NEULASTIM

Denominación genérica: Pegfilgrastim.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable en jeringa precargada. La jeringa precargada contiene: pegfilgrastim 6 mg. Vehículo cbp 0,6 ml.

Dosis y vía de administración: Adultos (≥18 años):la dosis recomendada de NEULASTIM®es de 6 mg (una jeringa precargada) por cada ciclo de quimioterapia, administrada por vía subcutánea, aproximadamente 24 horas después de la quimioterapia citotóxica. El tratamiento con NEULASTIM®debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en oncología y/o hematología. Instrucciones de uso, manipulación y disposición de desechos:NEULASTIM®jeringa precargada es de un solo uso. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. NEULASTIM®es una solución estéril, sin conservadores. Antes de administrar NEULASTIM®, comprobar que la solución esté libre de partículas visibles. Solamente deben inyectarse las soluciones que sean transparentes e incoloras. La agitación excesiva puede producir el agregamiento de pegfilgrastim haciéndolo biológicamente inactivo. Dejar que la jeringa precargada alcance la temperatura ambiente antes de administrar. Deséchese la jeringa precargada después de su uso.

Indicaciones terapéuticas: Reducción de la duración de la neutropenia, reducción en la incidencia de neutropenia febril y reducción en la incidencia de infección manifestada por neutropenia febril en pacientes con tumores malignos tratados con quimioterapia citotóxica (con excepción de leucemia mieloide crónica y síndromes mielodisplásicos).

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades y efectos: el factor estimulante de colonias de granulocitos(G-CSF) humano es una glucoproteína que regula la producción y liberación de neutrófilos desde la médula ósea. Pegfilgrastim es un conjugado covalente del G-CSF humano recombinante (r-metHuG-CSF) con una molécula de polietilenglicol (PEG) de 20 kd. Pegfilgrastim es una forma de duración sostenida de filgrastim como consecuencia de una mejor depuración renal. La consecuencia predecible de la administración de pegfilgrastim es el incremento en la cuenta de glóbulos blancos (leucocitosis). No se han reportado eventos adversos que hayan sido directamente atribuibles a la leucocitosis. El incremento en el número de glóbulos blancos es transitorio y es consistente con los efectos farmacodinámicos del pegfilgrastim. Pegfilgrastim y filgrastim presentan el mismo mecanismo de acción, causando un aumento marcado de los neutrófilos en la sangre periférica dentro de las 24 horas de su administración, con elevaciones mínimas de los monocitos y/o linfocitos. Al igual que filgrastim, los neutrófilos producidos en respuesta a pegfilgrastim presentan una funcionalidad normal o mejorada como demuestran las pruebas de quimiotaxis y de función fagocítica. Al igual que otros factores de crecimiento hematopoyéticos, el G-CSF in vitroha demostrado propiedades estimuladoras sobre las células endoteliales humanas. En los dos ensayos clínicos principales, aleatorizados, doble ciego, con pacientes con cáncer de mama tratadas con quimioterapia mielosupresora consistente en doxorrubicina y docetaxel, el uso de pegfilgrastim, como dosis única una vez por ciclo, redujo la duración de la neutropenia y la incidencia de neutropenia febril de forma similar a la observada con la administración diaria de filgrastim (una mediana de 11 días de administración). De acuerdo con la literatura, en ausencia de soporte con factor de crecimiento, este régimen de quimioterapia suele resultar en una duración media de la neutropenia de grado 4 de 5 a 7 días, y de un 30-40% de incidencia de neutropenia febril. En el primer ensayo (n=157) que usó una dosis fija de 6 mg de pegfilgrastim la duración media de la neutropenia de grado 4 para el grupo tratado con pegfilgrastim fue de 1,8 días comparado con los 1,6 días del grupo tratado con filgrastim (0,23 días de diferencia, IC 95%, -0,15, 0,63). Durante el ensayo completo, el porcentaje de neutropenia febril fue del 13% de los pacientes tratados con pegfilgrastim comparado con el 20% de los pacientes tratados con filgrastim (diferencia del -7%, IC 95%, -19%, 5%). En el segundo ensayo (n=310) en el que se usó una dosis ajustada según el peso (100 mcg/kg), la duración media de la neutropenia de grado 4 en el grupo tratado con pegfilgrastim fue de 1,7 días, comparado con los 1,8 días en el grupo tratado con filgrastim (diferencia de 0,03 días, IC 95%, -0,36, 0,30). El porcentaje total de neutropenia febril fue del 9% en los pacientes tratados con pegfilgrastim y del 18% de los pacientes tratados con filgrastim (diferencia del -9%, IC 95%,-16,8%, -1,1%). Un estudio controlado con placebo evaluó el efecto del pegfilgrastim sobre la incidencia de neutropenia febril luego de la administración de un régimen de quimioterapia (100 mg/m2de docetaxel cada tres semanas, con cuatro ciclos en total) que había sido asociado con una tasa de neutropenia febril de 10-20%. En este estudio, 928 pacientes fueron aleatorizados para recibir, ya sea una dosis única de pegfilgrastim o de placebo, aproximadamente 24 horas después de cada dosis de quimioterapia (en el día 2 de cada ciclo). La incidencia de neutropenia febril fue significativamente mas baja para los pacientes tratados con pegfilgrastim que los que recibieron placebo (1% versus 17%, p < 0,001 respectivamente). La incidencia de hospitalización y uso de agentes infecciosos intravenosos en asociación con un diagnóstico clínico de neutropenia febril fue significativamente más bajo en el grupo tratado con pegfilgrastim que en el grupo que recibió placebo (1% versus 14%, p < 0,001; y 2% contra 10%, p < 0,001, respectivamente). Un estudio aleatorizado, doble ciego de Fase II (n=-83), de pacientes tratados con quimioterapia contra la leucemia mieloide aguda de nueva aparición, comparó la administración de pegfilgrastim (dosis única de 6 mg) contra filgrastim, ambos administrados durante la quimioterapia de inducción. La mediana del tiempo hasta la recuperación en los casos de neutropenia severa fue de 22 días en ambos grupos de tratamiento. El resultado a largo plazo no fue estudiado (v. Precauciones generales). Farmacocinética: tras una administración única subcutánea de pegfilgrastim, la concentración sérica máxima ocurre de 16 a 120 horas después de la administración y las concentraciones séricas se mantienen durante el período de neutropenia posterior a la quimioterapia mielosupresora. La distribución del pegfilgrastim se limitó al compartimiento plasmático. La eliminación de pegfilgrastim es no lineal con respecto a la dosis, la depuración sérica de pegfilgrastim disminuye con el aumento de la dosis. Pegfilgrastim parece eliminarse principalmente por depuración mediada por los neutrófilos ( >99%), que se saturan a altas dosis. Consistente con un mecanismo de depuración autorregulado, la concentración sérica de pegfilgrastim disminuye rápidamente al comenzar la recuperación de los neutrófilos (ver figura 1).

Debido al mecanismo de depuración regulado por los neutrófilos, no se espera que la farmacocinética de pegfilgrastim se vea afectada por deficiencias renales o hepáticas. Los escasos datos disponibles indican que la farmacocinética de pegfilgrastim en las personas de la tercera edad ( >65 años) es similar a la de los adultos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a pegfilgrastim, filgrastim, proteínas producidas en E. colio a alguno de los excipientes.

Precauciones generales: Los datos clínicos limitados disponibles sugieren que el efecto exhibido por el pegfilgrastim y por el filgrastim sobre el tiempo hasta la recuperación en casos de neutropenia grave, es comparable en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) de nueva aparición. Sin embargo, los efectos a largo plazo de NEULASTIM®no han sido establecidos en este tipo de pacientes; por lo tanto, NEULASTIM®deberá ser utilizado con precaución en ellos. El factor estimulante de colonias de granulocitos puede promover la proliferación de células mieloides, incluyendo células tumorales in vitroy es posible observar efectos similares sobre ciertas células no mieloides in vitro. La seguridad y eficacia de NEULASTIM®no han sido investigadas en pacientes con síndrome mielodisplásico, con leucemia mielógena crónica ni en pacientes con LMA secundaria por lo tanto, dicho medicamento no debe ser usado en tales pacientes. Se debe tener particular cuidado al distinguir el diagnóstico de la transformación blástica de la leucemia mieloide crónica respecto de la leucemia mieloide aguda. La seguridad y eficacia de la administración de NEULASTIM®en pacientes adultos < 55 años con LMA de novo con citogenética t(15;17) no se han determinado. No se ha investigado la seguridad ni la eficacia de NEULASTIM®en pacientes tratados con quimioterapia a altas dosis. La aparición de síntomas respiratorios tales como tos, fiebre y disnea, en asociación con signos radiológicos de infiltración pulmonar y deterioro de la función pulmonar, junto con un aumento del recuento de neutrófilos pueden ser los síntomas preliminares del síndrome de distrés respiratorio progresivo del adulto adulto. En estos casos, se deberá suspender la administración de NEULASTIM®, a discreción del médico, y administrar el tratamiento apropiado. Se han reportado en muy raras ocasiones casos de ruptura esplénica, algunos de ellos fatales, después de la administración de pegfilgrastim. El tamaño del bazo deberá ser monitoreado cuidadosamente. Los pacientes que reciban pegfilgrastim y que reporten dolor en la parte superior izquierda del abdomen y/o dolor en el extremo del hombro deberán ser evaluados para detectar posible esplenomegalia o ruptura esplénica. El tratamiento con NEULASTIM®sólo, no evita la trombocitopenia ni la anemia debidas al mantenimiento de las dosis completas de quimioterapia mielosupresora en el esquema prescrito. Se recomienda controlar regularmente la cuenta de plaquetas y el hematocrito. NEULASTIM®no deberá utilizarse para aumentar las dosis de quimioterapia citotóxica por encima de los regímenes posológicos establecidos. El uso de pegfilgrastim en pacientes con anemia de células falciformes se ha asociados con las crisis dolorosas por oclusión vascular ocasionadas por las células falciformes. Los médicos deberán tener precaución al considerar el uso de pegfilgrastim en pacientes con anemia falciforme y solo deberán considerar dicho uso después de llevar a cabo una cuidadosa evaluación de los potenciales riesgos y beneficios. No se ha evaluado adecuadamente la seguridad y eficacia de NEULASTIM®en la movilización de células madre de la sangre en pacientes. Uso en pediatría:no hay datos suficientes para recomendar el uso de NEULASTIM®en niños o adolescentes menores de 18 años. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria:no se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Se carece de datos sobre el uso de pegfilgrastim en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad sobre la reproducción. El posible riesgo sobre embriones o fetos humanos es desconocido. NEULASTIM®no debe utilizarse durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario. No se dispone de experiencia clínica en mujeres en período de lactancia, por lo tanto NEULASTIM®no debe utilizarse durante la lactancia materna.

Reacciones secundarias y adversas: En los ensayos clínicos aleatorizados realizados en pacientes con cáncer, tratados con NEULASTIM®después de la quimioterapia citotóxica, la mayoría de los eventos adversos observados fueron causados por la propia enfermedad o la quimioterapia citotóxica. El efecto adverso que fue más frecuentemente reportado y considerado con una relación muy común con el empleo del medicamento, fue el dolor óseo. En general el dolor fue considerado con intensidad de leve a moderada, pasajero y en la mayoría de los pacientes controlado con analgésicos comunes. La náusea fue observada más frecuentemente en voluntarios sanos que en pacientes que recibieron quimioterapia. En muy raras ocasiones se han reportado casos de ruptura esplénica durante el tratamiento. En raras ocasiones, los pacientes tratados con pegfilgrastim han presentado reacciones de tipo alérgico incluyendo anafilaxia, erupciones cutáneas, urticaria, angioedema, disnea e hipotensión que han aparecido de forma inicial o en tratamientos subsecuentes. En algunos casos los síntomas volvieron a manifestarse al repetirse la exposición al fármaco, lo que sugiere una relación causal. En caso de presentarse una reacción alérgica grave, se deberá administrar el tratamiento apropiado y se deberá realizar un seguimiento cercano al paciente a lo largo de varios días. El uso del pegfilgrastim deberá ser discontinuado de forma permanente en aquellos pacientes que experimenten una reacción alérgica grave. Las reacciones adversas muy frecuentes (≥ 10%) y frecuentes (≥ 1% pero < 10%) que se observaron en los ensayos clínicos fueron las siguientes: trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: muy común: dolor óseo. Trastornos generales y en el sitio de aplicación: común:dolor en el sitio de inyección. Trastornos generales y en el sitio de aplicación: común:dolor en el pecho (no cardíaco) y dolor. Trastornos del sistema nervioso central: común: cefalea. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: común: artralgia, mialgia y dolor de espalda, de las extremidades, musculoesquelético y de cuello.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Debido a la potencial sensibilidad a la quimioterapia citotóxica de las células mieloides en rápida división, NEULASTIM®debe administrarse aproximadamente 24 horas después de la administración de la quimioterapia citotóxica. En los estudios clínicos NEULASTIM®ha sido administrado de forma segura 14 días antes de la quimioterapia. La administración simultánea de NEULASTIM®con fármacos quimioterápicos no ha sido evaluada en pacientes. En modelos animales la administración simultánea de NEULASTIM®y 5-fluouracilo (5-FU) u otros antimetabolitos ha aumentado la mielosupresión. El incremento de la actividad hematopoyética de la médula ósea que tiene lugar como respuesta a la terapia de un factor de crecimiento ha sido asociado con cambios transitorios de positividad ósea observables por imagen. Esto debe ser considerado por los médicos al interpretar los resultados de imagen obtenidos en pacientes que reciben NEULASTIM®. En los estudios clínicos no se ha investigado específicamente las posibles interacciones con otros factores de crecimiento hematopoyéticos o con citocinas. No se ha investigado específicamente la posibilidad de interacción con el litio, que también estimula la liberación de los neutrófilos. No hay evidencia de que dicha interacción sea nociva. La seguridad y eficacia de NEULASTIM®no han sido evaluadas en pacientes tratados con fármacos quimioterápicos con acción mielosupresora retardada (p. ej, nitrosoureas). No se han realizado estudios específicos de interacción o metabolismo, sin embargo los ensayos clínicos no han indicado ninguna interacción entre NEULASTIM®y cualquier otro medicamento. Incompatibilidades: NEULASTIM®es incompatible con soluciones de cloruro de sodio.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se han observado recuentos de los glóbulos blancos iguales o superiores a 100 x 109/l en menos del 1% de los pacientes tratados con NEULASTIM®. No se han comunicado eventos adversos directamente atribuibles a este grado de leucocitosis. Dichas elevaciones en la cuenta leucocitaria son pasajeras, ocurren normalmente de 24 a 48 horas después de la administración y son consistentes con los efectos farmacodinámicos de NEULASTIM®. Elevaciones reversibles de leves a moderadas en los niveles de ácido úrico, fosfatasa alcalina y lactato deshidrogenasa, no asociadas a efectos clínicos, fueron comunes en los pacientes tratados con NEULASTIM®después de la quimioterapia citotóxica.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogenicidad:según se ha demostrado, ciertas células malignas expresan receptores para el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). La posibilidad de que el pegfilgrastim pueda actuar como un factor de crecimiento para cualquier tipo de tumor no puede ser excluida. El potencial carcinogénico del pegfilgrastim no ha sido evaluado en estudios a largo plazo con animales. Un estudio de toxicidad de 6 meses de duración, en el cual se inyectaron dosis subcutáneas de hasta 1.000 mcg/kg de pegfilgrastim (aproximadamente hasta 23 veces la dosis recomendada para humanos) en ratas una sola vez por semana, no se identificó la presencia de lesiones precancerosas o cancerosas. Mutagenicidad:no se han llevado a cabo estudios de mutagenicidad. Teratogenicidad y fertilidad:no se observaron efectos adversos en las crías de ratas preñadas tratadas con pegfilgrastim por vía subcutánea, pero en los conejos, pegfilgrastim ha demostrado causar toxicidad embrio-fetal (pérdida del embrión) a dosis bajas por vía subcutánea. En estudios en ratas, se demostró que pegfilgrastim puede atravesar la placenta. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos en humanos. Datos preclínicos:los datos preclínicos procedentes de estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas mostraron los efectos farmacológicos esperados incluyendo aumento del recuento de leucocitos, hiperplasia mieloide en la médula ósea, hematopoyesis extramedular y aumento del tamaño del bazo.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Se han administrado dosis únicas de 300 mcg/kg por vía subcutánea a un número limitado de voluntarios sanos y a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas sin que se hayan presentado efectos adversos graves. Los eventos adversos fueron similares a los exhibidos por los sujetos tratados con dosis más bajas de pegfilgrastim.

Presentación(es): Caja con 1 jeringa precargada de 6 mg/0,6 ml.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en refrigeración de 2 a 8°C, dentro de su empaque original. No se congele. Protéjase de la luz. NEULASTIM®puede dejarse a temperatura ambiente (que no supere los 30°C) durante un único período de hasta 72 horas. Todo el NEULASTIM®que haya permanecido a temperatura ambiente durante más de 72 horas debe desecharse.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Suiza por: F. Hoffmann - La Roche S.A. Grenzacherstrasse 124 CH-4070. Basilea, Suiza. Bajo licencia de: Kirin-Amgen Inc. Acondicionado y distribuido por: Productos Roche S.A. de C.V. Vía I. Fabela Nte. No. 1536-B. Col. Parque Industrial. 50030, Toluca, México. Para información bibliográfica comuníquese a nuestro centro de información médica, Tel. (01)(55) 52585125 y 01-800-0076243, o [email protected]. ®Marca registrada.

Número de registro del medicamento: 061M2006 SSA IV.