Sertindol

Antipsicótico.

Propiedades farmacológicas: mecanismo de acción: sertindol tiene un efecto inhibidor selectivo sobre las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas y ejerce efectos inhibidores equilibrados sobre los receptores centrales D2 de la dopamina y 5HT2 de la serotonina, así como sobre los receptores a1-adrenérgicos. Sertindol no tiene ningún efecto sobre los receptores muscarínicos e histamínicos H1, lo cual se confirma por la ausencia de efectos sedantes y anticolinérgicos relacionados con dichos receptores. Farmacocinética: sertindol se absorbe bien con un valor de tmáx de sertindol tras administración oral de aproximadamente 10 horas. Los alimentos y los antiácidos de aluminio-magnesio no tienen efecto clínicamente significativo sobre la tasa o el grado de absorción de sertindol. El volumen aparente de distribución (Vb/F) de sertindol después de dosificación múltiple es aproximadamente de 20 l/kg. Sertindol se une aproximadamente un 99,5% a proteínas plasmáticas, principalmente a albúmina y a1-glicoproteína ácida. Sertindol atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y placentaria. La eliminación de sertindol se produce por metabolismo hepático con una vida media de eliminación de aproximadamente 3 días. Se han identificado dos metabolitos en el plasma humano: dehidrosertindol y norsertindol. La actividad de sertindol es debida principalmente al fármaco original y los metabolitos no parecen tener efectos farmacológicos significativos en humanos. Sertindol y sus metabolitos se eliminan muy lentamente, Aproximadamente el 4% de la dosis se excreta en orina como fármaco inalterado y metabolitos. La excreción fecal es la ruta mayoritaria de excreción y supone la eliminación del resto del fármaco original y metabolitos. Tras la dosificación múltiple, la acumulación es superior a la prevista a partir de una dosis única, debido a un aumento en la biodisponibilidad sistémica. Sin embargo, en estado de equilibrio, el clearance es independiente de la dosis y las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis. Existe una moderada variabilidad interindividual en la farmacocinética de sertindol, debido al polimorfismo en el citocromo P450 2D6 (CYP2D6). Los pacientes con deficiencia de esta enzima hepática tienen clearance de sertindol que son 1/2 a 1/3 de los de los pacientes que son metabolizadores rápidos de la CYP2D6. Por lo tanto, estos metabolizadores lentos (hasta el 10% de la población) tendrán niveles plasmáticos de 2 a 3 veces superiores a los normales. La concentración de sertindol no es predictiva del efecto terapéutico para cada paciente individual; así, la individualización de la dosis se alcanza mejor mediante la valoración del efecto terapéutico y la tolerabilidad.

Sertindol está indicado en el tratamiento de la esquizofrenia y debe utilizarse en pacientes que hayan presentado intolerancia como mínimo a otro fármaco antipsicótico.

Sertindol se administra por vía oral una vez al día, junto con o sin la comida. Los pacientes deben comenzar con 4 mg/día de sertindol. La dosis debe aumentarse en incrementos de 4 mg después de 4-5 días con cada dosis hasta que se alcance la dosis diaria de mantenimiento óptima de 12-20 mg. Debido a la actividad bloqueante a1 de sertindol, pueden producirse síntomas de hipotensión postural durante el período inicial de ajuste de la dosis. Una dosis inicial de 8 mg o un incremento rápido de la dosis conlleva un riesgo significativamente mayor de hipotensión postural. Se requiere monitorización electrocardiográfica (ECG) antes y durante el tratamiento con sertindol, ya que el mismo prolonga el intervalo QT en mayor medida que algunos otros antipsicóticos. La presión arterial de los pacientes debe monitorizarse durante la fase de ajuste de la dosis y al principio del tratamiento de mantenimiento. Cuando se reinicia el tratamiento con sertindol en pacientes que han estado durante un intervalo de menos de una semana sin dicha medicación, no es necesario reajustar la dosis de sertindol y puede reintroducirse su dosis de mantenimiento. De lo contrario, debe seguirse la pauta de ajuste de la dosis recomendada. Debe realizarse un ECG antes del reajuste de la dosis de sertindol.

Mareos, parestesia, síncope, convulsión, alteración del movimiento (disquinesia tardía), síndrome neuroléptico maligno, edema periférico, torsade de pointes, hipotensión postural, rinitis/congestión nasal, disnea, sequedad de boca, eyaculación anormal (disminución del volumen eyaculatorio), aumento de peso, intervalo QT prolongado, orina con presencia de hematíes, orina con presencia de leucocitos, hiperglucemia.

Estudios clínicos han demostrado que sertindol prolonga el intervalo QT en mayor medida que algunos otros antipsicóticos. Por lo tanto sertindol se debe utilizar sólo en pacientes que hayan presentado intolerancia a otro fármaco antipsicótico. Se recomienda no utilizar sertindol en situaciones de urgencia para el alivio rápido en pacientes con sintomatología aguda. Los médicos tratantes deben cumplir con las siguientes medidas de seguridad farmacológica: monitorización del ECG debe realizarse en el control basal, cuando se alcanza el estado de equilibrio después de aproximadamente 3 semanas o cuando se alcanzan los 16mg y de nuevo después de 3 meses de tratamiento. Durante el tratamiento de mantenimiento, se requiere un ECG cada 3 meses y antes y después de cualquier incremento de la dosis. Si durante el tratamiento con sertindol se observa un intervalo QTc de más de 500 mseg, el tratamiento con sertindol debe interrumpirse. En pacientes que experimenten síntomas tales como palpitaciones, convulsiones o síncope que puedan indicar la aparición de arritmias, el médico debe iniciar una evaluación urgente, incluyendo un ECG. Para el cálculo del intervalo QTc se aconseja utilizar la fórmula de Fridericia o de Bazett. Antes de iniciar el tratamiento con sertindol, deben determinarse las concentraciones séricas basales de potasio y magnesio en pacientes con riesgo de alteraciones electrolíticas significativas. Antes de iniciar el tratamiento deberán corregirse las concentraciones bajas de potasio y magnesio. Se recomienda la monitorización del potasio sérico en pacientes que experimenten vómitos, diarrea, tratamiento con diuréticos ahorradores de potasio u otras alteraciones de los electrolitos. Hipotensión postural: debido a la actividad bloqueante a1 de sertindol, pueden producirse síntomas de hipotensión postural durante el período inicial de ajuste de la dosis. Disquinesia tardía: si aparecen signos de disquinesia tardía en pacientes en tratamiento con sertindol, debe considerarse la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Síndrome neuroléptico maligno: sertindol puede causar síndrome neuroléptico maligno. El tratamiento del SNM debe incluir la interrupción inmediata del tratamiento con fármacos antipsicóticos. Síndrome de Supresión: síntomas agudos de supresión, incluyendo náuseas, vómitos, sudoración e insomnio han sido descritos después de una interrupción brusca del tratamiento de fármacos antipsicóticos. Puede también producirse una recurrencia de los síntomas psicóticos y se ha observado la aparición de trastornos involuntarios del movimiento (como acatisia, distonía y disquinesia). Por lo tanto, es aconsejable una discontinuación gradual de la medicación. Convulsiones: sertindol debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones. Enfermedad de Parkinson: los fármacos antipsicóticos pueden inhibir los efectos de los agonistas dopaminérgicos. Sertindol debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad de Parkinson. ISRS: algunos inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) como fluoxetina y paroxetina (inhibidores potentes de la CYP2D6) pueden aumentar de dos a tres veces las concentraciones plasmáticas de sertindol. Sertindol, por tanto, debe ser usado concomitantemente con estos fármacos con la debida precaución, y sólo si el potencial beneficio es mayor que el riesgo. Pueden requerirse dosis de mantenimiento más bajas y debe realizarse la monitorización del electrocardiograma cuidadosamente antes y después de cualquier ajuste de dosis de estos fármacos. Función renal reducida: sertindol puede administrarse a la dosis usual en pacientes con insuficiencia renal. La farmacocinética de sertindol no se ve afectada por la hemodiálisis. Función hepática reducida: los pacientes con insuficiencia hepática leve/moderada requieren un ajuste de dosis más lento y una dosis de mantenimiento más baja. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: sertindol no es sedante, sin embargo, debe aconsejarse a los pacientes no conducir o utilizar máquinas hasta que se conozca su susceptibilidad individual. Pacientes mayores de 65 años: en pacientes de edad superior a 65 años, el tratamiento debe iniciarse sólo después de un examen cardiovascular completo. Puede ser adecuado una pauta de ajuste de dosis más lenta y dosis de mantenimiento más bajas. Niños y adolescentes menores de 18 años: no se ha confirmado la seguridad y eficacia de sertindol en niños y adolescentes. Embarazo: no se ha establecido la seguridad de sertindol para su uso durante el embarazo. Por tanto, no debe utilizarse sertindol durante el embarazo. Lactancia: si se considera necesario el tratamiento con sertindol, debe considerarse la interrupción de la lactancia materna.

Los incrementos en el intervalo QT relacionados con el tratamiento con sertindol pueden exacerbarse por la administración conjunta de otros fármacos que se sabe que aumentan considerablemente el intervalo QT. Por tanto, la administración conjunta de este tipo de fármacos está contraindicada. Sertindol es ampliamente metabolizado por las isoenzimas CYP2D6 y CYP3A del sistema citocromo P450. La concentración plasmática de sertindol aumenta en un factor de 2-3 veces en pacientes que toman concomitantemente fluoxetina o paroxetina (inhibidores potentes de la CYP2D6), Sertindol, por tanto, sólo debe ser usado concomitantemente con estos fármacos u otros inhibidores potentes de la CYP2D6 con la debida precaución. Pueden requerirse dosis de mantenimiento más bajas y debe realizarse la monitorización del electrocardiograma cuidadosamente antes y después de cualquier ajuste de dosis de estos fármacos. Se han observado pequeños aumentos ( < 25%) en las concentraciones plasmáticas de sertindol con la administración conjunta de antibióticos macrólidos (p.ej. , eritromicina, un inhibidor de la CYP3A) y de antagonistas de los canales del calcio (diltiazem, verapamilo). Sin embargo, las consecuencias podrían ser mayores en metabolizadores lentos de la CYP2D6 (puesto que la eliminación de sertindol tanto por la CYP2D6 como por la CYP3A podría estar afectada). Por lo tanto, debido a que no es posible rutinariamente identificar pacientes que son metabolizadores lentos de la CYP2D6, la administración concomitante de inhibidores de la CYP3A y sertindol está contraindicada, ya que esto puede llevar a un incremento significativo en los niveles de sertindol. El metabolismo de sertindol puede ser significativamente potenciado por agentes que se sabe que inducen las isoenzimas CYP, particularmente rifampicina, carbamazepina, fenitoína y fenobarbital, los cuales pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de sertindol en un factor de 2 a 3. La eficacia antipsicótica reducida en pacientes tratados con estos fármacos u otros agentes inductores puede requerir que la dosis de sertindol deba ser ajustada al rango superior.

Hipersensibilidad a sertindol o a cualquiera de los excipientes. Hipopotasemia e hipomagnesemia conocidas y no corregidas. Pacientes con historia de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, arritmias o bradicardia ( < 50 latidos por minuto). Pacientes con síndrome congénito de alargamiento del intervalo QT o con historia familiar de esta enfermedad, y en pacientes con prolongación adquirida del intervalo QT conocida (QTc superior a 450 mseg en hombres y 470 mseg en mujeres). Pacientes tratados con fármacos de los cuales se sabe que prolongan considerablemente el intervalo QT, entre los que se encuentran: antiarrítimicos de clase Ia y III (p.ej. quinidina, amiodarona, sotalol, dofetilida). Algunos antipsicóticos (p.ej. tioridazina). Algunos macrólidos (p.ej. eritromicina). Algunos antihistamínicos (p.ej. terfenadina, astemizol). Algunas quinolonas (p.ej. gatifloxacino, moxifloxacino). Está contraindicada la administración conjunta de sertindol con fármacos que se sabe que pueden inhibir potentemente las enzimas del citocromo P450 3A hepático, entre los que se encuentran: agentes antifúngicos azólicos (p.ej. ketoconazol, itraconazol). Antibióticos macrólidos (p.ej. eritromicina, claritromicina). Inhibidores de la proteasa del VIH (p.ej. indinavir). Algunos bloqueantes de los canales del calcio (ej. diltiazem, verapamilo). Sertindol está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.