SYNAGIS

Denominación genérica: Palivizumab.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Sin diluyente: cada vial con liofilizado contiene: Palivizumab 50 mg y 100 mg. Con diluyente: cada vial con liofilizado contiene: Palivizumab 50 mg y 100 mg. La ampolleta con diluyente contiene: agua inyectable cbp 1 ml.

Indicaciones terapéuticas: Anticuerpo monoclonal humanizado. Palivizumab está indicado para la prevención de enfermedad grave de las vías respiratorias inferiores, ocasionada por el virus sincicial respiratorio (VSR) en pacientes pediátricos en alto riesgo de enfermedad por VSR. Se ha establecido su seguridad y eficacia en población pediátrica con displasia broncopulmonar (DBP), con historia de prematurez ( < 35 semanas de gestación), y en niños con enfermedad cardíaca congénita (ECC) con repercusión hemodinámica significativa.

Farmacocinética y farmacodinamia: Palivizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado dirigido a un epítope del sitio antigénico A de la proteína de fusión del virus sincicial respiratorio (VSR). Este anticuerpo monoclonal humanizado está compuesto de secuencias de aminoácidos 95% humanos y 5% murinos. Palivizumab está compuesto de dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, con un peso molecular aproximado de 148,000 Daltons. Cada 1 ml de solución reconstituida se SYNAGIS (palibizumab) contiene 50 mg y 100 mg de palivizumab y los excipientes: histidina 23.5 Mm y 47 Mm, glicina 1.5 Mm y 3.0 mM, P/V de manitol 2.8% y 5.6% respectivamente y agua para inyección. El aspecto de la solución reconstituida debe ser claro o ligeramente opalescente. Farmacología clínica: mecanismo de acción: palivizumab presenta actividad neutralizante e inhibitoria de la fusión contra el VSR. Estas actividades inhiben la réplica del VSR en pruebas de laboratorio. Aunque pueden aislarse cepas resistentes de VSR en estudios de laboratorio, un panel de aislados de VSR clínicos se neutralizaron todos por palivizumab. Las concentraciones séricas de palivizumab de aproximadamente 30 mcg/ml han demostrado producir una reducción promedio del 99% de la replicación pulmonar del VSR en el modelo de la rata del algodón. Se determinó la actividad neutralizante in vivodel principio activo de palivizumab en un estudio controlado con placebo, aleatorizado, de 35 pacientes pediátricos intubados traquealmente, debido a enfermedad por VSR. En estos pacientes, palivizumab redujo significativamente la cantidad de VSR en las vías respiratorias inferiores, en comparación con los pacientes control. Farmacocinética: en estudios en voluntarios adultos, palivizumab tiene un perfil farmacocinético similar a un anticuerpo IgG1 humano, con respecto al volumen de distribución (promedio 57 ml/kg) y a la vida media (18 días promedio). En estudios en niños, la vida media de palivizumab es de 20 días, y con dosis intramusculares mensuales de 15 mg/kg, se logran concentraciones séricas en valle promedio de aproximadamente 40 mcg/ml, a los 30 días después de la primera inyección; 60 mcg/ml, después de la segunda inyección, y 70 mcg/ml, después de la tercera y cuarta inyeccion. En pacientes pediátricos que recibieron un segundo curso de palivizumab, la concentración sérica promedio posterior a la primera y cuarta inyeccion fueron de aproximadamente 60 y 90 mcg/ml, respectivamente. En pacientes pediátricos ≤ 24 meses de edad, con enfermedad cardíaca congénita hemodinámicamente significativa (ECC), sometidos a cirugía a corazón abierto con derivación cardiopulmonar que recibieron palivizumab, la concentración sérica promedio fue de aproximadamente 100 mcg/ml durante la derivación, y disminuyó a aproximadamente 40 mcg/ml, después de la cirugía. Eficacia: en un estudio controlado con placebo de profilaxis de enfermedad por VSR en 1,502 niños de alto riesgo (1,002 palivizumab; 500 placebo), dosis mensuales de 15 mg/kg, redujeron la incidencia de hospitalización relacionada con VSR en 55% (p < 0.001). Datos Preclínicos de seguridad: en un estudio de reactividad cruzada en tejidos humanos, el palivizumab biomicromarcado no se tió de manera específica en >30 tejidos humanos de adulto y neonato estudiados. Los estudios de toxicidad aguda en tres especies, rata Sprague-Dawley, mono cynomolgus y conejo NZW, demostraron tolerabilidad en el sitio de inyección, así como ausencia de toxicidad sistémica específica. Los datos de inmunogenicidad en los monos cynomolgus no mostraron generación de anticuerpos contra palivizumab. En el modelo de la rata del algodón, se demostró que el pretratamiento con palivizumab reduce los títulos (réplicas) virales pulmonares promedio en 99%, a concentraciones séricas de aproximadamente 30 mcg/ml. No se observó aumento de la replicación viral a ninguna concentración, ni hubo aumento de la inflamación o cambio en la histopatología pulmonar a ninguna de las concentraciones de palivizumab estudiadas. Ningún VSR mutante fue resistente a la terapia, y la reinfección por VSR después de exposición a palivizumab no aumentó los títulos (réplicas) virales del VSR o cambió la histopatología pulmonar. Estudios clínicos: la seguridad y eficacia de palivizumab se evaluó en el estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo IMpact-RSV, en niños prematuros y niños con displasia bronco pulmonar (DBP). Además, también se evaluó en otro estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de profilaxis en niños con enfermedad cardíaca congénita con repercusión hemodinámica significativa. El estudio IMpact-RSVreporta una reducción del 55% (p < 0.001) en hospitalizaciones por VSR, tanto en pacientes prematuros sin DBP, como en los casos con DBP. Además, la frecuencia de casos que ingresaron a la UCI fue menor en los pacientes tratados con palivizumab (1.3%), que al grupo placebo (3.0%). El estudio de enfermedad cardíaca congénita (ECC) fue multicéntrico y multinacional. El objetivo principal fue valorar la frecuencia de hospitalización por VSR. El resultado reporta una reducción del 45% (p=0.003) en los pacientes tratados con palibizumab. En tanto que la duración de la hospitalización (días) fue 73% menor (p=0.014), que en el grupo placebo. Un estudio abierto de prolongación de dosis, analizó prospectivamente la seguridad, la farmacocinética y la tolerabilidad de palivizumab cuando se administró por hasta 7 meses en una región subtropical de Arabia Saudita; donde la temporada de VSR es más prolongada. La dosis utilizada fue de 15 mg/kg una vez al mes, por hasta 7 meses, durante la temporada de VSR. El resultado demuestra adecuada protección contra el VSR, sin elevaciones significativas de anticuerpos antipalivizumab; se demostró que 7 dosis de palivizumab son seguras, no inmunogénicas y que no se asocian a un aumento de eventos adversos.

Contraindicaciones: Palivizumab no debe usarse en niños con antecedente de reacción previa severa a palivizumab o alguno de sus ingredientes, o a otros anticuerpos monoclonales humanizados.

Precauciones generales: Al igual que con cualquier inyección intramuscular, palivizumab debe administrarse con precaución a pacientes con trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación. El vial para una sola dosis de palivizumab no contiene conservadores. Las inyecciones deben administrarse antes de transcurridas 6 horas después de su reconstitución. Una infección o enfermedad febril aguda moderada a severa, puede ser razón para retrasar el uso de palivizumab, a menos que, en opinión del médico, el retrasar la administración de palivizumab conlleve mayor riesgo. Una enfermedad febril leve, tal como una infección leve de las vías respiratorias superiores, normalmente no es razón para aplazar la administración de palivizumab.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Palivizumab no está indicado para su uso en adultos y no se han realizado estudios de reproducción en animales de laboratorio. Además, se desconoce si palivizumab puede ocasionar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad reproductiva.

Reacciones secundarias y adversas: En los estudios de profilaxis pediátrica combinados que estudiaron lactantes prematuros con o sin BPD, las proporciones de sujetos en los grupos placebo y palivizumab que experimentaron algún evento adverso o algún evento adverso serio fueron similares. Los eventos adversos que ocurrieron en los pacientes que recibieron palivizumab en el estudio pivote, en los que la incidencia fue de al menos 1% mayor que en el grupo placebo, se muestran en la Tabla 1.

Otros eventos adversos reportados en más del 1% en el grupo palivizumab incluyeron: fiebre, tos, sibilancias, broncolitis, neumonía, bronquitis, asma, crup, disnea, sinusitis, apnea, menoscabo del desarrollo, nerviosismo, diarrea, vómito, gastroenteritis, aumento de la TGPS, función hepática anormal, reacciones en el sitio de la inyección, conjuntivitis, infección viral, candidiasis oral, micosis cutánea, eccema, seborrea, anemia y síndrome gripal. La incidencia de estos eventos adversos fue similar entre los grupos de palivizumab y placebo. En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con enfermedad cardíaca congénita y esquema de profilaxis de enfermedad por VSR, fue similar la proporción de sujetos que presentaron eventos adversos o cualquier evento adverso grave en los grupos placebo y palivizumab. Tampoco hubo diferencias significativas en morbimortalidad. Los eventos adversos que se presentaron en pacientes que recibieron palivizumab, y para los cuales la incidencia fue mayor de 1% con respecto al placebo, se muestran en la Tabla 2.

Interacciones medicamentosas y de otro género: No se condujeron estudios formales de interacciones farmacológicas; sin embargo, no se han descrito interacciones hasta la fecha. En el estudio IMpact-RSV, fueron similares las proporciones de pacientes en los grupos placebo y palivizumab que recibieron vacunas para niños de rutina, vacuna contra la influenza, broncodilatadores o corticosteroides, sin observarse aumento de las reacciones adversas en estos pacientes. Dado que el anticuerpo monoclonal es específico para VSR, no se espera que palivizumab interfiera con la respuesta inmune a las vacunas, incluyendo vacunas virales vivas.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Elevación de TGOS y TGPS. No hay más informes sobre alteraciones que se pudieran presentar en pruebas de laboratorio con el uso de SYNAGIS.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva, carcinogénesis, mutagénesis o teratogénesis.

Dosis y vía de administración: La dosis recomendada de palivizumab es de 15 mg/kg de peso corporal, administrada una vez al mes, durante períodos anticipados de riesgo de VSR en la comunidad. La primera dosis debe administrarse antes del comienzo de la temporada de VSR, y las dosis subsecuentes deben administrarse mensualmente, a lo largo de la temporada de VSR. En el hemisferio norte, la temporada de VSR comienza típicamente en noviembre y dura hasta abril, pero la actividad de VSR puede comenzar más temprano o persistir hasta más tarde en la comunidad. Para evitar el riesgo de reinfección, se recomienda que los niños que se encuentran recibiendo palivizumab y desarrollen infección por VSR, continúen recibiendo dosis mensuales de palivizumab durante toda la temporada de VSR. Palivizumab se administra a una dosis de 15 mg/kg intramuscularmente una vez al mes, de preferencia en la cara anterolateral del muslo. El músculo glúteo no debe usarse rutinariamente como sitio de inyección, debido al riesgo de daño al nervio ciático. La inyección debe administrarse utilizando la técnica aséptica estándar. Los volúmenes de inyección de más de 1 ml deben administrarse como dosis divididas. Palivizumab reconstituido debe administrarse solo mediante inyección intramuscular. Palivizumab no debe mezclarse con ningún medicamento o diluyente que no sea agua estéril para inyección. Para prevenir la transmisión de enfermedades infecciosas, deben usarse jeringas y agujas estériles desechables. Nunca deben reutilizarse las jeringas, ni las agujas. Una vez reconstituido, la solución contiene 100 mg/ml de palivizumab.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Se han administrado dosis tan elevadas como 22 mg/kg en pacientes pediátricos, sin identificación de consecuencias médicas.

Presentación(es): El SYNAGIS (palivizumab) polvo liofilizado y solvente inyectable (1 ml) puede suministrarse como un vial de dosis única o como un estuche que incluye un vial de dosis única y una ampolleta con agua estéril para inyección para la reconstitución. La descripción de cada componente es la siguiente: vial de un solo uso de palivizumab: vial de vidrio tipo I, incoloro, transparente, de 10 ml, con tapón y sello flip-off, que contiene 50 mg (una ampolleta de 1 ml que contiene 1 ml de agua para la inyección es incluida para la reconstitución; utilizar únicamente 0.6 ml [agua para inyección]) y 100 mg de polvo liofilizado para solución para inyección. Preparación para la administración: vial de 50 mg. Para reconstituir, retirar la banda de la tapa del vial y limpiar el tapón de hule con etanol al 70% o su equivalente. Agregar lentamente 0.6 ml de agua estéril de la ámpula de 1 ml de agua para inyección a un vial de 50 mg. El vial debe girarse suavemente durante 30 segundos, para evitar la formación de espuma. No agitar el vial. El palivizumab reconstituido debe reposar a temperatura ambiente durante un mínimo de 20 minutos, hasta que se aclare la solución. Palivizumab reconstituido no contiene conservadores y debe administrase antes de transcurridas 6 horas después de su reconstitución. Vial de un solo uso, desechar la porción no utilizada. Reconstituir con sólo 0.6 ml de agua el vial con 50 mg de palivizumab (SYNAGIS). Vial de 100 mg. Para reconstituir, retirar la banda de la tapa del vial y limpiar el tapón de hule con etanol al 70% o su equivalente. Agregar lentamente 1.0 ml de agua estéril para inyección a un vial de 100 mg. El vial debe girarse suavemente durante 30 segundos para evitar la formación de espuma. No agitar el vial. El palivizumab reconstituido debe reposar a temperatura ambiente durante un mínimo de 20 minutos, hasta que se aclare la solución. Palivizumab reconstituido no contiene conservadores y debe administrarse antes de transcurridas 6 horas después de su reconstitución. Vial de un solo uso, desechar la porción no utilizada.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en refrigeración entre 2°C y 8°C. No se congele. Almacene en el contenedor original.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Léase Instructivo anexo.

Nombre y domicilio del laboratorio: ABBOTT LABORATORIES DE MEXICO, S.A. de C.V., Av. Coyoacán 1622, Col. Del Valle, 03100, México, D.F.

Número de registro del medicamento: 182M99 SSA IV

Clave de IPPA: EEAR-05330060100271/RM2005.