CELEBREX

Denominación genérica: Celecoxib.

Forma farmacéutica y formulación: Cápsulas. Cada cápsula contiene: Celecoxib 100mg y 200mg. Excipiente cbp 1 cápsula.

Indicaciones terapéuticas: Tratamiento sintomático de la osteoartritis y artritis reumatoide. Manejo del dolor agudo. Tratamiento de la dismenorrea primaria. Alivio de signos y síntomas de la espondilitis anquilosante.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas: Grupo Farmacoterapéutico: M01AH Coxibs. El mecanismo de acción de celecoxib es por inhibición de la síntesis de prostaglandinas principalmente por la inhibición de la ciclooxigenasa 2 (COX-2). A concentraciones terapéuticas en humanos celecoxib no inhibe a la ciclooxigenasa 1 (COX-1). COX-2 se induce principalmente como respuesta a los estímulos inflamatorios. Esto conduce a la síntesis y acumulación de prostanoides inflamatorios, en especial prostaglandina E2, que causa inflamación, edema y dolor. Celecoxib actúa en modelos animales como un agente antiinflamatorio, analgésico, y antipirético bloqueando la producción de los prostanoides inflamatorios mediante la inhibición de COX-2. En modelos animales de tumor del colon, celecoxib redujo la incidencia y multiplicidad de los tumores. Estudios in vivo yex vivomuestran que celecoxib tiene una afinidad muy baja por la enzima ciclooxigenasa 1 (COX-1) que se expresa en forma constitutiva. Por consiguiente, en dosis terapéuticas, celecoxib no tiene efecto sobre los prostanoides sintetizados por la activación de COX-1, por lo que no interfiere con los procesos fisiológicos normales relacionados con COX-1 en los tejidos, especialmente en el estómago, intestino y plaquetas. Estudios Clínicos: Osteoartritis (OA):Celecoxib ha demostrado reducción significativa en el dolor de las articulaciones comparado con placebo. Celecoxib se evaluó para el tratamiento de los signos y los síntomas de la OA de la rodilla y cadera en aproximadamente 4200 pacientes en estudios clínicos controladas con placebo y sustancia activa con una duración de hasta 12 semanas. En pacientes con OA, el tratamiento con celecoxib 100 mg dos veces al día ó 200 mg una vez al día produjo mejoría en el índice de osteoartritis WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities) que es una combinación de mediciones sobre el dolor, rigidez y funcionalidad en OA. En tres estudios de 12 semanas del dolor que acompaña a una exacerbación de OA, celecoxib en dosis de 100 mg dos veces al día y 200 mg dos veces al día produjeron una disminución significativa del dolor 24 a 48 horas después de iniciar la dosis. A dosis de 100 mg dos veces al día ó 200 mg dos veces al día la efectividad de celecoxib fue similar a la de naproxeno 500 mg dos veces al día. Se ha demostrado que una dosis diaria total de 200 mg es igualmente efectiva si se administra como 100 mg dos veces al día o 200 mg una vez al día. Artritis reumatoide (AR):Celecoxib mostró una disminución significativa en la sensibilidad/dolor articular y en la inflamación articular en comparación con el placebo. Celecoxib se evaluó en el tratamiento de los signos y síntomas de la AR en aproximadamente 2100 pacientes en estudios clínicos controlados con placebo y sustancia activa con una duración de hasta 24 semanas. En estos estudios se demostró que celecoxib es superior al placebo mediante el uso del Índice de Respuesta ACR20, una combinación de mediciones clínicas, de laboratorio y funcionales en la AR. La dosis de celecoxib 100 mg dos veces al día y 200mg dos veces al día fueron similares en eficacia y ambas fueron comparables con naproxeno 500 mg dos veces al día. Aunque celecoxib 100 mg dos veces al día y 200 mg dos veces al día proporcionaron eficacia general similar, algunos pacientes obtuvieron beneficio adicional del esquema con 200 mg dos veces al día. Dosis de 400 mg dos veces al día no comprobaron beneficio adicional superior al visto con 100 - 200 mg dos veces al día. Analgesia, incluyendo dismenorrea primaria:En modelos de analgesia aguda de dolor post-cirugía oral, dolor post-cirugía ortopédica, y dismenorrea primaria, celecoxib alivió el dolor que fue calificado por los pacientes como moderado a intenso. Dosis únicas (Ver Sección Dosis y vía de administración)de celecoxib proporcionaron alivio del dolor en un plazo de 60 minutos. Espondilitis anquilosante (EA):Celecoxib fue evaluado en pacientes con EA en dos estudios clínicos controlados con placebo y medicamento activo (naproxeno o ketoprofeno) de 6 y 12 semanas de duración. Celecoxib a dosis de 100 mg dos veces al día, 200 mg una vez al día, y 400 mg una vez al día, fue estadísticamente superior al placebo en estos estudios para las tres medidas de eficacia co-primarias valorando intensidad global del dolor (Escala visual análoga), actividad global de la enfermedad (Escala visual análoga) y deterioro funcional (Índice Funcional de Espondilitis Anquilosante de Bath). En el estudio de 12 semanas, no hubo diferencia en el grado de mejoría entre las dosis de 200 mg y 400 mg de celecoxib en comparación del cambio promedio con respecto a los parámetros basales, pero hubo un mayor porcentaje de pacientes que respondieron a celecoxib 400 mg, 53%, que a celecoxib 200 mg, 44%, según los criterios de respuesta de la Valoración de Espondilitis Anquilosante (ASAS 20). El ASAS 20 define como buena respuesta una mejoría de al menos 20% desde la línea basal y una mejoría absoluta de por lo menos 10 mm, en una escala de 0 a 100 mm, por lo menos en tres de los siguientes cuatro campos: estado global del paciente, dolor, Índice Funcional de Bath para Espondilitis Anquilosante e inflamación. El análisis en la respuesta no demostró cambios en la tasa de respuesta más allá de la sexta semana. Información Adicional de los Estudios Clínicos: Estudios endoscópicos: Se realizaron evaluaciones endoscópicas programadas del tracto GI superior en más de 4,500 pacientes con artritis que se reclutaron en cinco estudios aleatorios controlados de 12-24 semanas usando comparadores activos, dos de los cuales también incluyeron control con placebo. No hubo relación consistente entre la incidencia de úlceras gastroduodenales y la dosis de celecoxib sobre el intervalo estudiado. La Tabla 1 resume la incidencia de las úlceras endoscópicas en dos estudios de 12 semanas que reclutaron pacientes en quienes las endoscopias basales no revelaron úlceras.

La Tabla 2 resume los datos de dos estudios de 12 semanas que reclutaron pacientes en quienes las endoscopias basales no revelaron úlceras. Los pacientes se sometieron a endoscopias a intervalos de 4 semanas para obtener información sobre el riesgo de úlcera con el paso del tiempo.

Se realizó un estudio aleatorio, doble ciego de 6 meses con 430 pacientes con AR en el que se practicó un examen endoscópico a los 6 meses. La incidencia de úlceras endoscópicas en pacientes que toman celecoxib 200mg dos veces al día fue de 4% vs. 15% para pacientes que tomaban diclofenaco SR 75 mg dos veces al día (p < 0.001). En 4 de los 5 estudios endoscópicos, aproximadamente 11% de los pacientes (440/4,000) estaban tomando ácido acetilsalicílico (≤325 mg/día). En los grupos con celecoxib, el porcentaje de úlcera endoscópica pareció ser más alto entre los usuarios de ácido acetilsalicílico que en los que no la usaban. No obstante, el aumento en el porcentaje de úlceras en estos usuarios de ácido acetilsalicílico fue menor al observado en los grupos con comparadores activos, con o sin ácido acetilsalicílico. La correlación entre los hallazgos de los estudios endoscópicos, y la incidencia relativa de los eventos clínicamente significativos y graves del tracto GI superior no ha sido establecida. Se ha observado sangrado del tracto GI superior de importancia clínica en pacientes que reciben celecoxib en estudios controlados abiertos, aunque con poca frecuencia (Ver Sección Precauciones generales-efectos gastrointestinales). Meta-ánalisis de seguridad gastrointestinal a partir de estudios de osteoartritis y artritis reumatoide. Un análisis de 31 estudios clínicos aleatorios controlados en osteoartritis y artritis reumatoide que incluyó a 39,605 pacientes con osteoartritis (N= 25,903), artritis reumatoide (N=3,232) o pacientes con cualquiera de estos trastornos (N= 10,470) comparó la incidencia de eventos adversos GI en los pacientes tratados con celecoxib con los que recibieron placebo o AINEs (incluidos naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno). La incidencia de úlceras clínicas y sangrados ulcerosos con la dosis total diaria de 200-400 mg de celecoxib fue 0.2% comparada con una incidencia de 0.6% con AINEs (RR= 0.35; 95% CI 0.22 - 0.56). Uso con ácido acetilsalicílico: El estudio de seguridad de Celecoxib en artritis a largo plazo (CLASS) fue un estudio prospectivo a largo plazo que se realizó después de la comercialización en aproximadamente 5,800 pacientes con OA y 2,200 pacientes con AR. Los pacientes recibieron celecoxib 400 mg dos veces al día (4 y 2 veces más de las dosis recomendadas para OA y AR respectivamente, y la dosis aprobada para PAF), ibuprofeno 800 mg tres veces al día o diclofenaco 75 mg dos veces al día (dosis terapéuticas frecuentes). La exposición promedio a celecoxib (n = 3,987) y diclofenaco (n = 1,996) fue de 9 meses mientras que para ibuprofeno (n = 1,985) fue de 6 meses. Se presentan los porcentajes acumulativos de Kaplan-Meier a los 9 meses para todos los análisis. El parámetro de valoración primario de este estudio de respuesta fue la incidencia de úlceras complicadas(hemorragia gastrointestinal, perforación u obstrucción). A los pacientes se les permitió tomar de manera simultánea una dosis baja (325 mg/día) de ácido acetilsalicílico (ASA) para la profilaxis cardiovascular (subgrupos con ASA: celecoxib, n = 882; diclofenaco, n = 445; ibuprofeno, n = 412). Las diferencias en la incidencia de úlceras complicadasentre celecoxib y el grupo combinado de ibuprofeno y diclofenaco no fueron estadísticamente significativas. Aquellos pacientes con celecoxib y una dosis baja simultánea de ASA experimentaron porcentajes de úlceras complicadas4 veces mayores comparados con aquellos que no estaban tomando ASA (Ver Sección Precauciones generales- efectos gastrointestinales). Los resultados para celecoxib se muestran en la Tabla 3.

Función plaquetaria: En voluntarios sanos, celecoxib a las dosis terapéuticas y a dosis múltiples de 600 mg dos veces al día (una dosis tres veces mayor a la dosis más alta recomendada) no tuvo efecto en la agregación plaquetaria ni en el tiempo de sangrado comparado con placebo. Todos los controles activos (inhibidores no específicos de COX) presentaron disminución significativa de la agregación plaquetaria y prolongación del tiempo de sangrado.

Seguridad Cardiovascular-Estudio a largo plazo de Prevención Antiinflamatoria en la Enfermedad de Alzheimer (ADAPT, por sus siglas en inglés): Los datos de otro estudio a largo plazo (Estudio a Largo Plazo de Prevención Antiinflamatoria en la Enfermedad de Alzheimer (ADAPT)) no revelaron un riesgo cardiovascular significativamente elevado con celecoxib 200 mg dos veces al día en comparación con placebo. El riesgo relativo en comparación con placebo para un punto final compuesto similar (muerte CV, IM, ACV) fue de 1,14 (IC 95% 0,61 - 2,12) con celecoxib 200 mg dos veces al día. Seguridad Cardiovascular-Meta análisis de estudios con uso crónico: No se ha realizado un estudio clínico controlado a largo plazo diseñado específicamente para valorar la seguridad CV de la administración crónica de celecoxib de ninguna duración. Sin embargo, se realizó un meta análisis de los datos de seguridad (eventos adversos serios adjudicados, reportados por el investigador) de 39 estudios clínicos terminados con celecoxib de hasta 65 semanas de duración. Representa 41,077 pacientes [23,030 (56.1%) pacientes expuestos a celecoxib 200-800 mg dosis diaria total (TDD), 13,990 (34.1%) pacientes expuestos a AINEs no selectivos y 4,057 (9.9%) pacientes expuestos a placebo]. En el análisis, el índice de eventos adjudicados para el parámetro de valoración compuesto de muerte CV, infarto miocárdico no mortal y apoplejía no mortal fue similar entre el tratamiento con celecoxib (N=19,773; 0.96 eventos/100 años-paciente) y AINEs no selectivos (N=13,990; 1.12 eventos/100 años-paciente) (RR=0.90, 95% CI 0.60-1.33). Este patrón de efecto se mantuvo con o sin el uso de ASA (≤325 mg). El índice de eventos adjudicados de infarto miocárdico no mortal tendió a ser más alto (RR= 1.76, 95% CI 0.93-3.35); sin embargo, el de apoplejía no mortal tendió a ser menor (RR= 0.51, 95% CI 0.23-1.10), el de muerte cardiovascular fue comparable (RR=0.57, 95% CI 0.28-1.14) para celecoxib y los AINEs combinados no selectivos. En este análisis, el índice de eventos adjudicados para el parámetro de valoración compuesto de muerte CV, infarto miocárdico no mortal y apoplejía no mortal fue 1.42/100 años-paciente para el tratamiento con celecoxib (N=7,462) y 1.20/100 años-paciente para el placebo (N=4,057) (RR=1.11, 95% CI 0.47-2.67). Este patrón de efecto se mantuvo con o sin el uso de ASA (≤325 mg). La incidencia de infarto miocárdico no mortal tendió a ser más alta (RR=1.56, 95% CI 0.21-11.90), al igual que la de muerte cardiovascular (RR=1.26, 95% CI 0.33-4.77); la de apoplejía no mortal fue similar (RR=0.80, 95% CI 0.19-3.31) para celecoxib y para placebo. Seguridad cardiovascular: Los resultados de seguridad cardiovascular se evaluaron en el estudio CLASS. Los índices acumulativos de Kaplan-Meier para los eventos adversos tromboembólicos cardiovasculares serios reportados por el investigador (incluidos MI, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, angina inestable, ataques isquémicos transitorios y accidentes vasculares cerebrales isquémicos) no mostraron diferencia entre los grupos terapéuticos con celecoxib, diclofenaco e ibuprofeno. Los índices acumulativos en todos los pacientes a los nueve meses para celecoxib, diclofenaco e ibuprofeno fueron 1.2%, 1.4% y 1.1% respectivamente. Los índices acumulativos en los no usuarios de ASA a los nueve meses de cada uno de los tres grupos terapéuticos fueron menores de 1%. Los índices acumulativos para infarto miocárdico en los no usuarios de ASA a los nueve meses en cada uno de los tres grupos terapéuticos fueron menores de 0.2%. No hubo grupo placebo en el estudio CLASS, lo cual limita la capacidad para establecer si los tres fármacos evaluados no tuvieron aumento en el riesgo de eventos CV o si todos elevaron el riesgo en grado similar. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: La farmacocinética de celecoxib ha sido evaluada en aproximadamente 1500 individuos. Cuando se administra en ayuno, celecoxib es bien absorbido en el tracto gastrointestinal alcanzando concentraciones plasmáticas máximas después de aproximadamente 2 a 3 horas. La biodisponibilidad oral de las cápsulas es de aproximadamente 99% comparado con la suspensión (forma farmacéutica oral con disponibilidad óptima). Bajo condiciones de ayuno, ambos picos en los niveles plasmáticos (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) son más o menos proporcionales hasta 200 mg dos veces al día, a dosis más altas, el aumento es menos proporcional en Cmax y AUC. Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es independiente a la concentración y es de alrededor del 97% en concentraciones plasmáticas terapéuticas, y en sangre celecoxib no tiene preferencia a unirse con los eritrocitos. Efectos de los alimentos: La administración de celecoxib con alimentos (ricos en grasas) retarda la absorción de celecoxib, lo que resulta en un Tmax de aproximadamente 4 horas e incrementa la biodisponibilidad aproximadamente en un 20% (Ver Sección. Dosis y vía de administración). En voluntarios sanos, la exposición sistémica global (ABC) de celecoxib fue equivalente cuando celecoxib se administró como una cápsula intacta o mezclando el contenido de la cápsula en puré de manzana. No se observaron alteraciones significativas en la Cmax, Tmaxo T1/2 después de la administración del contenido de la cápsula en papilla de manzana. Metabolismo: El metabolismo de celecoxib está mediado primariamente por el citocromo P450 2C9. Se han identificado tres metabolitos, sin actividad inhibidora de COX-1 ni COX-2, en el plasma humano (alcohol primario, el ácido carboxílico correspondiente y su conjugado glucurónico). La actividad del citocromo P450 2C9 es baja en personas con polimorfismos genéticos que reducen la actividad enzimática, como los homocigotos para el polimorfismo CYP2C9*3. En un estudio farmacocinético de celecoxib 200 mg administrado una vez al día en voluntarios sanos con genotipo CY2P2C9*1/*1, CY2P2C9*1/*3, CY2P2C9*3/*3, la mediana de Cmax y AUC 0-24 de celecoxib en el día 7 fue aproximadamente 4 y 7 veces más alta en sujetos con genotipo CY2P2C9*3/*3 en comparación con otros genotipos. En tres estudios de dosis única que incluyeron un total de 5 sujetos con genotipo CY2P2C9*3/*3, el AUC 0-24 de la dosis única aumentó casi 3 veces en comparación con los sujetos con metabolismo normal. Se estima que la frecuencia del genotipo homocigótico *3/*3 es 0.3-1.0% entre diferentes grupos étnicos. Celecoxib debe usarse con precaución en los pacientes con certeza o sospecha de metabolismo deficiente dependiente de la enzima CYP2C9 con base en los antecedentes o experiencias previas con otros sustratos de CYP2C9. Considere iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis más baja recomendada (Ver Sección Dosis y vía de administración y Interacciones medicamentosas y de otro género). Excreción: Celecoxib se elimina principalmente por medio del metabolismo hepático, menos del 1% de la dosis se excreta sin cambios por la orina. Después de la administración de dosis múltiples, la vida media de eliminación es de 8-12 horas y la velocidad de depuración es de aproximadamente 500 mL/min. Con la administración de dosis múltiples, se alcanzan las concentraciones plasmáticas en equilibrio antes del 5° día de administración. La variabilidad de los parámetros farmacocinéticos principales (AUC, Cmax, vida media de eliminación) entre los pacientes estudiados es aproximadamente del 30%. El promedio del volumen medio de distribución en la fase de equilibrio es de aproximadamente 500 L/70kg en adultos jóvenes sanos, lo que indica una amplia distribución de celecoxib en los tejidos. Los estudios preclínicos indican que el fármaco atraviesa la barrera hematoencefálica. Poblaciones especiales: Ancianos: En la población >de 65 años hay un aumento de una y media a dos veces de la Cmax promedio y AUC para celecoxib. Este es un cambio predominantemente relacionado con el peso en lugar de la edad, siendo los niveles de celecoxib más altos en individuos con peso bajo y por consiguiente más altos en la población mayor que generalmente tienen un peso menor que la población más joven. Por lo tanto, las mujeres mayores tienden a tener concentraciones plasmáticas más altas del fármaco que los hombres mayores. Generalmente no es necesario un ajuste de dosis. Sin embargo, para los pacientes mayores con un peso corporal más bajo que el promedio ( < 50 kg), inicie la terapia a la dosis más baja recomendada. Raza: Un meta análisis de los estudios farmacocinéticos sugirió un AUC aproximadamente 40% más alto de celecoxib en la población negra comparado con la caucásica. La causa e importancia clínica de este hallazgo es desconocida y por lo tanto el tratamiento debe iniciarse con la dosis más baja recomendada. Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas de celecoxib en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh Clase A) no son significativamente diferentes a las de los controles equiparados en edad y sexo. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh Clase B), las concentraciones plasmáticas de celecoxib son aproximadamente dos veces mayores que las de los controles equiparados. Para dosis en pacientes con insuficiencia hepática (Ver Sección Dosis y vía de administración). Insuficiencia renal: En voluntarios ancianos con reducciones en el índice de filtración glomerular relacionadas con la edad (IFG medio >65 mL/min/1.73m2) y en pacientes con insuficiencia renal crónica estable (IFG 35-60 mL/min/1.73m2), la farmacocinética de celecoxib fue comparable a la observada en pacientes con función renal normal. No se observó una relación significativa entre la creatinina sérica (o depuración de creatinina) y la depuración de celecoxib. No se espera que la insuficiencia renal grave altere la depuración de celecoxib debido a que su metabolismo se lleva a cabo principalmente por la vía hepática con formación de metabolitos inactivos. Efectos renales: El papel que desempeñan la COX-1 y la COX-2 en la fisiología renal no se conoce completamente. Celecoxib disminuye la excreción urinaria de la PGE2y la 6-ceto-PGF1∞(un metabolito de la prostaciclina), pero no afecta al tromboxano sérico B2(TXB2) ni la excreción urinaria del 11-dehidro-TXB2, un metabolito del tromboxano (ambos productos de COX-1). Estudios específicos han mostrado que celecoxib no produce disminución en el índice de filtración glomerular en pacientes ancianos o en aquellos con insuficiencia renal crónica, en comparación con las disminuciones que se observan con AINEs. Estos estudios también han mostrado disminuciones transitorias en la excreción fraccionada del sodio. En estudios en pacientes con artritis, se observó una incidencia de edema periférico comparable a la observada con los inhibidores no específicos de COX (la cual también posee una actividad inhibitoria de COX-2). Esto fue más evidente en pacientes que recibieron una terapia diurética concomitante. Sin embargo, no se ha observado aumento en la incidencia de hipertensión ni insuficiencia cardiaca, y el edema periférico ha sido leve y autolimitado.

Contraindicaciones: Celecoxib está contraindicado en: Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al celecoxib o a cualquiera de los componentes de la fórmula; Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a las sulfonamidas; Pacientes que hayan padecido asma, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetilsalicílico o antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo a otros inhibidores específicos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2). Tratamiento del dolor perioperatorio de cirugía de colocación de bypass coronario (CABG) (Ver Sección Precauciones generales).

Precauciones generales: Efectos cardiovasculares: Eventos Cardiovasculares Trombóticos:Celecoxib puede elevar el riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares serios, infarto de miocardio y apoplejía, los cuales pueden ser mortales. Todos los AINEs pueden tener un riesgo similar. Este riesgo puede aumentar con la dosis, duración del uso y los factores de riesgo cardiovascular basales. Los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida pueden estar en mayor riesgo. Para minimizar el riesgo potencial para eventos cardiovascular adversos en pacientes tratados con celecoxib, la dosis efectiva más baja debe ser usada para la duración más corta posible. Los médicos y los pacientes deben permanecer alerta al desarrollo de tales acontecimientos, aún en ausencia de síntomas cardiovasculares previos. Los pacientes deben ser informados sobre los signos y/o síntomas de toxicidad cardiovascular seria y de los pasos a seguir si ésta ocurre (Ver Sección Propiedades farmacodinámicas). En dos estudios clínicos amplios, controlados, de un diferente AINE selectivo de COX-2 para el tratamiento del dolor en los primeros 10-14 días después de un procedimiento CABG se encontró una alta incidencia de infarto de miocardio y apoplejía (Ver Sección Contraindicaciones). Celecoxib no es un sustituto del ácido acetilsalicílico para la profilaxis cardiovascular tromboembólica debido a la ausencia del efecto sobre la función plaquetaria. Debido a que celecoxib no inhibe la agregación plaquetaria, las terapias antiagregantes (e.g. ácido acetilsalicílico) no deben ser suspendidas. Hipertensión:Como todos los AINEs, celecoxib puede desencadenar el inicio de hipertensión o la agravación de hipertensión preexistente, cualquiera de las cuales contribuye al aumento en la incidencia de eventos cardiovasculares. Los AINEs, incluido el celecoxib, deben usarse con cuidado en pacientes con hipertensión. La presión sanguínea debe vigilarse de cerca al inicio del tratamiento con celecoxib y durante todo el curso terapéutico. Retención de líquidos y edema:Como con otros fármacos conocidos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, en algunos pacientes que toman celecoxib se ha observado retención de líquidos y edema. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva preexistente o hipertensión preexistente deben monitorearse de cerca. Celecoxib debe administrarse con precaución en pacientes con función cardiaca comprometida, edema preexistente u otras condiciones que predispongan a, o que empeoren por, retención de fluidos, incluyendo aquellos que toman diuréticos o que de otra manera están en riesgo de hipovolemia. Efectos gastrointestinales (GI): Se han presentado perforaciones, úlceras o sangrados gastrointestinales superiores, en pacientes tratados con celecoxib. Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar estos tipos de complicaciones GI con AINEs son los pacientes adultos mayores, pacientes con enfermedad cardiovascular, pacientes que usan ácido acetilsalicílico simultáneamente, o pacientes con un historia previa de enfermedad gastrointestinal activa, tal como ulceración, sangrado gastrointestinal o proceso inflamatorio. La mayoría de los reportes espontáneos de eventos gastrointestinales fatales han sido con pacientes geriátricos o pacientes débiles. Efectos renales: Los AINEs, incluido celecoxib, pueden causar toxicidad renal. Estudios clínicos con celecoxib han mostrado efectos renales similares a los observados con AINEs comparativos. Los pacientes con mayor riesgo de toxicidad renal son aquellos con disfunción renal, insuficiencia cardiaca, disfunción hepática y adultos mayores. Estos pacientes deben vigilarse estrechamente cuando reciben tratamiento con celecoxib. Se debe tener precaución cuando se inicie el tratamiento en pacientes con deshidratación. Es aconsejable rehidratar a los pacientes primero y después de iniciar la terapia con celecoxib. Enfermedad renal avanzada: La función renal debe monitorearse de cerca en pacientes con enfermedad renal avanzada a quienes se les administra celecoxib (Ver Sección Dosis y vía de administración). Reacciones anafilácticas: Al igual que con los AINEs en general, se han presentado reacciones anafilácticas en pacientes expuestos a celecoxib (Ver Sección Contraindicaciones). Reacciones serias de la piel: Las reacciones serias de la piel, algunas de ellas fatales, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, y necrólisis epidérmica tóxica, han sido reportadas muy raramente en asociación con el uso de celecoxib. Los pacientes parecen estar en un alto riesgo para estos eventos en el curso temprano de la terapia: el inicio del evento ocurre en la mayoría de los casos dentro del primer mes de tratamiento. Celecoxib se debe suspender en la primera aparición de erupción en la piel, lesiones en la mucosa, o de cualquier otro signo de hipersensibilidad. Efectos hepáticos: Los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh Clase C) no han sido estudiados. El uso de celecoxib en pacientes con insuficiencia hepática severa no se recomienda. Celecoxib debe usarse con precaución cuando se trate a pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B), e iniciarse a la dosis más baja recomendada (Ver Sección Dosis y vía de administración). Rara vez se han reportado casos de reacciones hepáticas severas, incluyendo hepatitis fulminante (algunos con resultados fatales), necrosis hepática, insuficiencia hepática (algunos con resultado fatal o con la necesidad de un trasplante de hígado) con celecoxib. Un paciente con signos y/o síntomas de disfunción hepática, o en quien ha presentado una prueba de función hepática anormal, debe monitorearse cuidadosamente en busca de evidencia del desarrollo de una reacción hepática más severa mientras está en terapia con celecoxib. Uso con warfarina o agentes similares: En pacientes con terapia concurrente de warfarina o agentes similares, se han reportado eventos hemorrágicos serios, algunos de éstos mortales. Debido a que se ha reportado el incremento en los tiempos de protrombina (INR), se debe monitorear la actividad anticoagulante después de iniciar el tratamiento con celecoxib o cambiar la dosis. General: Al reducir la inflamación, celecoxib puede disminuir la utilidad de los signos diagnóstico, tales como fiebre, en la detección de infecciones. Debe evitarse el uso concomitante de celecoxib y un AINE distinto al ácido acetilsalicílico. Efectos sobre la capacidad para manejar y usar maquinaria: No se han estudiado los efectos de celecoxib sobre la capacidad para manejar y usar maquinaria, pero de acuerdo con sus propiedades farmacodinámicas y su perfil general de seguridad, es improbable que tenga algún efecto.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Uso durante el embarazo: No hay estudios en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (Ver Sección Precaución y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Se desconoce la relevancia de estos datos para los humanos. Celecoxib, al igual que otros medicamentos inhiben la síntesis de prostaglandinas, puede ocasionar inercia uterina y cierre prematuro del conducto arterioso, por lo que debe evitarse su administración durante el tercer trimestre del embarazo. Celecoxib sólo deberá utilizarse durante el embarazo si a criterio del médico, el beneficio potencial para la madre es mayor que el riesgo para el feto. Uso durante la lactancia: Los estudios en ratas demuestran que celecoxib es excretado en la leche en concentraciones similares a éstas en plasma. La administración de celecoxib a mujeres lactantes muestra transferencia muy baja del fármaco a la leche materna. Por la posibilidad de reacciones adversas en lactantes por el celecoxib, se debe tomar una decisión acerca de abandonar la lactancia o abandonar el fármaco, tomando en cuenta el beneficio esperado del fármaco para la madre.

Reacciones secundarias y adversas: Estudios Clínicos: 1) Las siguientes reacciones adversas de la Tabla 4 se reportaron con índices mayores de 0.01% y superiores a los del placebo durante 12 estudios clínicos controlados con placebo o productos activos con duración de hasta 12 semanas y dosis diarias de 100 mg a 800 mg en adultos. Las reacciones adversas se enlistan por sistema orgánico y se ordenan por frecuencia. Las frecuencias se definen como: común (≥1% y < 10%), poco común (≥0.1% y < 1%) y raro (≥0.01% y < 0.1%).

Experiencia post-mercadeo: Las reacciones adversas reportadas por la experiencia posterior a la comercialización incluyen las siguientes: Trastornos del sistema inmunitario:anafilaxia. Trastornos psiquiátricos:alucinaciones. Trastornos del sistema nervioso:ageusia, anosmia, meningitis aséptica. Trastornos oculares:conjuntivitis. Trastornos vasculares:vasculitis, hemorragia cerebral. Trastornos gastrointestinales:hemorragia gastrointestinal. Trastornos hepatobiliares:hepatitis, insuficiencia hepática, hepatitis fulminante, necrosis hepática (Ver Sección Recauciones generales-efectos hepáticos). Trastornos renales y urinarios:insuficiencia renal aguda (Ver Sección Precauciones generales-efectos renales), nefritis intersticial, hiponatremia. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:reacción por fotosensibilidad, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica. Trastornos mamarios y del sistema reproductor:Trastorno menstrual. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Embolismo pulmonar. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Dolor en el pecho.

Interacciones medicamentosas y de otro género: General: El metabolismo de celecoxib está mediado predominantemente por el citocromo P450 (CYP) 2C9 en el hígado. Celecoxib debe usarse con cuidado en los pacientes con certeza o sospecha de metabolismo deficiente por CYP2C9 con base en antecedentes o experiencias previas con otros sustratos de CYP2C9, ya que pueden alcanzar niveles plasmáticos más altos de lo normal por la menor depuración metabólica. Considere el inicio de tratamiento con la dosis más baja recomendada (Ver Sección Dosis y vía de administración y Propiedades farmacocinéticas / Metabolismo). Los estudios in vitro indican que celecoxib, aunque no es un sustrato, es un inhibidor de CYP2D6. Por lo tanto, existe el potencial de una interacción medicamentosa in vivo con los fármacos que son metabolizados por CYP2D6. Fármacos específicos: Interacción de celecoxib con warfarina o agentes similares: (Ver Sección Precauciones generales- uso con warfarina o agentes similares). Litio: En sujetos sanos, los niveles plasmáticos de litio aumentaron aproximadamente 17% en sujetos que reciben litio junto con celecoxib. Los pacientes con tratamiento de litio deben supervisarse de cerca cuando se introduzca o se retire celecoxib. Ácido acetilsalicílico: Celecoxib no interfiere con el efecto antiplaquetario del ácido acetilsalicílico a dosis bajas (Ver Sección Precauciones generales-efectos gastrointestinales). Debido a su falta de efectos sobre las plaquetas, celecoxib no es un reemplazo del ácido acetilsalicílico en el tratamiento profiláctico de la enfermedad cardiovascular. Inhibidores de la ECA y antagonistas de la angiotensina II: La inhibición de las prostaglandinas puede disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y/o los antagonistas de la angiotensina II. Se debe considerar esta interacción en pacientes que toman celecoxib simultáneamente con inhibidores de la ECA y/o antagonistas de la angiotensina. Sin embargo, un estudio clínico con lisinopril no mostró interacción farmacodinámica significativa con respecto a la presión sanguínea Fluconazol y ketoconazol:La administración concomitante de fluconazol en dosis de 200 mg una vez al día resultó en un aumentó de dos veces la concentración plasmática de celecoxib. Este aumento es debido a la inhibición del metabolismo de celecoxib vía CYPP450 2C9 por fluconazol. Celecoxib debe administrarse a la dosis más baja recomendada en pacientes que reciben fluconazol, inhibidor de CYP2C9 (Ver Sección Dosis y vía de administración). Ketoconazol, un inhibidor de CYP3A4, no mostró una inhibición clínicamente importante en el metabolismo de celecoxib.Diuréticos:Los estudios clínicos han demostrado que los AINEs, en algunos pacientes, pueden reducir el efecto natriurético de la furosemida y las tiazidas mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales. Anticonceptivos orales: en un estudio de interacción, celecoxib no tuvo efectos clínicamente importantes en la farmacocinética de un prototipo combinado de anticonceptivo oral (1 mg de noretindrona / 0.035 mg de etinil estradiol). Otros medicamentos: No se han observado interacciones clínicamente importantes con celecoxib y antiácidos (aluminio y magnesio), omeprazol, metotrexato, glibenclamida (gliburida), fenitoína, o tolbutamida.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Debido a que pueden aparecer ulceras o sangrado en el tracto gastrointestinal sin ninguna sintomatología previa, el médico debe monitorizar de manera dirigida signos y síntomas de sangrado gastrointestinal. Los pacientes manejados a largo plazo con un AINE deben realizarse periódicamente una biometría hemática y una química sanguínea. Si se demostrara que las pruebas de función hepática o renal son anormales o bien empeoran, celecoxib debe interrumpirse. En estudios clínicos controlados una elevación del BUN ocurrió más frecuentemente en pacientes que recibieran celecoxib al compararlos con placebo. Esta anormalidad en el laboratorio también fue vista en pacientes quienes recibieron AINE como comparador en estos estudios. La significancia clínica de esta anormalidad no ha sido definida.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los estudios de seguridad preclínica de toxicidad, mutagenicidad o carcinogenicidad con dosis repetidas, no han mostrado efectos nocivos particulares para los humanos. Estudios convencionales de toxicidad embrionaria y fetal revelaron malformaciones relacionadas con la dosis, hernias diafragmáticas en fetos de rata y malformaciones cardiovasculares en fetos de conejo. En ambas especies estos efectos se observaron con exposición sistémica de 5-6 veces mayores a las dosis más altas recomendadas clínicamente (400 mg diarios). En ratas, los efectos que se observaron durante el desarrollo embrionario fueron principalmente pérdidas pre-implantación y post-implantación, y una supervivencia embrio/fetal reducida. Estos efectos, que se observaron a dosis orales de aproximadamente 6 veces la exposición sistémica en humanos, son de esperarse por inhibición en la síntesis de prostaglandinas. Toxicología animal: Se observó un incremento en la incidencia de hallazgos de base de espermatocele con o sin cambios secundarios como hipospermia epididimal así como dilatación mínima a leve de los túbulos seminíferos en la rata joven. Estos hallazgos reproductivos, aunque aparentemente estaban relacionados con el tratamiento, no se incrementaron en cuanto a incidencia ni a severidad con la dosis y pueden indicar una exacerbación de una condición espontánea. No se observaron hallazgos reproductivos similares en estudios de perros jóvenes o adultos o en ratas adultas que recibieron celecoxib. Se desconoce la significancia clínica de esta observación.

Dosis y vía de administración: Vía de administración:Oral. Celecoxib cápsulas, a dosis de hasta 200 mg dos veces al día puede tomarse con o sin alimentos. Como los riesgos cardiovasculares de celecoxib, pueden incrementarse con relación a la dosis y duración a la exposición, debe ser usada la duración más corta posible y la dosis más baja diariamente.Adultos: Tratamiento sintomático de la osteoartritis:La dosis recomendada de celecoxib es 200 mg administrada como dosis única o 100 mg dos veces al día. La seguridad ha sido demostrada para dosis de hasta 400 mg dos veces al día. Tratamiento sintomático de la artritis reumatoide:La dosis recomendada de celecoxib es 100 ó 200 mg dos veces al día. La seguridad ha sido demostrada para dosis de hasta 400 mg dos veces al día. Tratamiento sintomático de la espondilitis anquilosante (EA):La dosis recomendada de celecoxib es 200 mg administrada como dosis única o 100 mg dos veces al día. Algunos pacientes quizá se beneficien con una dosis total diaria de 400 mg. Tratamiento del dolor agudo:La dosis recomendada es de 400 mg, inicialmente, seguida por una dosis adicional de 200 mg, si se necesita el primer día. En los días subsiguientes, la dosis recomendada es de 200 mg dos veces al día, como sea necesario. Tratamiento de la dismenorrea primaria:La dosis recomendada es de 400 mg, inicialmente, seguida por una dosis adicional de 200 mg, si se necesita el primer día. En los días subsecuentes, la dosis recomendada es de 200 mg dos veces al día, como sea necesario. Metabolizadores deficientes dependientes de la enzima CYP2C9:Se debe tener precaución cuando se administre celecoxib a pacientes con certeza o sospecha de metabolismo deficiente dependientes de la enzima CYP2C9, según su historia médica/experiencia con otros sustratos de CYP2C9. Considere iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis recomendada (Ver Sección Interacciones medicamentosas y de otro genéro y Sección Propiedades farmacocinéticas/ Metabolismo). Pacientes ancianos:Generalmente no es necesario ajustar la dosis. Sin embargo, en pacientes de edad avanzada con peso menor a 50 Kg se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis más baja recomendada. Método de administración: Para pacientes que tienen dificultad para tragar las cápsulas, el contenido de una cápsula de celecoxib se puede agregar a puré de manzanas, papilla de arroz (avena de arroz), yogur o puré de plátano. Para esto, se debe vaciar cuidadosamente todo el contenido de la cápsula en una cucharita de puré de manzanas, papilla de arroz, yogur o puré de plátano frío o a temperatura ambiente y se debe ingerir inmediatamente con un poco de agua. El contenido esparcido de la cápsula sobre el puré de manzanas, papilla de arroz, yogur o puré de plátano es estable hasta por 6 horas bajo refrigeración (2-8°C). El contenido esparcido de la cápsula sobre puré de plátano no se debe guardar en refrigeración y debe ingerirse inmediatamente. Insuficiencia hepática:No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A). En pacientes con artritis o dolor que tengan daño hepático moderado (Child-Pugh Clase B) se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis más baja. Los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh Clase C) no han sido estudiados (Ver Sección Precauciones generales- efectos hepáticos).Insuficiencia renal:No se requiere de ajuste de dosis en pacientes con daño renal leve o moderado. No hay experiencia clínica en pacientes con daño renal grave. (Ver Sección Precauciones generales- efectos renales). Co-administración con fluconazol:Celecoxib debe introducirse a la dosis más baja recomendada en pacientes que reciben fluconazol, un inhibidor de CYP2C9. Se aconseja precaución cuando se co-administra celecoxib con otros inhibidores de CYP2C9 (ver Sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La experiencia clínica con sobredosis es limitada. Se han administrado dosis únicas de hasta 1200 mg y dosis múltiples de hasta 1200 mg dos veces al día, en sujetos sanos sin que se presentaran acontecimientos adversos clínicamente significativos. Cuando haya sospecha de sobredosis, se deberá proporcionar atención médica de soporte adecuada. Es poco probable que la diálisis sea un método eficaz para eliminar el fármaco debido al alto porcentaje de unión a proteínas del fármaco.

Presentación(es): Caja con 20 cápsulas de 100 mg en envase de burbuja e instructivo. Caja con 10 ó 20 ó 30 cápsulas de 200 mg en envase de burbuja e instructivo.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo y lactancia ni en menores de 18 años.

Nombre y domicilio del laboratorio: Pfizer, S.A. de C.V. Km. 63 Carretera México-Toluca, Zona Industrial, C.P. 50140, Toluca, Edo. de México, México. ®Marca Registrada.

Número de registro del medicamento: 031M99 SSA IV.

Clave de IPPA: 093300415D0279