaca debida a arritmia pueden desencadenar estados muy graves e incluso la muerte como resultado del estado hipermetabólico. Se han reportado efectos diversos cuya relación con la T4 es controversial, como osteoporosis, exacerbación de miastenia gravis, inmunodeficiencia.

Interacciones medicamentosas y de otro género: La magnitud de las interacciones y la importancia clínica de sus efectos puede variar de acuerdo a diferentes factores como edad, género, raza, enfermedades intercurrentes, dosis de fármacos que se administren en forma concomitante o tiempo de administración. Cualquier agente que afecte las hormonas tiroideas en su síntesis, distribución, acción sobre los tejidos, metabolismo o eliminación puede modificar los efectos de la dosis óptima de la levotiroxina. Interacciones Farmacológicas:la administración concomitante de antidepresivos tricíclicos y hormona tiroidea puede originar un posible incremento en el efecto terapéutico y o tóxico de ambos fármacos. Las citokinas (interferon, interleucina) pueden inducir hipotiroidismo o hipertiroidismo. Pueden aumentarla acción de levotiroxina los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, amoxapina, imipramina, desipramina, dotiepina) y los antiepilépticos. Puede disminuir la acción de levotiroxina la coadministración de carbamacepina, cloroquina, colestiramina, clorhidrato de colestipol, hierro, sucralfato, antiácidos (conteniendo hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio y simeticona), estrógenos, andrógenos, corticosteroides, litio, fenitoína, raloxifeno, rifampicina. En niños que reciben soya como substituto de leche, puede impedirse la absorción de levotiroxina, por ello es recomendable espaciarlas lo más posible. La levotiroxina puede incrementar el efecto terapéutico y/o los efectos adversos de los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, amoxapina, imipramina, desipramina, dotiepina), anticoagulantes (aumenta catabolismo de la virtamina K), ketamina (anestésico general), catecolaminas. La levotiroxina puede disminuir el efecto terapéutico de hipoglucemiantes orales e insulina, glucósidos digitálicos, somatotropina.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: La determinación en sangre de hormona tiroidea puede verse alterada por condiciones como el embarazo, uso de estrógenos y anticoagulantes orales que aumentan la unión de la hormona tiroidea a las globulinas disminuyendo la fracción libre y su efecto terapéutico. La hepatitis infecciosa puede causar un efecto similar de unión exagerada a globulinas, la aplicación de andrógenos y dosis de corticosteroides disminuyen las concentraciones séricas de la tiroxina, dichas concentraciones disminuyen igualmente en acromegalia y nefrosis. Las pruebas con yodo radiactivo pueden ser alteradas con la ingestión de yodo o con tratamientos que contengan yodo (ejemplo: yoduro de potasio).

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Pruebas en animales y humanos no han mostrado efectos nocivos en estos rubros. Ha sido propuesta una relación entre el uso de hormonas tiroideas y el incremento en el riesgo de cáncer mamario sin embargo el análisis de estudios posteriores no han confirmado tal asociación.

Dosis y vía de administración: La dosis se ajustará de acuerdo con los requerimientos y respuesta individual de cada paciente, por lo que la edad, condición física, severidad y duración del hipotiroidismo determinarán la dosis inicial y de mantenimiento. La dosis de sustitución de levotiroxina recomendada en adultos, es usualmente de 1.6 mcg/Kg por día en una sola administración al día. Algunos pacientes requieren dosis mayores de 200 mcg/día. En pacientes ancianos o jóvenes con enfermedad cardiovascular, la dosis de inicio es de 12.5 a 50 mcg una vez al día, con ajustes de 12.5 a 25 mcg cada 3 a 6 semanas hasta que la TSH esté normalizada. El hipotiroidismo subclínico puede requerir dosis tan pequeñas como 1 mcg/Kg/día. La dosis usual de mantenimiento frecuentemente es de 100 a 200 mcg de levotiroxina, sin embargo cada tratamiento deberá ser individualizado. En pacientes que padezcan complicaciones o en caso de duda es recomendable practicar titulaciones cada 2 a 4 semanas. La dosis máxima recomendada es de 800 mcg al día. En el paciente pediátrico, es necesaria la vigilancia estrecha para evitar la sub o sobredosificación. La dosis recomendada puede resumirse como sigue:

Nota: En el niño que aún no pueda deglutir la tableta entera, ésta puede ser molida y suspendida en un poco de agua (5-10 ml) o fórmula láctea (NO SOYA). La suspensión obtenida puede ser dada por medio de una cuchara o gotero. La tableta hecha polvo puede ser espolvoreada sobre cereal u otro alimento siempre y cuando no contengan hierro, soya, o fibra. En niños con hipotiroidismo congénito la terapia debe ser instituida tan pronto como se haya realizado el diagnóstico. En adultos con mixedema o pacientes hipotiroideos con angina, la dosis de inicio debe ser de 25 mcg con incrementos de 25 a 50 mcg a intervalos de 2 a 4 semanas de acuerdo con la respuesta clínica observada. El estado de coma en pacientes con mixedema se presenta comúnmente en pacientes hipotiroideos de larga evolución con enfermedades intercurrentes o desencadenados por fármacos sedantes o anestésicos y debe ser considerado como una emergencia médica. El tratamiento debe ser dirigido hacia la corrección del disturbio electrolítico y posible infección además de la administración de hormonas tiroideas. En estos pacientes los corticosteroides deben ser administrados rutinariamente. La levotiroxina puede ser administrada por tubo nasogástrico pero lo ideal es la vía IV. La levotiroxina se administra a dosis de 200 a 500 mcg. La terapia de mantenimiento es de 75 a 100 mcg/día hasta que la pueda ser substituida por la terapia oral. La terapia oral debe ser reasumida tan pronto como la situación clínica se estabilice.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: En sobredosis aguda el tratamiento principal es disminuir la absorción a través de la vía gastrointestinal y bloquear los efectos a nivel del sistema nervioso central y periférico principalmente aquellos ocasionados por el incremento de la actividad simpática. El estómago debe ser vaciado inmediatamente mediante la emesis o lavado gástrico, a menos que tal acción esté contraindicada (estado de coma o convulsiones). La absorción gastrointestinal puede ser reducida por la administración de carbón activado o colestiramina. El tratamiento es usualmente sintomático y de soporte; el propranolol puede ser de utilidad para controlar los síntomas de hiperactividad simpática, en adultos 1 mg IV a pasar en no más de 1 mg/min; repetir cada 2 a 5 min. Hasta obtener la respuesta deseada o llegar a un máximo de 5 mg. En niños 0.1 mg/Kg en 10 minutos; dosis máxima 1 mg/dosis. Labetalol, bisoprolol o sotalol son otros antagonistas Beta-adrenérgicos que pueden ser usados en lugar de propranolol. Pueden administrarse glucósidos cardíacos si se ha desarrollado insuficiencia cardíaca. De ser necesario, establecer medidas para el control de fiebre, hipoglucemia o pérdida de líquidos. Pueden ser administrados glucocorticoides para inhibir la conversión de T4a T3. Experiencia limitada ha mostrado que la exanguíneotransfusión y la plasmaféresis son potencialmente efectivas para pacientes con severos síntomas de toxicidad, mientras que la diuresis y la hemodiálisis no lo son. Ya que la T4está ampliamente unida a las proteínas, muy poco del fármaco puede ser removido por diálisis. La sobredosis de tiroxina requiere un amplio seguimiento ya que los síntomas pueden retrasarse por más de 6 días debido a la conversión gradual periférica de tiroxina a triyodotironina. Intoxicación aguda:Por lo general, la sobredosis aguda ocasiona signos y síntomas de hipertiroidismo. El tratamiento para la sobredosificación será sintomático y de soporte, deberá efectuarse lavado gástrico inmediato con los cuidados especiales si el paciente se encuentra comatoso, se debe administrar oxígeno, manteniendo adecuada ventilación. Si sucede falla cardíaca congestiva se deben administrar glucósidos cardíacos medidos para control de fiebre, hipoglucemia o pérdida de líquidos, los agentes beta-adrenérgicos (propranolol) son útiles para contraatacar muchos de los efectos del incremento de la actividad simpática a dosis de 120-140 mg/día. La plasmaféresis y la hemoperfusión con carbón adsorbente aumentan la eliminación plasmática de levotiroxina [L-tiroxina]. La plasmaféresis es eficaz, aunque la eliminación de levotiroxina [L-tiroxina] depende de su concentración plasmática. Dosis máximas reportadas: La ingestión accidental y masiva de 70 a 1200 mg durante 2-12 días produjo estado de coma en 5 pacientes y en uno de ellos estupor.La ingestión de altas concentraciones en forma accidental (720 mg de levotiroxina) produjo tirotoxicosis severa durante 12 días, con síntomas de taquicardia, vómito, fiebre, agitación, insomnio, hiperreflexia.

Presentación(es): Frasco con 50 tabletas de 25, 50 ó 100 mcg. Frasco con 100 tabletas de 25, 50 ó 100 mcg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

Nombre y domicilio del laboratorio: Laboratorios SILANES, S.A. DE C.V. Eje 3 Norte #200 esq. Prolongación 6 Norte. Parque Industrial Toluca 2000. CP 50200, Toluca, Estado de México. *Marca Registrada.

Número de registro del medicamento: 264M2002 SSA-IV.

Clave de IPPA: EEAR 07330060100100/RM2007.