PHARMAFIL LP

Denominación genérica: Teofilina.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta de liberación prolongada contiene: Teofilina anhidra 100 mg. Excipiente cbp 1 comprimido.

Indicaciones terapéuticas: PHARMAFIL®LP, comprimidos de liberación prolongada, está indicado para alivio y/o prevención de síntomas de asma y del broncospasmo reversible asociado con la bronquitis crónica y el enfisema en adultos y niños mayores de 12 años.

Farmacocinética y farmacodinamia: La teofilina se generalmente es bien absorbida después de la administración oral. Aunque la absorción de las presentaciones de liberación controlada varían en su absorción, al administrarse con altos volúmenes de líquido puede incrementar su absorción. La teofilina se absorbe completamente en el tubo digestivo, tanto en la forma de comprimidos como en solución; aunque la ingesta de alimentos retrasa la tasa de absorción (Tmáxaproximadamente de 17,1 horas con alimentos y 13.6 horas en ayuno). Este fármaco se une a proteínas plasmáticas en aproximadamente 60%; su unión a proteínas es reducida en ancianos y adultos con enfermedad hepática. La concentración plasmática máxima es registrada en 1 a 2 horas después de la dosis, esta concentración refleja la fracción que se metaboliza en el hígado, en virtud de que solamente se eliminan pequeñas cantidades de medicamento intacto. La teofilina se metaboliza en el hígado mediante hidroxilación y desmetilación, produciendo el ácido 1,3-dimetilúrico (40-50%), 3-metilxantina (10-15%) y cantidades menores de 1-metilxantina. En los pacientes ancianos puede observarse una eliminación significativamente mayor de ácido 1 metilúrico y una fracción menor de teofilina. En los pacientes adultos, la cafeína producida a partir del metabolismo de la teofilina también se metaboliza rápidamente. Los metabolitos son excretados por la orina, al igual que el 10% de la dosis de teofilina sin modificaciones. La vida media de eliminación de teofilina en pacientes adultos no fumadores es aproximadamente de 7.7 horas (rango de 3 a 15 horas). En fumadores, la vida media de la teofilina se encuentra reducida generalmente a 4-5 horas. Esta reducción suele persistir hasta por seis meses a dos años, después de haber suspendido el hábito. En niños con edades comprendidas entre 1 y 16 años, la vida media de eliminación está reducida (3.5 horas). La vida media de la teofilina puede encontrarse alargada en pacientes que padecen de alcoholismo crónico, particularmente en aquellos con daño hepático crónico (cirrosis hepática o insuficiencia hepática), en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, en pacientes mayores de 55 años, en aquellos que toman ciertos medicamentos, en casos de infección viral, fiebre mayor de 38,5°C y en pacientes que ingieren dietas ricas en carbohidratos. La teofilina es un alcaloide de la familia metilxantina que relaja directamente la musculatura lisa de los bronquios y de los vasos pulmonares; por tanto, actúa principalmente como broncodilatador y relajante del músculo liso. El mecanismo de acción de la teofilina no se ha establecido a pesar de varias décadas de investigación, sin embargo, se sabe bien sobre sus efectos broncodilatadores, además de poseer efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores. El efecto antiinflamatorio se demuestra por su capacidad de atenuar reacciones bronquiales en la fase tardía del asma. Aunque la teofilina causa inhibición de la fosfodiesterasa ocasionando un incremento en la concentración intracelular de adenosin monofosfato cíclico (AMPc), no se ha demostrado un efecto similar de broncodilatación en otros medicamentos de este tipo. La teofilina tiene efectos cronotrópicos e inotrópicos positivos y también estimula al sistema nervioso central. In vitro, la teofilina ha mostrado tener acción sinérgica con los agonistas badrenérgicos; del mismo modo, los datos obtenidos in vivodemuestran un efecto aditivo cuando ambos medicamentos se utilizan de manera concomitante.

Contraindicaciones: PHARMAFIL®LP está contraindicado en pacientes con historial de hipersensibilidad a teofilina y cualquier componente de la formulación. También está contraindicado en pacientes con úlcera péptica activa y en pacientes con síndromes convulsivos primarios no controlados y en pacientes con enfermedad coronaria. Niños menores de 12 años.

Precauciones generales: Las concentraciones séricas de teofilina deben vigilarse periódicamente para asegurarse de obtener beneficios máximos sin riesgos excesivos. Es raro observar concentraciones séricas superiores a 20 mcg/ml después de la administración apropiada de las dosis. Sin embargo, en individuos en los que la depuración plasmática de teofilina está reducida, es apropiado reducir la dosis e instituir vigilancia de laboratorio para evitar la toxicidad. Se ha documentado una depuración reducida de teofilina en pacientes con insuficiencia de la función renal o hepática; en los mayores de 55 años, particularmente de sexo masculino o con enfermedad pulmonar crónica; insuficiencia cardiaca de cualquier causa; pacientes con fiebre elevada constante. Estos pacientes presentan frecuentemente, concentraciones séricas de teofilina notablemente prolongadas, después de suspender los medicamentos concomitantes. Pueden aparecer efectos secundarios graves, como arritmias ventriculares, crisis convulsivas o hasta muerte como primer signo de toxicidad y sin previo aviso. Al iniciarse el tratamiento, con frecuencia pueden observarse signos de toxicidad menos graves (como náuseas e inquietud), los que en general son transitorios, los signos persistentes durante el tratamiento de mantenimiento a menudo se asocian con concentraciones séricas superiores a 20 mcg/ml. El valor de la concentración sérica puede contribuir con información significativa para determinar la posibilidad de toxicidad potencialmente fatal. Muchos pacientes que necesitan teofilina pueden presentar taquicardia debido a un proceso patológico primario, de modo que puede no apreciarse la relación de causa y efecto con concentraciones séricas elevadas de teofilina. La teofilina puede causar disritmias y/o empeorar arritmias previas; cualquier cambio significativo en la frecuencia y/o el ritmo requieren vigilancia e investigación. Deberá administrarse con precaución en pacientes con hipoxemia, hipertensión o en los que han presentado historia de úlcera péptica. Aunque la teofilina puede a veces actuar como irritante local del tracto gastrointestinal, es más común que los síntomas gastrointestinales sean causados por mecanismos centrales que se asocian con concentraciones séricas del medicamento mayores de 20 mcg/ml. La vida media de la teofilina puede verse acortada en fumadores, por tanto los pacientes que fuman regularmente deberán ser monitoreados para un control adecuado de los síntomas cuando se esté recibiendo comprimidos de liberación prolongada en administración de una vez al día.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: La teofilina es clasificada como categoría C por la FDA. Se desconoce si la Teofilina causa daños al feto cuando se administra en mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad reproductora. Las xantinas deben administrarse a mujeres embarazadas sólo si es claramente necesario. Debido al riesgo de reacciones adversa graves de la Teofilina en los lactantes, se recomienda suspender la lactancia o la administración del medicamento. No se han realizado estudios de reproducción en animales con teofilina. No se sabe si la teofilina puede causar daño fetal cuando se administra a una paciente embarazada o si puede afectar su capacidad reproductiva. Las xantinas deben administrarse a pacientes embarazadas solamente si es claramente necesario. La teofilina se elimina en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad en los lactantes. Debido al potencial de reacciones adversas graves a la teofilina en los lactantes, se recomienda suspender la lactancia o la administración del medicamento.

Reacciones secundarias y adversas: En estudios clínicos, la incidencia de abandonos por reacciones adversas fue baja, y los efectos adversos que se observaron con mayor frecuencia fueron similares a los causados por la cafeína y generalmente se relacionan con concentraciones séricas de teofilina mayores de 20 mcg/ml. Los efectos adversos que se presentan menos frecuentemente y que son más comunes incluyen: cefalalgia, náuseas e insomnio. Efectos menos comunes son dispepsia, temblores y mareos. La mayoría de los efectos adversos son de gravedad leve o moderada y raramente graves. Otros efectos adversos reportados con productos que contienen teofilina incluyen: vómito, dolor epigástrico, hematemesis, diarrea, anorexia, irritabilidad, inquietud, hiperexcitabilidad refleja, espasmos musculares, crisis tónico clónicas generalizadas, palpitaciones, taquicardia, extrasístoles, flushing, hipotensión, daño circulatorio, arritmias ventriculares, taquipnea, aumento de la diuresis, hiperglucemia, síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética y rash.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Se ha documentado sinergismo tóxico con efedrina; también puede ocurrir con otros broncodilatadores simpaticomiméticos. La teofilina no deberá ser usada concomitantemente con otras xantinas. Se ha reportado aumento de las concentraciones séricas de teofilina cuando se administró con una dosis alta de alopurinol, cimetidina, eritromicina, norfloxacina troleandomicina, fluvoxamina, ciprofloxacina, anticonceptivos orales y propranolol. La administración concomitante de teofilina y carbonato de litio puede provocar incremento en la excreción renal de litio. Se ha reportado reducción de las concentraciones séricas de teofilina cuando se administró con rifampicina. Tanto las concentraciones séricas de teofilina como las de fenitoína disminuyen cuando ambos medicamentos se administran concomitantemente, mientras que la absorción de la teofilina se reduce cuando se administra concomitantemente con sucralfato. Es una buena medida evitar la administración de beta-bloqueadores no selectivos a pacientes que necesitan teofilina debido a la actividad farmacológica antagonista. Además, la depuración de teofilina puede reducirse. La administración concomitante de teofilina y barbitúricos, carbamacepina y otros inductores enzimáticos microsomales hepáticos, puede aumentar el metabolismo y la depuración de la teofilina. Interacciones del fármaco con los alimentos: Fue similar el grado de absorción de la teofilina, ya sea que se hubiese administrado en ayunas o inmediatamente después de un desayuno rico en grasas. El tiempo hasta alcanzar la concentración máxima se prolongó, pero sin implicaciones clínicas.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Los metabolitos y otros medicamentos generalmente no afectan los resultados de los métodos analíticos disponibles actualmente, incluso la cromatografía líquida de alta presión y las técnicas de inmunoanálisis utilizadas para medir las concentraciones séricas de teofilina. Actualmente, también se usan otros métodos analíticos nuevos. El médico debe estar enterado de los métodos de laboratorio utilizados y si otros medicamentos podrían interferir con el análisis de teofilina.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se han reportado a la fecha.

Dosis y vía de administración: Oral. La dosis habitual es de un comprimido diario por la noche con un vaso de agua. Dependiendo de la concentración plasmática alcanzada (entre 10 y 20 mcg/ml), la respuesta deseada y la tolerancia del paciente, la dosis puede aumentar con incrementos de 200 mg (medio comprimido) cada tres días hasta alcanzar la dosis máxima de 900 mg. En adultos de edad avanzada, especialmente aquellos con cor pulmonale, insuficiencia cardiaca y/o enfermedad hepática, la dosis deberá ajustarse hacia abajo hasta alcanzar la mínima efectiva, que puede ser una dosis tan baja como 200 mg. Las tabletas de PHARMAFIL®LP no deben masticarse, triturarse o fragmentarse. La posología debe individualizarse y ajustarse en base a la respuesta sintomática del paciente y a su función pulmonar. La posología debe calcularse basándose en el peso corporal (ideal) ya que la teofilina no se distribuye en los tejidos adiposos. Las recomendaciones posológicas son solamente aproximadas. La amplia variación entre individuos en lo concerniente a la depuración de la teofilina, es causa de que su administración indiscriminada sea peligrosa. Se considera que el mantenimiento de las concentraciones séricas de teofilina entre 10 y 20 mcg/ml ofrece un grado óptimo de beneficio y un riesgo mínimo de toxicidad. Sin embargo, puede ocurrir toxicidad con concentraciones séricas de teofilina mantenidas en el límite superior de los valores de 10 y 20 mcg/mL en presencia de ciertos factores conocidos que reducen la depuración de teofilina. Los adultos de edad avanzada, particularmente los que sufren de cor pulmonale, insuficiencia cardíaca congestiva y/o enfermedad hepática, pueden necesitar dosis sumamente bajas, y por lo tanto, presentar toxicidad a dosis sumamente bajas y presentar toxicidad a la dosis máxima recomendada. La tasa de absorción lenta de puede permitir la administración una vez al día en adultos no fumadores con depuración total apropiada y en pacientes con necesidades posológicas bajas. Es preferible administrar la dosis diaria única por la noche con un vaso de agua. Inicio de tratamiento: Dependiendo de las concentraciones séricas, la respuesta deseada y la tolerancia a las tabletas, la dosis puede aumentarse a razón de 200 mg (hasta un 50%) cada tres días, por ejemplo a 600 mg, después a 800 mg o a un máximo de 900 mg. Los ajustes posológicos y la titulación deben vigilarse midiendo las concentraciones séricas o, si no es posible, mediante principios empíricos. Transferencia de pacientes a comprimidos de liberación prolongada:Los pacientes cuyo padecimiento se ha estabilizado utilizando una teofilina de liberación inmediata o constante pueden transferirse a la dosis una vez al día con dosis equivalentes. La dosis una vez al día debe basarse en el doble de la dosis administrada cada 12 horas y debe iniciarse al final del último intervalo posológico de 12 horas. La concentración residual (Cmín) obtenida después de la conversión a la dosis una vez al día puede ser menor (especialmente en pacientes con depuración elevada) y la concentración máxima (Cmáx) puede ser mayor (especialmente en pacientes con depuración baja) que la obtenida con administración cada 12 horas. Si los síntomas recurren o se desarrollan signos de toxicidad durante el intervalo de una vez al día, debe considerarse la administración cada 12 horas. Debido a la posibilidad de que las diferencias entre los valores máximos y residuales sean mayores, es esencial vigilar las concentraciones séricas de teofilina antes y después de transferir al paciente a administración una vez al día. Sí se pueden medir las concentraciones séricas: Al cabo de tres días de tratamiento, deben determinarse las concentraciones séricas para medir la concentración máxima (muestra obtenida 8 a 12 horas después de la administración) y la residual (24 horas después de la administración). El paciente no debe omitir ni agregar dosis durante el período de 48 horas y los intervalos posológicos deben ser razonablemente similares. Cuando se han seguido estas instrucciones, los ajustes posológicos basados en las medidas de la concentración sérica de teofilina pueden dar lugar a recomendaciones que representen un riesgo de toxicidad para el paciente. En base a los valores de concentraciones máximas y residuales de teofilina: 1. Si la concentración sérica está dentro de los límites deseados (10 a 20 mcg/ml), la dosis debe mantenerse si se tolera bien. 2. Si la concentración sérica es mayor de 20 mcg/ml, la dosis debe reducirse del modo siguiente: a. Si es de 20 a 25 mcg/ml, la dosis diaria debe reducirse aproximadamente en un 10%. b. Si es de 25 a 30 mcg/ml, la siguiente dosis debe omitirse y la dosis diaria reducirse aproximadamente en un 25%. c. Si es mayor de 30 mcg/ml, la siguiente dosis debe omitirse y la dosis diaria reducirse aproximadamente en un 50%. En todos los casos, la concentración sérica debe volverse a medir tres días después de ajustarse la dosis. 3. Si la concentración sérica es menor de 10 mcg/ml, la dosis debe aumentarse con intervalos de tres días en incrementos de 200 mg (no excediendo del 50%), dependiendo de la meta deseada. La concentración sérica se puede volver a cuantificar con intervalos apropiados pero por lo menos una vez al final de este período de ajuste. Si no se pueden medir las concentraciones séricas: No mantega ninguna dosis que no se tolere bien. Si la respuesta clínica es satisfactoria debe mantenerse la dosis diaria total. Si al cabo de tres días la respuesta no es satisfactoria (debido a persistencia de los síntomas o a mejoría mínima en la función) y si no se han observado efectos adversos, la dosis puede aumentarse en incrementos de aproximadamente un 25%. Si no es posible hacer determinaciones de la concentración sérica, la restricción de la dosis diaria hasta una cantidad no mayor de 13 mg/kg o de hasta 900 mg/día en dosis individuales, resultará en concentraciones séricas dentro de los valores de 20 mcg/ml en la mayoría de los pacientes. Si la respuesta terapéutica se asocia con efectos adversos, deberá omitirse la dosis siguiente o reducirla en aproximadamente un 25%, dependiendo de la gravedad de los efectos. Después de establecerse la dosis, las concentraciones séricas de teofilina normalmente permanecen estables. Sin embargo, ciertos factores exógenos y endógenos pueden alterar la eliminación de teofilina y necesitar vigilancia farmacológica y ajustes para satisfacer las necesidades de una dosis diaria total. Si el estado del paciente es, por otra parte, clínicamente estable y no está presente ninguno de los factores conocidos que alteren la eliminación, las concentraciones séricas deben volverse a medir cada 6 a 12 meses.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Debe instituirse tratamiento de urgencia inmediatamente. Si la sobredosis se ha documentado, y no han ocurrido convulsiones y el paciente está alerta y se examina durante las primeras horas después de la ingestión, se debe inducir el vómito administrando jarabe de ipecacuana, aunque haya ocurrido emesis espontánea. Sin embargo, no debe inducirse emésis en pacientes cuyo estado de vigilia esté alterado. La acción de la ipecacuana se facilita por la actividad física y la administración de 240 a 360 ml de agua. Si no se logra inducir emesis dentro de los 15 minutos, la dosis debe repetirse. Deben tomarse precauciones para evitar la aspiración, especialmente en lactantes y niños. Si el vómito no se presenta o está contraindicado, debe realizarse lavado gástrico. Sin embargo, el lavado gástrico no ha tenido valor en influir sobre el pronóstico en pacientes que se presentan más de una hora después de la ingestión. La administración de un catártico (ejemplo sorbitol) es especialmente importante si se ha tomado una forma farmacéutica de liberación sostenida. También puede administrarse carbón activado repetidamente. Deben vigilarse las concentraciones séricas de teofilina. Si el paciente presenta una crisis convulsiva, se debe mantener una vía aérea permeable y administrar oxígeno. Las crisis convulsivas pueden tratarse con diazepam por vía intravenosa a 0,1 a 0,3 mg/kg hasta un total de 10 mg. Si las crisis convulsivas no pueden controlarse debe considerarse el uso de anestesia general. Vigilar los signos vitales, mantener la presión arterial e hidratar de modo adecuado. En caso de periodo postictal mantener la vía aérea permeable y la oxigenación. Se deberán seguir las recomendaciones anteriores para evitar la absorción del medicamento, pero se deberá intubar al paciente y efectuar un lavado gástrico en vez de inducir la emesis. Introducir el catártico y el carbón activado a través de una sonda nasogástrica de diámetro ancho. Se deberá continuar proporcionando cuidados intensivos e hidratación adecuada hasta que el medicamento se metabolice. Si las concentraciones séricas de teofilina permanecen estables o se elevan a pesar de la administración repetida de carbón oral, puede estar indicada la hemoperfusión de carbón.

Presentación(es): Caja con 20 comprimidos de 100 mg. Caja con 20 comprimidos de 400 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia, ni a menores de 12 años. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Nombre y domicilio del laboratorio: Laboratorios Alpharma, S. A. de C. V. Boulevard Pípila No 1, Esq. Av. del Conscripto, Col. Manuel Avila Camacho, Deleg Miguel Hidalgom, C. P. 11610, México, D. F.

Número de registro del medicamento: 563M2003 SSA IV.