LIMUSTIN

Denominación genérica: Tacrolimus.

Forma farmacéutica y formulación: Cápsulas. Cada cápsula contiene: Tacrolimus monohidratado equivalente a 0.5 mg de Tacrolimus. Excipiente cbp 1 cápsula. Tacrolimus monohidratado equivalente a 1 mg de Tacrolimus. Excipiente cbp 1 cápsula. Tacrolimus monohidratado equivalente a 5 mg de tacrolimus. Excipiente cbp 1 cápsula.

Indicaciones terapéuticas: Tacrolimus está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que recibieron trasplante alogénico de riñón o hígado. Se recomienda que sea usado concomitantemente con corticosteroides.

Farmacocinética y farmacodinamia: Tacrolimus, previamente conocido como FK 506, es el ingrediente activo de un macrólido inmunosupresor producido por Streptomyces tsukubaensis. Tacrolimus prolonga la sobrevivencia del huésped y del injerto trasplantado en modelos en animales receptores de trasplante de hígado, riñón, corazón, médula ósea, intestino delgado y páncreas, pulmón y tráquea, piel, córnea y extremidades. Tacrolimus ha demostrado que suprime en cierta medida la inmunidad humoral en animales; inhibe la activación de linfocitos-T, aunque el mecanismo de acción exacto no es conocido. Las evidencias experimentales sugieren que el tacrolimus se enlaza a una proteína intracelular, FKBP-12. Se forma entonces un complejo de tacrolimus-FKBP-12, calcio, calmodulina y calcineurina, con lo que la actividad de la fosfatasa de calcineurina se inhibe. Este efecto puede prevenir la desfosforilación y translocación de un factor nuclear de las células-T activadas (NF-AT), un componente nuclear que se considera inicia la transcripción del gen para la formación de linfocinas (como interleucina-2 y gamma-interferón). El resultado total es la inhibición de la activación del linfocito-T. La actividad del tacrolimus ha sido determinada después de administración intravenosa (IV) y oral (VO) en voluntarios sanos, pacientes con trasplante de hígado y pacientes con trasplante de riñón. Absorción:La absorción de tacrolimus a partir del tracto gastrointestinal después de su administración oral es incompleta y variable. La biodisponibilidad total de tacrolimus fue 17 ± 10% en pacientes adultos con trasplante de riñón (N = 26), 22 ± 6% en pacientes adultos con trasplante de hígado (N = 17) y 18 ± 5% en voluntarios sanos (N = 16). En 18 pacientes con trasplante de riñón, tacrolimus tuvo concentraciones de 3 a 30 ng/ml medidas de 10-12 horas postdosis (Cmín), correlacionando bien con el AUC (coeficiente de correlación 0.93). En 24 pacientes con trasplante de hígado, sobrepasaron un rango de concentración de 10 a 60 ng/ml, el coeficiente de correlación fue 0.94. Efecto de alimentos:La velocidad y extensión de la absorción de tacrolimus fue mayor en condiciones de ayuno. La presencia y composición de los alimentos disminuyó la velocidad y extensión de la absorción cuando se administró en 15 voluntarios sanos. El efecto fue más pronunciado con alimentos altos en grasa (848 Kcal, 46% grasa), con lo que los promedios de AUC y Cmáx disminuyeron 37 y 77% respectivamente; la Tmáx aumentó 5 veces. La comida alta en carbohidratos (668 kcal, 85% carbohidratos) disminuyó los promedios AUC y Cmáx en 28 y 65%, respectivamente. En 11 pacientes de trasplante de hígado, se administró tacrolimus 15 minutos después de un desayuno alto en grasa (400 Kcal, 34% grasa), resultando una disminución del AUC (27 ± 18%) y Cmáx (50 ± 19%) comparado con las condiciones de ayuno. Distribución:El enlace de tacrolimus a proteínas es aproximadamente 99% y es independiente de la concentración en un rango de 5-50 ng/ml. Tacrolimus se une principalmente a la albúmina y a la alfa-1-ácido glucoproteína, y tiene un nivel alto de asociación con eritrocitos. La distribución de tacrolimus en sangre total y plasma depende de varios factores, tales como el hematocrito, temperatura, tiempo de separación del plasma, concentración del fármaco y concentración de proteínas en plasma. Metabolismo:Tacrolimus se metaboliza ampliamente por un sistema de oxidasa, de función mixta, principalmente el sistema citocromo P-450 (CYP3A). Se ha propuesto una ruta metabólica que conduce a la formación de 8 posibles metabolitos. Los principales mecanismos de biotransformación que fueron detectados in vitro son la desmetilación y la hidroxilación. El principal metabolito identificado por incubación de microsomas de hígado humano es el tacrolimus 13-desmetilado. Estudios in vitrohan reportado que el metabolito 31-desmetilado tiene la misma actividad que el tacrolimus. Excreción:El promedio de depuración después de la administración IV de tacrolimus es 0.040, 0.083 y 0.053 l/h/kg en voluntarios sanos, pacientes adultos de trasplante de riñón y pacientes adultos de trasplante de hígado, respectivamente. En el hombre, menos del 1% de la dosis administrada se excretó sin cambios en la orina. En un estudio de balance de masas de tacrolimus marcado radiactivamente administrado por vía IV a 6 voluntarios sanos, se recuperó el 77.8% ± 12.7% de la sustancia marcada. Población especial: Pediátrica: La farmacocinética de tacrolimus se ha estudiado en pacientes con trasplante de hígado de 0.7 a 13.2 años de edad. Después de administración oral a 9 pacientes, el promedio de AUC fue 337 ± 167 ng/h/ml y Cmáx fue 43.4 ± 27.9 ng/ml. La biodisponibilidad absoluta fue 31 ± 21%. Estas concentraciones en sangre total en 31 pacientes menores de 12 años comprueban que los pacientes pediátricos requieren dosis más altas que los adultos para llegar a concentraciones similares de tacrolimus. Insuficiencia renal:Los parámetros farmacéuticos para tacrolimus después de una administración IV simple se determinaron en 12 pacientes (7 sin diálisis y 5 con diálisis, con valores de creatinina sérica de 3.9 ± 1.6 y 12 ± 2.4 mg/dl, respectivamente) antes del trasplante de riñón. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos fueron similares para ambos grupos. El promedio de depuración de tacrolimus en pacientes con disfunción renal fue similar a la obtenida en voluntarios sanos. Insuficiencia hepática:La farmacocinética de tacrolimus fue determinada en 6 pacientes con disfunción hepática leve (promedio clasificación pugh: 6.2) después de administración única IV y oral. El promedio de depuración de tacrolimus en pacientes con disfunción hepática leve no difirió sustancialmente a la de voluntarios sanos.

Contraindicaciones: LIMUSTIN®está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a tacrolimus.

Precauciones generales: Advertencia:La inmunosupresión puede condicionar una susceptibilidad aumentada a la infección y el posible desarrollo de linfoma. Solamente los médicos experimentados en la terapia inmunosupresora y el manejo de los pacientes receptores de trasplantes de órganos deben prescribir LIMUSTIN®. Los pacientes que reciban el medicamento deberán manejarse en instalaciones equipadas, con personal de laboratorio adecuado y recursos médicos de apoyo. Se ha reportado en 20% diabetes mellitus insulino-dependiente postrasplante (DMPT) en los pacientes con trasplante renal tratados con Tacrolimus. El tiempo promedio de inicio de la DMPT fue de 68 días. La insulino-dependencia fue reversible en 15% de estos pacientes a un año y en 50% a dos años postrasplante. Los pacientes con trasplante renal de raza negra e hispánica fueron más susceptibles de desarrollar DMPT. La diabetes Mellitus insulino-dependiente postrasplante se reportó en 18% y 11% de los pacientes con trasplante hepático tratados con Tacrolimus y fue reversible en 45 y 31% de estos pacientes a un año postrasplante en los estudios aleatorizados de EUA y europeo, respectivamente. La hiperglucemia se asoció al uso de Tacrolimus en 47 y 33% de los receptores de trasplante hepático en los estudios aleatorios de USA y europeo, respectivamente y pueden requerir tratamiento. Puede causar nefro y neurotoxicidad, particularmente cuando se usa en dosis altas. La nefrotoxicidad se reportó en aproximadamente el 52% de los pacientes con trasplante renal y en 40 y 36% de los pacientes con trasplante hepático que recibieron Tacrolimus en los estudios de EUA y europeos, respectivamente. La nefrotoxicidad se observa tempranamente después del trasplante y se caracteriza por aumento de la creatinina sérica y disminución de flujo urinario. Los pacientes con función renal afectada deberán ser monitorizados de cerca, y pudiera necesitarse reducir la dosis de LIMUSTIN®. En pacientes con elevaciones persistentes de la creatinina sérica que no responden a los ajustes de dosis, se debe considerar el cambio a otra terapia inmunosupresora. Se debe tener cuidado al utilizar Tacrolimus con otros medicamentos nefrotóxicos. Para evitar de nefrotoxicidad en especial, no se deberá utilizar simultáneamente con Ciclosporina. Ciclosporina deberán descontinuarse por lo menos 24 horas antes de iniciar la otra terapia. En presencia de concentraciones elevadas de Ciclosporina, la dosis con la nueva terapia habitualmente deberá retardarse aún más. Se ha reportado hiperkaliemia leve a severa en 31% de los receptores de trasplante renal y en 45 y 13% en receptores de trasplante de hígado tratados con Tacrolimus en los estudios aleatorios en EUA y europeos, respectivamente, y pueden requerir tratamiento. Los niveles séricos de potasio deben ser monitorizados y se debe evitar el uso de diuréticos ahorradores de potasio durante la terapia con Tacrolimus. Se ha reportado en cerca del 55% de los receptores de trasplante hepático en los dos estudios aleatorizados, neurotoxicidad, incluyendo temblor, cefalea y otros cambios en la función motora, estado mental y la función sensorial. El temblor se presentó más frecuentemente en los pacientes de trasplante renal tratados con Tacrolimus (54%) comparado con los pacientes tratados con ciclosporina. La incidencia de otros eventos neurológicos en los pacientes con trasplante renal fue similar en los dos grupos de Ciclosporina. La incidencia de otros eventos neurológicos en los pacientes con trasplante renal fue similar en los dos grupos de tratamiento. El temblor y la cefalea han sido asociados con concentraciones sanguíneas altas de tacrolimus y pueden responder a los ajustes de dosis. Han ocurrido convulsiones en pacientes adultos y pediátricos que recibían Tacrolimus. También se han asociado coma y delirio con altas concentraciones plasmáticas. Al igual que en pacientes que reciben otros inmunosupresores, en los pacientes que reciben Tacrolimus se incrementa el riesgo de desarrollar linfomas y otras malignidades, particularmente en la piel. El riesgo parece estar relacionado a la intensidad y duración de la inmunosupresión más que al uso de algún agente en específico. Un trastorno linfoproliferativo (TLP), relacionado con infección por virus de Epstein-Barr (EBV), se ha reportado en los receptores de trasplantes de órganos inmunosuprimidos. El mayor riesgo de TLP parece estar en niños pequeños que se encuentran en riesgo de infección con EBV primaria, mientras están inmunosuprimidos o quienes se han cambiado a Tacrolimus después de una terapia de inmunosupresión a largo plazo. Debido al peligro de sobresupresión del sistema inmune, la cual puede aumentar la susceptibilidad a la infección, deberá utilizarse con precaución la terapia combinada de inmunosupresión. Precauciones generales:La hipertensión es un efecto adverso común de la terapia con Tacrolimus. La hipertensión leve o moderada, se reporta con más frecuencia que la hipertensión severa. Se puede requerir terapia antihipertensiva; el control de la presión arterial puede lograrse con cualquiera de los agentes comunes. Ya que Tacrolimus puede causar hiperkaliemia, deberán evitarse los diuréticos ahorradores de potasio. Mientras que los agentes bloqueadores de los canales del calcio pueden ser efectivos para tratar la hipertensión asociada a Tacrolimus, se deberá tener cuidado ya que la interferencia con el metabolismo de Tacrolimus puede requerir una reducción de la dosis. Precauciones en pacientes con disfunción renal y hepática: Para pacientes con alguna evidencia de insuficiencia renal, se recomienda utilizar dosis más bajas. Precauciones en pacientes con hipertrofia miocárdica:La hipertrofia miocárdica se ha reportado en asociación con la administración de Tacrolimus y generalmente se manifiesta por aumento concéntrico demostrado ecocardiográficamente en la pared posterior del ventrículo izquierdo y en el grosor del septum interventricular. Se ha observado hipertrofia en bebés, niños y adultos. Esta condición parece ser reversible en la mayoría de los casos, después de una reducción de la dosis o discontinuación de la terapia. En pacientes que desarrollan insuficiencia renal o manifestaciones clínicas de disfunción ventricular mientras reciben terapia con Tacrolimus, debe considerarse una valoración ecocardiográfica. Si se diagnostica hipertrofia miocárdica, debe considerarse reducción de dosis o descontinuación de Tacrolimus. Información para los pacientes:Los pacientes deberán estar informados de la necesidad de realizar pruebas de laboratorio apropiadas repetidamente, mientras están recibiendo LIMUSTIN®. Se les deberán dar instrucciones completas para la dosis, advertirlos de los riesgos potenciales durante el embarazo e informarlos del incremento en el riesgo de presentar una neoplasia. Los pacientes deben estar informados de que los cambios en las dosis no deberán realizarse sin antes consultar a su médico. Los pacientes deberán estar informados que puede causar Diabetes Mellitus y deberán ser orientados sobre la necesidad de acudir con su médico al aumentar la frecuencia en las micciones, aumento de sed o hambre.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No existen estudios adecuados en mujeres embarazadas. Tacrolimus cruza la placenta. El uso de tacrolimus durante el embarazo ha sido asociado con hiperkaliemia neonatal y disfunción renal. LIMUSTIN®podrá ser usado durante el embarazo sólo si el beneficio potencial a la madre justifica el riesgo potencial del feto. Tacrolimus es excretado en leche humana, por lo que se debe evitar durante la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Trasplante de hígado:Las principales reacciones adversas de Tacrolimus son temblor, dolor de cabeza, diarrea, hipertensión, náusea y disfunción renal. Estos ocurren con la administración oral o IV de Tacrolimus y pueden responder a la reducción de la dosis. La diarrea fue asociada algunas veces con otras molestias gastrointestinales como náusea y vómito. Trasplante de riñón:Las reacciones adversas más comúnmente reportadas fueron infección, temblor, hipertensión, disminución de la función renal, constipación, diarrea, dolor de cabeza, dolor abdominal e insomnio. Las reacciones adversas menos frecuentes que se reportaron tanto en trasplante de hígado como en trasplante de riñón tuvieron un rango de incidencia de 3% a menos de 15%, y fueron las siguientes: Sistema nervioso:Amnesia, ansiedad, confusión, cefalea, temblores, mareo y parestesias, somnolencia, sueños anormales (pesadillas), mioclonías, agitación, convulsión, depresión, labilidad emocional. Encefalopatía, alucinaciones, hipertonía, incoordinación, nerviosismo, neuropatía, psicosis, pensamientos anormales. Sistema gastrointestinal:Anorexia, colangitis, ictericia colestásica, dispepsia, flatulencia, gastritis, estomatitis, náusea. Disfagia, esofagitis, hemorragia gastrointestinal, incremento de TGG, perforación gastrointestinal, hepatitis, íleo, incremento del apetito, ictericia, daño hepático, pruebas funcionales hepáticas anormales, moniliasis oral, trastorno rectal. Sistema cardiovascular:Angina de pecho, dolor torácico, tromboflebitis profunda, hipotensión, taquicardia, vasodilatación, ECG anormal, hemorragia, hipotensión postural, trastorno vascular periférico, flebitis, trombosis. Tracto urogenital:Nicturia, nefropatía tóxica, oliguria, incontinencia urinaria y vaginitis, albuminuria, cistitis, disuria, hematuria, hidronefrosis, falla renal, necrosis tubular renal, piuria, polaquiuria. Endocrinas:Síndrome de Cushing, diabetes mellitus. Misceláneos:Distensión abdominal, abscesos, escalosfríos, edema generalizado, rinitis, alopecia, acné, mialgias, miastenia, daño accidental, reacción alérgica, celulitis, síndrome pseudogripal, hernia, peritonitis, reacción de fotosensibilidad, sepsis. Musculosquelético:Artralgia, calambres, espasmo generalizado, trastorno articular, calambres en las piernas, mialgia, miastenia, osteoporosis. Respiratorio:Asma, bronquitis, incremento en la tos, trastorno pulmonar, neumotórax, edema pulmonar, faringitis, neumonía, trastorno respiratorio, rinitis, sinusitis, alteración de la voz. Piel:Acné, alopecia, dermatitis exfoliativa, dermatitis micótica, herpes simple, hirsutismo, decoloración de la piel, trastorno de la piel, úlcera cutánea, sudación. Ha habido raramente reportes espontáneos de hipertrofia miocárdica asociada con disfunción ventricular clínicamente manifiesta en pacientes que reciben terapia con Tacrolimus.

Interacciones medicamentosas y de otro género: No se han realizado estudios de interacciones con tacrolimus. Debido al potencial aditivo o sinérgico para el daño en la función renal, se debe tener cuidado cuando se administre LIMUSTIN®con otros fármacos que puedan dañar la función renal. Estos incluyen aminoglucósidos, Anfotericina B y cisplatino. La administración concomitante de Tacrolimus y Ciclosporina provocó un efecto aditivo/sinérgico de nefrotoxicidad. Los pacientes que cambian de Ciclosporina a terapia con Tacrolimus deberán recibir la primera dosis de Tacrolimus después de 24 horas de la última dosis de Ciclosporina. La dosificación puede retardarse en presencia de niveles elevados de Ciclosporina. Fármacos que pueden alterar las concentraciones de tacrolimus: Debido a que Tacrolimus es metabolizado principalmente por el sistema de enzimas CYP3A, algunas sustancias conocidas inhiben estas enzimas y pueden disminuir el metabolismo de tacrolimus resultando un incremento en los niveles totales en sangre o plasma. Por ejemplo: bloqueadores de canales de calcio, Nifedipina, Verapamilo, Itraconazol, Ketoconazol, Eritromicina, Metoclopramida, Bromocriptina, cimetidina, metilprednisolona. El monitoreo de las concentraciones sanguíneas y los ajustes de dosis necesarios son esenciales cuando estos medicamentos se utilizan concomitantemente. Medicamentos que pueden incrementar las concentraciones sanguíneas de Tacrolimus: Bloqueadores de canales de calcio: Diltiazem, Nicardipina, Nifedipina, Verapamilo. Agentes procinéticos gastrointestinales: Cisaprida, Metoclopramida. Agentes antimicóticos: Clotrimazol, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol. Antibióticos macrólidos: Claritromicina, Eritromicina, Troleandomicina. Otros medicamentos: Bromocriptina, cimetidina, Ciclosporina, Danazol, metilprednisolona, inhibidores de proteasa. Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones sanguíneas de Tacrolimus. Algunos fármacos conocidos inducen este sistema de enzimas provocando un incremento del metabolismo de tacrolimus y disminución de los niveles en sangre y plasma. El monitoreo de los niveles en sangre y un apropiado ajuste de la dosis son esenciales cuando se usa concomitantemente con otros fármacos. Por ejemplo: Carbamazepina, fenobarbital, Fenitoína, Rifampicina, Rifabutina. No se han realizado estudios de interacción con fármacos usados en infección por VIH; sin embargo, se debe tener cuidado cuando se requieran administrar concomitantemente fármacos que son nefrotóxicos (por ejemplo, Ganciclovir) o que pueden ser metabolizados por CYP3A, igual que Tacrolimus (por ejemplo, Ritonavir). El jugo de toronja afecta el metabolismo de CYP3A, por lo que debe evitarse. Otras interacciones: Los inmunosupresores pueden afectar el estado de vacunación. Durante el tratamiento con LIMUSTIN®, la vacunación puede ser menos efectiva. El uso de vacunas se debe evitar; se pueden utilizar algunas vacunas como la de sarampión, parotiditis, rubéola, polio oral, BCG, fiebre amarilla y tifoidea TY21a.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Algunos parámetros de laboratorio deben ser evaluados regularmente, tales como creatinina sérica, potasio y glucosa. Se debe realizar un monitoreo de rutina del sistema metabólico y hematológico según evaluación clínica. Trasplante de hígado:La hiperkaliemia e hipomagnesemia se han presentado durante la terapia con Tacrolimus. Se ha presentado hiperglucemia en muchos pacientes, algunos pueden requerir tratamiento con insulina. Las alteraciones metabólicas menos frecuentes que se reportaron tanto en trasplante de hígado como en trasplante de riñón tuvieron un rango de incidencia de 3% a menos de 15%, y fueron las siguientes: Acidosis, aumento en fosfatasa alcalina, AGT, PGT, BUN, GGT, hiperkaliemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hiperuricemia. Alcalosis, incremento de la TGP, TGO, descenso del bicarbonato, bilirrubinemia, aumento del BUN, deshidratación, incremento de GGT, cicatrización anormal, hipercalcemia, hiperlipemia, hiperfosfatemia, hipervolemia, hipocalcemia, hipoglicemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hiperprotinemia, aumento de la DHL, aumento de peso. Sangre:Alteraciones de la coagulación, trombocitopenia, anemia hipocrómica, policitemia, leucocitosis, leucopenia, equimosis, descenso de protrombina, descenso de hierro sérico, trombocitopenia.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Una complicación reconocida de la inmunosupresión en los receptores de órganos trasplantados es el incremento en la incidencia de malignidad, las formas más comunes de neoplasia son linfomas no-Hodgkin y carcinomas de la piel. Al igual que con otras terapias inmunosupresoras, el riesgo de malignidad en los receptores que toman Tacrolimus puede ser más alta de lo normal que en población sana. Se han observado enfermedades linfoproliferativas asociadas con infección del virus Epstein-Barr. No existe evidencia de genotoxicidad, en bacterias o mamíferos. Los estudios de fertilidad demostraron que tacrolimus no causa daño en la fertilidad a dosis de 1.0 mg/kg (0.5 veces más que la dosis clínica recomendada). Tacrolimus fue asociado con toxicidad reproductiva (hiperkaliemia y disfunción renal reversibles en el neonato) a dosis de 3.2 mg/kg (1.5 veces más la dosis clínica recomendada). No se ha observado disminución en la fertilidad en hombres o mujeres.

Dosis y vía de administración: Oral.

Trasplante de hígado: Se recomienda que los pacientes inicien con la terapia oral de LIMUSTIN®, si es posible. Si la terapia intravenosa es necesaria, la conversión de la intravenosa a la oral se recomienda hacerla tan pronto como esta pueda ser tolerada. Esto usualmente ocurre dentro de los primeros 2-3 días. La dosis inicial debe ser administrada no antes de 6 horas después del trasplante. En pacientes que están recibiendo infusión IV la primera dosis de la terapia oral debe ser dada después de 8-12 horas de discontinuada la infusión IV. La dosis inicial recomendada de LIMUSTIN®cápsulas es 0.10-0.15 mg/kg/día administrada en 2 dosis divididas cada 12 horas. Se ha reportado un incremento en la concentración sanguínea de Tacrolimus cuando se coadministra jugo de toronja a pacientes con trasplante de hígado. La dosificación se debe basar en la titulación sanguínea y valoración clínica de rechazo y tolerabilidad. Pueden ser suficientes dosis bajas de Tacrolimus como terapia de mantenimiento. Se recomienda una terapia adjunta con corticosteroides postrasplante. Trasplante de riñón:La dosis oral recomendada de inicio de LIMUSTIN®es 0.2 mg/kg/día administrada cada 12 horas en 2 dosis divididas. La dosis inicial puede ser administrada dentro de 24 horas del trasplante. Los pacientes de raza negra pueden requerir dosis más altas para alcanzar niveles sanguíneos comparables. La dosis y concentración mínima de tacrolimus en sangre total se muestran en la siguiente tabla:

Los datos de pacientes con trasplante de riñón indican que los pacientes de raza negra requirieron una dosis más alta para alcanzar concentraciones mínimas comparadas con los pacientes caucásicos. Pacientes pediátricos:Los pacientes pediátricos con trasplante de hígado sin disfunción renal o hepática preexistente requieren y toleran dosis más altas que los adultos para alcanzar dosis sanguíneas similares. Por lo tanto, se recomienda que la terapia en pacientes pediátricos se inicie a dosis inicial intravenosa de 0.03-0.05 mg/kg/día y una dosis oral inicial de 0.15-0.20 mg/kg/día. Puede ser requerido un ajuste de dosis. Las experiencias en trasplante de riñón en pacientes pediátricos son limitadas. Pacientes con disfunción renal o hepática:Debido al potencial nefrotóxico, los pacientes con daño renal o hepático deben recibir dosis en los valores más bajos de los rangos de dosificación oral e intravenosa recomendadas. Pueden requerirse reducciones adicionales de la dosis por debajo de estos rangos. La terapia debe ser demorada 48 horas o más en pacientes con oliguria postoperatoria. Conversión de un régimen inmunosupresor a otro:No debe usarse simultáneamente con Ciclosporina. LIMUSTIN®o Ciclosporina se deben discontinuar al menos 24 horas antes de iniciar el otro. En presencia de concentraciones elevadas de LIMUSTIN®o Ciclosporina, la administración del otro fármaco debe ser retardada. Monitoreo de concentraciones en sangre:El monitoreo de los niveles de tacrolimus en conjunto con otros parámetros clínicos y de laboratorio se considera como una ayuda esencial para el manejo del paciente para la evaluación de rechazo, toxicidad, ajuste de dosis. Algunos factores que influyen en la frecuencia del monitoreo incluyen, pero no están limitados a, la disfunción renal o hepática, inclusión o eliminación de fármacos de interacción potencial y tiempo de post-trasplante. El monitoreo de los niveles sanguíneos no es un reemplazo del monitoreo de la función renal y hepática o la biopsia de tejidos. Se han empleado 2 métodos para el ensayo de tacrolimus, un inmunoensayo enzimático de micropartículas (MEIA) y ELISA. Ambos métodos tienen el mismo anticuerpo monoclonal para tacrolimus. Debe hacerse una comparación de las concentraciones publicadas en la literatura con las concentraciones del paciente utilizando los ensayos actuales con un conocimiento detallado de los métodos de ensayo y las matrices biológicas empleadas. La sangre total es la matriz de elección y los especímenes deben ser colectados en tubos que contengan como anticoagulante ácido etilen diamino tetraacético (EDTA). No se recomienda anticoagulación con heparina debido a la tendencia a formar coágulos durante el almacenaje. Las muestras que no se analizan inmediatamente deben almacenarse a temperatura ambiente o en un refrigerador y ser analizadas dentro de 7 días. Si se considera retener las muestras más tiempo deberán congelarse a -20° C hasta por 12 meses. Trasplante hepático:No obstante que existe una falta de correlación entre las concentraciones de tacrolimus y la eficacia de la droga, datos derivados de estudios de las fases II y III en pacientes con trasplante hepático han demostrado una incidencia creciente de eventos adversos con el incremento de las concentraciones mínimas en sangre. La mayoría de pacientes están estables cuando las concentraciones mínimas en sangre total se mantienen entre 5 y 20 ng/ml. Los pacientes postrasplante a largo plazo se mantienen a menudo en el extremo inferior de este rango objetivo. Datos de estudios de EUA demuestran que las concentraciones de tacrolimus en sangre total medidas por ELISA fueron más variables durante la primera semana post-trasplante. Después de este período temprano, el promedio de las concentraciones sanguíneas mínimas, medido a intervalos desde la segunda semana hasta un año después del trasplante fluctuaron entre 9.8 ng/ml y 19.4 ng/ml. Trasplante renal:Datos del estudio de EUA indican que las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre total medidas por IMX®fueron más variables durante la primera semana de dosificación. Durante los tres primeros meses, 80% de los pacientes mantuvieron concentraciones mínimas entre 7-20 ng/ml, y después entre 5-15 ng/ml durante un año. El riesgo relativo de toxicidad aumenta con concentraciones mínimas mayores. Por lo tanto, el monitoreo de las concentraciones mínimas en sangre total, se recomiendan para ayudar en la valoración clínica de la toxicidad.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Se ha reportado una sobredosis aguda con hasta 30 veces la dosis indicada. La mayoría de los pacientes estuvieron asintomáticos y se recuperaron sin secuelas. Ocasionalmente, con la sobredosificación aguda ocurren reacciones adversas, como rash cutáneo y sintomatología adversa leve. Basados en la escasa solubilidad de tacrolimus en agua y un amplio enlace a eritrocitos y proteínas plasmáticas, se deduce que tacrolimus no es dializable. Para el tratamiento de sobredosificación oral, se ha reportado el uso de carbón activado; sin embargo, la experiencia es limitada. No se conoce un antídoto para tacrolimus. Deben seguirse medidas generales de apoyo, observación y tratamientos de síntomas específicos en todos los casos de sobredosis.

Presentación(es): Frasco con 50 o 100 cápsulas de 0.5, 1.0 mg y 5.0 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Su uso durante el embarazo y lactancia, queda bajo responsabilidad del médico. Sólo pueden prescribir LIMUSTIN®médicos expertos en terapia de inmunosupresión y en manejo de pacientes con trasplante de órganos. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Consérvese el frasco bien tapado.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Landsteiner Scientific, S.A. de C.V. Calle 6 Norte, Lote 14, Manzana H. Parque Industrial Toluca 2000 C.P. 50200. Toluca, México.

Número de registro del medicamento: 532M2005 SSA IV.