XIGRIS

Denominación genérica: Drotrecogin Alfa (activada)

Forma farmacéutica y formulación: Solución Inyectable: Formula: El frasco ámpula con liofilizado contiene: Drotrecogin alfa (activada) 5 mg y 20 mg.

Descripción: XIGRIS*, drotrecogin alfa (activada), es una forma recombinante de Proteína C activada humana (rhAPC.) Drotrecogin alfa (activada) es una proteasa de serina con la misma secuencia de aminoácidos de la Proteína C activada derivada del plasma. XIGRIS*, se proporciona como liofilizado para infusión intravenosa. Los frascos de XIGRIS* también contienen sucrosa, cloruro de sodio (un sistema amortiguador compuesto de ácido cítrico, citrato de sodio, ácido clorhídrico e hidróxido de sodio), ácido clorhídrico, si es necesario, e hidróxido de sodio, si es necesario.

Indicaciones terapéuticas: XIGRIS*, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con sepsis asociada con disfunción orgánica aguda (sepsis grave) con alto riesgo de muerte. El tratamiento con XIGRIS* reduce la mortalidad en pacientes con sepsis grave.

Farmacocinética y farmacodinamia: La sepsis grave, definida como sepsis asociada con disfunción orgánica aguda, resulta de una respuesta inflamatoria generalizada y procoagulante ante una infección. Las respuestas inflamatoria y procoagulante ante la infección están estrechamente ligadas. Las citocinas proinflamatorias (p. ej. factor de necrosis tumoral, interleucina-1) son capaces de activar la coagulación e inhibir la fibrinolisis mientras que la trombina procoagulante es capaz de estimular múltiples vías inflamatorias. La Proteína C ctivada es un modulador importante de esta respuesta sistémica hacia la infección. La proteína C activada ejerce su efecto antitrombótico al inhibir a los Factores Va y VIIIa. A concentraciones supra-terapéuticas, los datos in vitroindican que la Proteína C activada tiene una actividad profibrinolítica indirecta por su capacidad para inhibir al inhibidor-1 del activador del plasminógeno (PAI-1). Los datos in vitro indican que las concentraciones terapéuticas de proteína C activada ejercen un efecto anti-inflamatorio al limitar la respuesta quimiotáctica de los leucocitos a las citoquinas inflamatorias, un proceso de inhibición mediado por el receptor de superficie a la proteína C activada en la célula del leucocito. Además, los datos in vitroutilizando dosis terapéuticas de proteína C activada muestran una reducción en las interacciones entre los leucocitos y el endotelio microvascular. Otras funciones de los leucocitos tales como la fagocitosis bacteriana no son afectadas. Farmacodinamia. En dos estudios controlados con placebo en sujetos sanos que recibieron una dosis única de endotoxina intravenosa, XIGRIS* no inhibió la respuesta temprana de las citocinas (medida por factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) e interleucina-8 (IL-8) a la endotoxina. En un estudio, XIGRIS* previno el desarrollo de hipotensión inducida por endotoxina. En un estudio controlado con placebo en sujetos sanos que recibieron una dosis única de endotoxina intra-pulmonar, XIGRIS* no inhibió la respuesta temprana de las citocinas a la endotoxina, pero disminuyó la acumulación de neutrófilos en el espacio alveolar. Xigris* no redujo la elevación en los niveles de PAI-I inducida por endotoxinas en estos tres estudios controlados con placebo en sujetos sanos.En los estudios clínicos controlados con placebo en pacientes con sepsis grave, XIGRIS* ejerció un efecto antitrombótico al limitar la generación de trombina y mejorar la coagulopatía asociada con la sepsis, como se demostró por una mejoría más rápida en los marcadores de coagulación y fibrinolisis. XIGRIS* causó una disminución más rápida en los niveles de los marcadores de trombosis, tales como dímero D, protrombina F1.2, y el complejo rombina/antitrombina y un incremento más rápido en los niveles de Proteína C y de antitrombina. XIGRIS* también restauró el potencial fibrinolítico endógeno, como fue demostrado por una tendencia más rápida hacia la normalización en los niveles de plasminógeno y una disminución más rápida en los niveles del inhibidor-1 del activador de plasminógeno. En forma adicional, los pacientes con sepsis grave tratados con XIGRIS* tuvieron una disminución más rápida en los niveles de interleucina-6, consistente con una reducción de la respuesta inflamatoria. XIGRIS* no tuvo efecto sobre los niveles de TNF, IL-1, IL-8, e IL-10 y fue comparable a placebo. Estudios Clínicos. La eficacia clínica de XIGRIS* fue estudiada en un estudio internacional de Fase 3, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de asignación aleatoria (PROWESS)1, en el cual 1690 pacientes con sepsis grave recibieron XIGRIS* (n = 850) o placebo (n = 840). Los pacientes recibieron XIGRIS* o placebo dentro de las 48 horas del inicio de la primera disfunción orgánica inducida por sepsis. La duración promedio de la disfunción orgánica antes del tratamiento fue de 18 horas. Los pacientes tratados con XIGRIS* mostraron una mejoría en la sobrevida a los 28 días en comparación con aquellos tratados con placebo. A los 28 días, las tasas globales de mortalidad fueron de 24.7% para el grupo tratado con XIGRIS* y 30.8% para el grupo tratado con placebo (p = 0.005). XIGRIS* redujo el riesgo de muerte en 19.4% y aumentó las probabilidades de sobrevida en 38.1%. Estos resultados indican que en el estudio PROWESS, se salvó 1 vida por cada 16 pacientes tratados con XIGRIS*. Es estado de sobrevida fue evaluado en un estudio de seguimiento en los sobrevivientes del PROWESS. La mortalidad intra-hospitalaria fue significativamente menor en pacientes con XIGRIS* que en pacientes con placebo (29% vs. 35%; p = 0.023). La sobrevida a los 90 días fue significativamente mayor en pacientes con XIGRIS* que en pacientes con placebo (p = 0.048). Después de un periodo de seguimiento de hasta 30 meses, se observó menor mortalidad en los pacientes que habían sido tratados con XIGRIS* que en pacientes que habían sido tratados con placebo (p = 0.097). En un estudio de fase 3b, abierto, de un solo brazo, realizado en varios países, (ENHANCE), 2378 pacientes adultos con sepsis grave recibieron XIGRIS*. Los criterios de inclusión fueron similares a aquellos empleados en el estudio PROWESS. Los pacientes recibieron XIGRIS* dentro de las 48 horas del inicio de la primera disfunción orgánica inducida por sepsis. La duración promedio de la disfunción orgánica antes del tratamiento fue de 25 horas. A los 28 días, la tasa de mortalidad fue de 25.3%. La tasa de mortalidad fue menor en los pacientes tratados dentro de las 24 horas de la disfunción orgánica comparados con aquellos tratados después de 24 horas, aun después del ajuste por las diferencias en la severidad de la enfermedad. Farmacocinética. XIGRIS* y la Proteína C Activada endógena son inactivadas en plasma por inhibidores de proteasa endógenos, pero el mecanismo por medio del cual son depurados del plasma se desconoce. Las concentraciones plasmáticas de la Proteína C Activada endógena en sujetos sanos y en pacientes con sepsis grave, están por lo general por abajo de los límites de detección y no influyen en forma significativa las propiedades farmacocinéticas de la Proteína C Activada humana, recombinante.En sujetos sanos, más del 90% de la concentración plasmática en estado estable se alcanza dentro de las 2 horas después del inicio de una infusión intravenosa a velocidad constante de XIGRIS*. Después de terminada la infusión, la disminución en las concentraciones plasmáticas de Proteína C Activada es bifásica y está compuesta por una fase inicial rápida (t1/2 a=13 minutos) y una segunda fase más lenta (t1/2 b=1.6 horas). La vida media corta de 13 minutos es responsable aproximadamente del 80% del área bajo la curva de concentración plasmática y regula las concentraciones iniciales rápidas en plasma de Proteína C Activada hacia el estado estable. Las concentraciones en estado estable de Proteína C Activada son proporcionales a la velocidad de infusión dentro de los rangos de infusión de 12 g/Kg/hr a 48 g/Kg/hr. En pacientes con sepsis grave, la infusión de XIGRIS* de 12 g/Kg/hr a 30 g/Kg/hr rápidamente produce concentraciones plasmáticas en estado estable que fueron proporcionales a la velocidad de infusión. En el estudio de Fase 3, la farmacocinética de Proteína C Activada humana, recombinante, fue evaluada en 342 pacientes con sepsis grave, administrada como infusión continua de 96 horas a 24 g/Kg/hr. La farmacocinética de la Proteína C Activada humana, recombinante, se caracterizó por alcanzar una concentración plasmática en estado estable dentro de las 2 horas después del inicio de la infusión. En la mayoría de los pacientes, las determinaciones de Proteína C Activada a las 2 horas después de la terminación de la infusión estuvieron por abajo del límite inferior de cuantificación ( < 10 ng/ml), lo que sugiere una rápida eliminación de la Proteína C Activada recombinante de la circulación sistémica. Contraindicaciones: XIGRIS* tiene el potencial de incrementar el riesgo de sangrado. XIGRIS* está contraindicado en las siguientes situaciones clínicas: Hemorragia interna activa. Accidente vascular cerebral reciente (en los 3 meses previos). Cirugía intracraneana o intraespinal reciente (en los 2 meses previos), o trauma craneal severo que requirió de hospitalización. Pacientes traumatizados con incremento en el riesgo de hemorragia que ponga en peligro la vida. Pacientes con catéter epidural. Pacientes con neoplasia, masa intracraneal o evidencia de hernia cerebral. XIGRIS* está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la Proteína C activada, humana, recombinante o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones generales: Sangrado: En las siguientes condiciones, el riesgo de la administración de XIGRIS* se debe de evaluar contra los beneficios potenciales: Tratamiento concomitante con heparina >15 unidades internacionales/Kg/hr. Cuenta de plaquetas < 30,000 x 106/l. Sangrado gastrointestinal reciente (en las 6 semanas previas). Administración reciente (en los 3 días previos) de terapia trombolítica. Administración reciente (en los 7 días previos) de anticoagulantes orales o inhibidores de glucoproteína IIb/IIIa. Administración reciente (en los 7 días previos) de aspirina >650 mg por día u otros inhibidores plaquetarios. Accidente vascular cerebral reciente (en los 3 meses previos). Pacientes con malformación arteriovenosa intracraneal o aneurisma. Diatesis hemorrágica conocida excepto la coagulopatía aguda relacionada con la sepsis. Enfermedad hepática crónica grave. Cualquier otra condición en la que el sangrado constituya un riesgo significativo o sea particularmente difícil de manejar debido a su localización. En procedimientos con un riesgo inherente de sangrado, XIGRIS* deberá suspenderse desde 2 horas antes del inicio de dicho procedimiento. Una vez que se ha alcanzado una hemostasia adecuada, se puede reconsiderar el reinicio de XIGRIS* 12 horas después de un procedimiento invasivo mayor o cirugía. XIGRIS* puede reiniciarse de inmediato después de procedimientos menos invasivos no complicados. Si las pruebas secuenciales de hemostasia indican una coagulopatía incontrolada o que se agrava, que pudiera incrementar en forma significativa el riesgo de sangrado, los beneficios de continuar la infusión de XIGRIS* deberán ser evaluados contra el riesgo potencial que represente para el paciente el incremento del riesgo de sangrado. En caso de que ocurra sangrado clínico importante, la infusión de XIGRIS* debe suspenderse de inmediato. Se debe de evaluar cuidadosamente el continuar utilizando otros agentes que afecten el sistema de coagulación. Una vez que se ha alcanzado una hemostasia adecuada, la continuación del tratamiento con XIGRIS* puede ser reconsiderado. La heparina profiláctica no debe ser suspendida a menos que se considere médicamente necesario. En un estudio aleatorio de heparina profiláctica versus placebo en 1935 pacientes adultos con sepsis grave tratados con drotrecogin alfa (activada), la suspensión de la heparina basal se asoció con un incremento en la mortalidad y el riesgo de eventos adversos graves, incluyendo eventos trombóticos cardíacos, gastrointestinales y venosos. Por lo tanto, antes de iniciar o durante el tratamiento con XIGRIS*, la heparina profiláctica no debe ser suspendida a menos que se considere médicamente necesario (ver Interacciones Medicamentosas y de Otro Género). Inmunogenicidad. En pacientes con sepsis grave, la formación de anticuerpos contra Proteína C Activada fue poco frecuente ( < 1%) después de un sólo curso de tratamiento. Esos anticuerpos no fueron capaces de neutralizar el efecto de la Proteína C activada sobre el ensayo de APTT. XIGRIS* no ha sido readministrado a pacientes con sepsis grave. No se detectó formación de anticuerpos contra Proteína C en sujetos sanos, aún después de la administración repetida hasta en 6 ocasiones. Pacientes con Disfunción de un solo Organo y Cirugía Reciente: En cada uno de los dos estudios aleatorios, controlados con placebo, PROWESS y ADDRESS (estudio aleatorio, doble-ciego, controlado con placebo, en pacientes adultos con sepsis grave y pocas posibilidades de muerte; por ejemplo, pacientes con APACHE II < 25 o con una sola falla orgánica inducida por sepsis), los análisis posteriores mostraron que la mortalidad a los 28 días y la mortalidad intrahospitalaria fueron más altas en pacientes tratados con drotrecogin alfa (activada) en comparación con placebo, en el subgrupo de pacientes con disfunción orgánica de un solo órgano y cirugía reciente. En el estudio PROWESS, la mortalidad por todas las causas a los 28 días en pacientes con disfunción de un solo órgano y cirugía reciente fue 10/49 y 8/49 en pacientes con drotrecogin alfa (activada) y placebo, respectivamente (p=0.60*). La mortalidad intrahospitalaria fue 14/48 y 8/47 en pacientes con drotrecogin alfa (activada) y placebo respectivamente (p=0.16*).En el estudio ADDRESS, la mortalidad por todas las causas a los 28 días para pacientes con disfunción de un solo órgano y cirugía reciente fue 67/323 y 44/313 en pacientes con drotrecogin alfa (activada) y placebo, respectivamente (p=0.03*). La mortalidad intrahospitalaria fue 76/325 y 62/314 en pacientes con drotrecogin alfa (activada) y placebo, respectivamente (p=0.26*). Para todos los pacientes reclutados en el estudio ADDRESS (N=2640), la tasa global de mortalidad a los 28 días fue de 18.5% en pacientes con drotrecogin alfa (activada) y de 17.0% en pacientes con placebo (p=0.34). La mortalidad intrahospitalaria fue 20.6% en pacientes con drotrecogin alfa (activada) y 20.5% en pacientes con placebo (p=0.98). * Prueba de Chi cuadrada sin ajuste para comparaciones múltiples. Pacientes Pediátricos: Los datos de 477 pacientes de un estudio clínico controlado con placebo no establecieron la eficacia de drotrecogin alfa (activada) en pacientes pediátricos.Este estudio fue detenido por futilidad después de un análisis interino planeado que mostró que era poco probable que drotrecogin alfa (activada) mostrara superioridad contra placebo en el parámetro de evaluación principal "Tiempo para Alcanzar la Resolución Completa de la Falla Orgánica" a los 14 días. La mortalidad global a los 28 días fue similar entre los grupos tratados con drotrecogin alfa (activada) y placebo. Hubo una mayor tasa de sangrado a nivel de sistema nervioso central (SNC) en el grupo de drotrecogin alfa (activada) versus el grupo placebo. Durante el periodo de infusión (días de estudio 0 a 6) el número de pacientes que presentaron sangrado del SNC con drotrecogin alfa (activada) fue de 5 versus 1 en la población general (placebo), ocurriendo 4 de esos 5 eventos en pacientes menores de 60 días de edad o con peso menor a 3 kg. Eventos de sangrado del SNC fatales, eventos de sangrado graves (durante el periodo de infusión y durante el periodo de estudio de 28 días), eventos adversos graves, y amputaciones mayores fueron similares entre los grupos de drotrecogin alfa (activada) y el grupo placebo.Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia No se han realizado estudios de reproducción en animales con XIGRIS*. No se sabe si XIGRIS* puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad de reproducción. XIGRIS* debe administrarse a mujeres embarazadas sólo si es evidente que se requiere. No se sabe si XIGRIS* se excreta en la leche humana o se absorbe en forma sistémica después de su ingestión. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, y debido al potencial de eventos adversos en el lactante, se debe de tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, tomando en consideración la importancia del medicamento para la madre. Reacciones Secundarias y adversas El sangrado es el evento adverso más frecuentemente asociado con XIGRIS*. Datos de Estudios Clínicos. Un total de 1821 pacientes adultos con sepsis grave fue evaluado en dos estudios controlados con placebo (un estudio de rango de dosis de fase 2 y el estudio pivote de fase 3 PROWESS). La edad de los pacientes varió de 18 a 96 años (promedio de edad 60.5 años). Mujeres y caucásicos comprendieron 42% y 82% de la población de pacientes, respectivamente. Un total de 940 pacientes fue asignado en forma aleatoria y recibió XIGRIS*. La mayoría de los pacientes (80%) recibió una dosis de 24 g/Kg/hr administrada como infusión continua en 96 horas. Un total de 2378 pacientes adultos con sepsis grave recibió XIGRIS* en un estudio de fase 3b, abierto, de un solo brazo, realizado en varios países (ENHANCE).Los eventos de sangrado son frecuentes en pacientes con sepsis grave. En los estudios controlados con placebo (el de Fase 2 y el PROWESS), el porcentaje de pacientes que experimentaron cuando menos un evento de sangrado cuando fueron tratados con XIGRIS* y cuando fueron tratados con placebo fue de 23.9% y 17.3%, respectivamente. En ambos grupos de tratamiento la mayoría de los eventos de sangrado fueron equimosis o sangrado del tracto gastrointestinal. En el estudio de fase 2, en el estudio PROWESS y en el estudio ENHANCE los eventos de sangrado graves incluyeron cualquier hemorragia intracraneal, cualquier sangrado fatal o que pusiera en peligro la vida, cualquier evento de sangrado que requiriera de la administración de 3 unidades de paquete globular por día, por 2 días consecutivos, o cualquier evento de sangrado que fuera considerado grave por el investigador. La Tabla 1 muestra el porcentaje de pacientes que experimentaron un evento de sangrado grave por sitio de hemorragia durante el periodo de infusión del medicamento en estudio (definido como el tiempo de la duración de la infusión más el próximo día calendario completo después del final de la infusión).Los pacientes a los que se administra XIGRIS* como tratamiento de sepsis grave experimentan muchos eventos los cuales son secuelas potenciales de la sepsis grave y pueden o no pueden ser atribuidos al tratamiento con XIGRIS*. En los estudios clínicos, no hubo eventos adversos diferentes al sangrado en los que se sugiriera una asociación causal con XIGRIS*.

En los estudios controlados con placebo, el de fase 2 y el PROWESS, la tasa de eventos de sangrado grave durante el periodo de estudio de 28 días fue de 3.6% y 2.0% en los pacientes tratados con XIGRIS* y placebo, respectivamente. La incidencia de hemorragia del SNC durante el periodo de estudio de 28 días fue de 0.2 y 0,1% en los pacientes tratados con XIGRIS* y con placebo, respectivamente. En el estudio de un solo brazo (ENHANCE), la incidencia de eventos graves de sangrado durante el periodo de estudio de 28 días fue de 6.5%. La incidencia de sangrado del SNC durante el periodo de estudio de 28 días fue de 1.5% En el estudio aleatorio, controlado con placebo, en pacientes adultos con sepsis grave con bajo riesgo de muerte (ADDRESS), el porcentaje de pacientes que experimentó cuando menos un evento de sangrado en el grupo tratado con drotrecogin alfa (activada) y en el grupo con placebo fue de 10.9% y 6.4%, respectivamente (p < 0.001). Los eventos de sangrado incluyeron eventos graves de hemorragia1, eventos hemorrágicos evaluados como posiblemente relacionados con el medicamento en estudio por el investigador, eventos hemorrágicos asociados a la necesidad de transfusión de paquete globular y eventos hemorrágicos que llevaron a la discontinuación permanente del medicamento en estudio. La Tabla 2 muestra el porcentaje de pacientes tratados que experimentó eventos graves de sangrado y eventos de sangrado del SNC en el estudio ADDRESS. El porcentaje de pacientes que experimentó sangrado grave por sitio de hemorragia fue similar al observado en el estudio de fase 2 y en el estudio PROWESS.

La Tabla 3 muestra los índices de sangrado del estudio aleatorio (XPRESS) de dosis bajas de heparina versus placebo en 1935 pacientes adultos con sepsis grave, tratados con drotrecogin alfa (activada). Las tasas de sangrado grave fueron consistentes con las observadas en estudios previos de drotrecogin alfa (activada). Las dosis bajas de heparina no incrementaron el riesgo de sangrado grave, incluyendo sangrado del sistema nervioso central. Las dosis bajas de heparina incrementaron el riesgo de sangrado no grave en comparación con placebo durante el periodo de tratamiento de0 a 6 días.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Interacciones medicamentosas con XIGRIS* no se han estudiado en pacientes con sepsis grave. Cuando XIGRIS* se utilice junto con otros medicamentos que afecten la hemostasia, se debe de hacer con precaución. Coadministración de dosis bajas de heparina para profilaxis de eventos trombóticos venosos (ETV).Dosis bajas de heparina pueden ser coadministradas con Xigris* para la profilaxis de eventos trombóticos venosos. En un estudio aleatorio que comparó heparina profiláctica y placebo en 1935 pacientes adultos con sepsis grave tratados con drotrecogin alfa (activada), la heparina profiláctica no afectó adversamente la eficacia de Xigris* ni incrementó el riesgo de eventos hemorrágicos graves, incluyendo sangrado del sistema nervioso central. La incidencia de eventos hemorrágicos no graves se incrementó con la heparina a dosis bajas (ver reacciones secundarias y adversas).

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Pruebas de laboratorio. XIGRIS* tiene un efecto mínimo sobre el tiempo de protrombina (TP). La prolongación del tiempo parcial de tromboplastina activada (APTT) en pacientes con sepsis grave que están recibiendo XIGRIS* puede ser debida a la coagulopatía subyacente, al efecto farmacodinámico de XIGRIS* y/o a los efectos farmacodinámicos de los medicamentos que se están administrando en forma concomitante. El efecto farmacodinámico de XIGRIS* sobre la determinación de APTT es dependiente del reactivo y del instrumento utilizado para realizarlo, y del tiempo que transcurre entre la obtención de la muestra y la determinación del ensayo. XIGRIS* presente en una muestra de plasma será neutralizado gradualmente por inhibidores endógenos. Debido a estas variables biológicas y analíticas, el APTT no debe ser utilizado para evaluar el efecto farmacodinámico de XIGRIS*. La interpretación de la determinación secuencial del PT y/o APTT debe tomar dichas variables en consideración. Debido a que XIGRIS* puede afectar la determinación de APTT, XIGRIS* presente en las muestras de plasma puede interferir con los ensayos de coagulación de un sólo paso basados en el APTT (como los ensayos de factor VIII, IX, y XI). XIGRIS* presente en las muestras de plasma no interfiere con los ensayos de factor de un sólo paso basados en el PT (como los ensayos de factores II, V, VII y X).

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial de carcinogenicidad de XIGRIS*. XIGRIS* no fue mutagénico en un estudio de micronúcleos in vivo en ratones o en un estudio de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos de sangre periférica, con o sin activación metabólica del hígado en ratas. El potencial de XIGRIS* para alterar la fertilidad no ha sido evaluado en animales machos o hembras.

Dosis y vía de administración: XIGRIS* debe ser administrado en forma intravenosa a una velocidad de infusión de 24 g/Kg/hr con una duración total de 96 horas.Si la infusión es interrumpida por cualquier motivo, XIGRIS* debe reiniciarse a la misma velocidad de infusión de 24 g/Kg/hr. Los ajustes en la dosis de XIGRIS* o la dosis en bolo no se recomiendan. En el paciente adulto con sepsis grave, no se detectaron diferencias significativas en la depuración plasmática de XIGRIS* con respecto a edad, género, función hepática, función renal, o coadministración de dosis bajas de heparina, lo que indica que no se requieren ajustes en la dosis con base en dichos criterios. Pediatría. Los datos de un estudio clínico controlado con placebo no establecieron la eficacia de drotrecogin alfa (activada) en pacientes pediátricos (ver Precauciones Generales). En consecuencia, no se pueden dar recomendaciones dosis. Enfermedad Renal Terminal. En los pacientes adultos con enfermedad renal terminal, no se detectaron diferencias clínicamente significativas en la depuración plasmática de XIGRIS, lo que indica que los ajustes de dosis no son necesarios.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: En los estudios clínicos ha habido un reporte de sobredosis de XIGRIS*. Se trató de un paciente con sepsis grave que recibió una dosis de 181 g/Kg/hr por 2 horas. No hubo eventos adversos graves asociados con la sobredosis. Experiencia después del inicio de la comercialización: Ha habido algunos reportes de sobredosis accidental. En la mayoría de los casos (los cuales incluyeron a pacientes que recibieron hasta 60 veces la dosis de administración recomendada), no se observaron reacciones. En otros reportes, los eventos observados fueron consistentes con los efectos conocidos y / o las secuelas de la sepsis subyacente.No hay un antídoto conocido para XIGRIS*. En caso de sobredosis, suspenda inmediatamente la infusión. Instrucciones de preparación y administración.Use la técnica aséptica apropiada durante la preparación de XIGRIS* para administración intravenosa. Calcule la dosis y el número de rascos de XIGRIS* que va a requerir. Cada frasco de XIGRIS* contiene 5 o 20 mg de Proteína C Activada, humana, recombinante. El frasco contiene un exceso de XIGRIS* para facilitar la administración de la cantidad marcada en la etiqueta. Antes de la administración, los frascos de 5 mg de XIGRIS* deben ser reconstituidos con 2.5 ml de agua estéril para inyección, y los frascos de 20 mg deben ser reconstituidos con 10 ml de agua estéril para inyección; lo que resulta en una solución con una concentración aproximada de 2 mg/ml de XIGRIS*. El agua estéril para inyección se debe de agregar en forma lenta al frasco, evitando invertirlo o agitarlo. En forma suave se debe de girar el frasco hasta que el polvo se disuelva por completo.La solución de XIGRIS* reconstituida debe ser diluida aún más con solución estéril de cloruro de sodio al 0.9%. En forma cuidadosa se debe de retirar la cantidad apropiada de XIGRIS* reconstituido del frasco. La cantidad extraída de XIGRIS* reconstituido se debe a agregar a una bolsa de infusión preparada con solución estéril de cloruro de sodio al 0.9%, dirigiendo el chorro hacia el lado de la bolsa para minimizar el agitar la solución. La bolsa de infusión se debe de invertir con cuidado para obtener una solución homogénea. No transporte la bolsa de infusión entre dos lugares utilizando sistemas de transporte mecánico.Debido a que XIGRIS* no contiene preservativos antibacterianos, la solución intravenosa se debe de preparar inmediatamente después de la reconstitución de XIGRIS* dentro del frasco (s). Si el frasco de XIGRIS* reconstituido no se utiliza en forma inmediata, puede mantenerse a temperatura ambiente controlada de 15°C a 30°C, pero se debe utilizar dentro de las siguientes 3 horas. Los medicamentos para uso parenteral deben de inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de su dministración.Cuando se utilice una bomba de infusión intravenosa para administrar el medicamento, la solución de XIGRIS* reconstituido se debe diluir típicamente en una bolsa de infusión que contenga solución de cloruro de sodio estéril al 0.9% hasta una concentración final de entre 100 g/ml y 200 g/ml. Después de la preparación en una bolsa de infusión, la solución intravenosa deberá utilizarse a temperatura ambiente (15 a 30 °C) dentro de 14 horas. Si la solución intravenosa no es utilizada inmediatamente, la solución puede almacenarse en refrigeración (2 a 8 °C) hasta por 12 horas. Si la solución preparada es refrigerada antes de su administración, el máximo límite de tiempo para utilizar la solución intravenosa, incluyendo su preparación, refrigeración y administración es de 24 horas. Cuando se utilice una bomba de jeringa para administrar el medicamento, la solución de XIGRIS* reconstituido se debe diluir típicamente con solución de cloruro de sodio estéril al 0.9% hasta una concentración final de entre 100 g/ml y 1000 g/ml. Cuando se administre XIGRIS* a bajas concentraciones (menos de aproximadamente 200 g/ml) a velocidades de infusión bajas (menos de aproximadamente 5 ml/hr), el equipo de infusión debe ser calibrado por aproximadamente 15 minutos a una velocidad de flujo de aproximadamente 5 ml/hr. Después de la preparación en una jeringa, la solución intravenosa deberá utilizarse a temperatura ambiente (15 a 30 °C) dentro de 12 horas. El máximo límite de tiempo para utilizar la solución intravenosa, incluyendo su preparación y administración es de 12 horas. XIGRIS* debe ser administrado a través de una línea intravenosa dedicada o de un catéter venoso central dedicado de uno o múltiples lúmenes. Las UNICAS otras soluciones que pudieran ser administradas a través de la misma línea son soluciones de cloruro de sodio al 0.9%, Ringer lactado, dextrosa o soluciones mixtas de dextrosa y solución salina. Evite la exposición de las soluciones de XIGRIS* al calor y/o la luz directa del sol. No se han encontrado incompatibilidades entre XIGRIS* y las botellas de infusión de cristal, o bolsas de infusión y jeringas fabricadas de cloruro de polivinilo, polietileno, polipropileno o poliolefina.

Presentación(es): Frasco ámpula con Drotrecogin alfa (activada), 5 mg. Frasco ámpula con Drotrecogin alfa (activada), 20 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en refrigeración entre 2°C a 8°C. No se congele. Protéjase de la luz. Consérvese en su envase original.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. Consérvese en su envase original. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Estados Unidos por: DSM Pharmaceuticals, Inc ., 5900 NW Greenville, Blvd. Greenville, NC 27834, USA Para: Eli Lilly and Company , Indianápolis, IN 46285, USA: Acondicionado por: Lilly pharma Fertigung and Distribution GmbH & Co. KG, Giessen, Germany. Distribuido por: Eli Lilly y Compañía de México, S.A. de C.V. , Calzada de Tlalpan No. 2024, 04200 México, D.F.

Número de registro del medicamento: 134M2002 SSA IV

Clave de IPPA: KEAR-07330022070015/RM 2007