CO-APROVEL

Denominación genérica: Irbesartán/hidroclorotiazida.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: irbesartán 150,0 mg, 300,0 mg, 300,0 mg, hidroclorotiazida 12,5 mg, 12,5 mg, 25 mg, excipiente cbp 1 tableta 1 tableta. CO-APROVEL®(irbesartán/hidroclorotiazida) es un agente antihipertensivo oral que combina un antagonista no peptídico de los receptores de la angiotensina II (subtipo AT1), irbesartán, y un diurético tiazídico, la hidroclorotiazida.

Indicaciones terapéuticas: CO-APROVEL®(irbesartán/hidroclorotiazida) está indicado para el tratamiento de la hipertensión. Se puede utilizar ya sea solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos (por ej., agentes beta-bloqueadores, agentes bloqueadores de los canales del calcio de larga acción).

Farmacocinética y farmacodinamia: Mecanismo de acción:irbesartán es un antagonista específico e insuperable de los receptores de la angiotensina II (subtipo AT1). La angiotensina II es un componente importante del sistema renina-angiotensina y participa en la fisiopatología de la hipertensión y en la homeostasis del sodio. Irbesartán no requiere de la activación metabólica para su actividad. Irbesartán bloquea los potentes efectos de vasoconstricción y de secreción de aldosterona, de la angiotensina II, por antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina II (subtipo AT1) localizados en las células del músculo liso vascular y en la corteza suprarrenal. No tiene actividad agonista en el receptor AT1y tiene una afinidad mucho mayor (más de 8.500 veces) para el receptor AT1que para el receptor AT2(un receptor que no se ha demostrado que se asocie con la homeostasis cardiovascular). Irbesartán no inhibe a las enzimas que participan en el sistema renina-angiotensina, es decir, la enzima convertidora de angiotensina (ECA) ni afecta a otros receptores de hormonas o canales de iones que intervienen en la regulación cardiovascular de la presión arterial y en la homeostasis del sodio. El bloqueo de los receptores AT1causado por irbesartán interrumpe el circuito de retroalimentación dentro del sistema renina-angiotensina, lo que resulta en incrementos de los niveles de renina en plasma y de los niveles de angiotensina II, sin embargo, el incremento de la renina en plasma, y los niveles de angiotensina II, no modifican los efectos de irbesartán en la reducción de la presión arterial. Después de la administración de irbesartán declinan las concentraciones de aldosterona en plasma, sin embargo, los niveles de potasio en suero no se afectan de manera significativa (incremento medio de < 0,1 mEq/l) con las dosis recomendadas. Irbesartán no tiene efectos notables sobre los triglicéridos del suero, ni sobre las concentraciones de colesterol o de glucosa. No tiene efecto sobre el ácido úrico del suero ni sobre la excreción urinaria del ácido úrico. La hidroclorotiazida es un diurético derivado de la benzotiadiazina (tiazida), con efecto diurético, natiurético y antihipertensivo. El mecanismo del efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos tales como la hidroclorotiazida no es totalmente conocido. Las tiazidas afectan el mecanismo tubular renal de reabsorción de electrolitos incrementando la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente iguales. La natriuresis causa una pérdida secundaria de potasio y bicarbonato. La hidroclorotiazida incrementa la actividad de la renina en plasma, incrementa la secreción de aldosterona y reduce el potasio sérico. La coadministración con un agente antagonista de los receptores de la angiotensina II tiende a revertir la pérdida de potasio asociada con los diuréticos tiazídicos. Propiedades farmacocinéticas:la administración concomitante de ambas substancias no afecta su farmacocinética. Irbesartán e hidroclorotiazida son agentes activos que se administran por vía oral y que no requieren biotransformación para su acción. Luego de la administración oral de CO-APROVEL®, la biodisponibilidad absoluta oral es de 60-80% para irbesartán y 50-80% para hidroclorotiazida. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de CO-APROVEL®. Las concentraciones pico en plasma ocurren después de la administración oral de 1,5 a 2 horas para irbesartán y de 1-2,5 horas para hidroclorotiazida. Irbesartán se encuentra unida a las proteínas del plasma en un 96% y tiene un enlace insignificante con los componentes celulares de la sangre. El volumen de distribución es de 53-93 litros (0,72-1,24 l/kg). La hidroclorotiazida se une a proteínas plasmáticas en un 68%, con un aparente volumen de distribución de 3,6-7,8 l/kg. En el plasma, el irbesartán sin cambios representa el 80-85% de la radioactividad circulante después de la administración por vía oral o intravenosa de irbesartán C14. Irbesartán se metaboliza en el hígado vía conjugación del glucurónido y oxidación. El principal metabolito circulante es irbesartán glucurónido (~6%). Irbesartán experimenta oxidación, principalmente por la isoenzima CYP2C9 del citocromo P450; la isoenzima CYP3A4 tiene un efecto insignificante. Irbesartán no es metabolizado por la mayoría de las isoenzimas que intervienen comúnmente en el metabolismo del fármaco, ni las induce o inhibe de manera substancial (esto es, CYP1A1, CYPIA2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 o CYP2E1). Irbesartán no induce ni inhibe a la isoenzima CYP3A4. Irbesartán y sus metabolitos se excretan por vía biliar y por vía renal. Alrededor del 20% de la radioactividad administrada después de una dosis de irbesartán C14por vía oral o intravenosa, se recupera en la orina, y el resto en las heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en la orina como irbesartán sin cambio. La hidroclorotiazida no es metabolizada y se elimina por vía renal. Su vida media plasmática es de entre 5 a 15 horas. La vida media de eliminación terminal (t½) de irbesartán es de 11-15 horas. La eliminación total del organismo de irbesartán administrado por vía intravenosa es de 157-176 ml/min, de los cuales 3,0 a 3,5 ml/min son por eliminación renal. Irbesartán exhibe una farmacocinética lineal sobre los límites de la dosis terapéutica. Las concentraciones en estado estable en plasma se alcanzan dentro de los tres días del inicio del régimen de dosificación una vez al día. Se observó acumulación limitada ( < 20%) en plasma al repetir la dosis diaria. En individuos hipertensos (hombres y mujeres) se observaron concentraciones más altas de irbesartán en plasma (11-44%) en las mujeres que en los hombres, sin embargo, después de múltiples dosis, no se observaron diferencias en cuanto a acumulación o vida media de eliminación entre hombres y mujeres. No se han observado diferencias específicas de género respecto al efecto clínico. En sujetos (hombres y mujeres) normotensos ancianos (65-80 años) con función renal y hepática clínicamente normal, el área bajo la curva (ABC) y las concentraciones pico en plasma (Cmáx) de irbesartán son aproximadamente 20 a 50% mayores que las que se observaron en los sujetos más jóvenes (18-40 años). Sin considerar la edad, la vida media de eliminación es semejante. No se han observado diferencias significativas relacionadas con la edad, respecto al efecto clínico. De acuerdo a datos consistentes en publicaciones previas, el ABC en plasma para la hidroclorotiazida se encontró elevada en el grupo de ancianos después de múltiples dosis. En sujetos normotensos de raza negra y blanca, el ABC en plasma y la t½ de irbesartán son aproximadamente 20 a 25% mayores en los negros que en los blancos; las concentraciones pico en plasma (Cmáx) de irbesartán son equivalentes básicamente. En pacientes con deterioro renal (sin considerar el grado) y en pacientes en hemodiálisis, la farmacocinética de irbesartán no se alteró significativamente. Irbesartán no es removido mediante la hemodiálisis. En pacientes con daño renal severo (depuración de creatinina < 20 ml/min), la hidroclorotiazida reportó un incremento de la vida media de 21 horas. En los pacientes con insuficiencia hepática debida a cirrosis leve a moderada, no se alteró significativamente la farmacocinética de irbesartán. Propiedades farmacodinámicas: irbesartán:en sujetos sanos, una dosis oral única de irbesartán de hasta 300 mg produjo una inhibición dependiente de la dosis del efecto presor de la infusión de angiotensina II. La inhibición se completó (100%) 4 horas después de la dosis oral de 150mg o 300 mg y la inhibición parcial se mantuvo por 24 horas (60% y 40% con 300 mg y 150 mg, respectivamente). El efecto de irbesartán se hace aparente después de la primera dosis y el efecto máximo se observó en la 2asemana. Hidroclorotiazida:después de la administración oral de hidroclorotiazida, el efecto de diuresis ocurrió a las 2 horas, y su efecto pico ocurrió cerca de las 4 horas, mientras que su acción persistió aproximadamente de 6 a 12 horas. Basados en estudios clínicos controlados, el efecto de disminución de la presión arterial de irbersartán en combinación con hidroclorotiazida se hace aparente después de la primera dosis y está presente de manera importante durante 1-2 semanas y el efecto máximo ocurre en 6-8 semanas. En estudios de seguimiento a largo plazo, el efecto de irbersartán/hidroclorotiazida se mantuvo durante más de un año. La combinación de irbesartán con hidroclorotiazida produjo descensos de la presión arterial dosis-relacionados. La inclusión de 12,5 mg de hidroclorotiazida a 300 mg de irbesartán una vez al día en pacientes que no se controlan bien con irbesartán solo resultan en un refuerzo de la reducción de la presión arterial diastólica en (24 h posterior a la dosis) de 6,1 mmHg, ambos también reducen la presión sistólica/diastólica por arriba de 13,6/11,5 mmHg en comparación con las disminuciones causadas por el placebo. La administración de una dosis de una vez al día de 150 mg de irbesartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida mostró también reducción en un período posterior a 24 horas de la presión sistólica/diastólica de 12,9/6,9 mmHg. El efecto pico ocurrió a las 3 a 6 horas. Cuando se realizaron monitoreos ambulatorios de la presión arterial en pacientes, la aplicación de CO-APROVEL®150/12,5 mg 1 vez al día produjo una reducción consistente de la presión arterial en un promedio de 24 horas, encontrando reducciones de los valores de presión sistólica y diastólica de 15,8 y 10,0 mmHg respectivamente en comparación con las disminuciones causadas por placebo. El índice valle pico observado en las presiones sistólica y diastólica, fue del 68% comparados con el grupo placebo. En un estudio clínico con pacientes no controlados adecuadamente con 25 mg de hidroclorotiazida la inclusión del irbesartán produjo una significativa reducción de la presión arterial sistólica/diastólica, de 11,1/7,2 mmHg mayor que con hidroclorotiazida sola. La presión arterial disminuye aproximadamente en el mismo grado tanto en la posición de pie como en la posición supina. Los efectos ortostáticos no son frecuentes, pero se puede esperar que ocurran en pacientes que tienen depleción de sodio y/o depleción de volumen. La efectividad de irbesartán/hidroclorotiazida no es influenciada por la edad ni por el género. La respuesta también fue similar tanto en pacientes de raza negra como blanca. Después del retiro de irbesartán, la presión arterial regresa en forma gradual hacia la línea basal. No se ha observado hipertensión de rebote con irbesartán o hidroclorotiazida. Con la hidroclorotiazida el efecto de la diuresis ocurrió a las 2 horas y su efecto pico en cerca de las 4 horas, mientras que su acción persistió por aproximadamente de 6 a 12 horas.

Contraindicaciones: CO-APROVEL®está contraindicado en los pacientes que tienen hipersensibilidad a irbesartán, a los fármacos derivados de la sulfonamida (ej. tiazidas) o alguno de los componentes de la fórmula de CO-APROVEL®. En general las reacciones de hipersensibilidad son más específicas en pacientes que tienen historia de alergia o asma bronquial. CO-APROVEL®esta contraindicado también en pacientes anúricos.

Precauciones generales: Advertencias:hipotensión-pacientes con depleción de volumen: CO-APROVEL®raramente se ha asociado con hipotensión en los pacientes hipertensos que no tienen otros factores de riesgo para el desarrollo de hipotensión. Es posible que ocurra hipotensión sintomática, en los pacientes con depleción de sodio o de volumen. La depleción debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con CO-APROVEL®. Las tiazidas pueden potenciar la acción de otros fármacos antihipertensivos. Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal:no obstante que no se tiene experiencia con CO-APROVEL®en mujeres embarazadas se ha reportado que la exposición in utero a los inhibidores de ECA administrados a mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre causa lesiones y muerte del feto en crecimiento. Por tanto, igual que cualquier otro fármaco que actúa directamente sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, CO-APROVEL®no debe administrarse durante el embarazo. Cuando el embarazo se detecta durante el tratamiento, CO-APROVEL®debe suspenderse tan pronto como sea posible. Las tiazidas cruzan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical. El uso rutinario de diuréticos en la mujer embarazada no es recomendable ya que puede causar un daño innecesario incluyendo ictericia neonatal, trombocitopenia y otras posibles reacciones adversas. Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona se pueden esperar cambios en la función renal de los individuos susceptibles. En los pacientes cuya función renal depende de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ej., pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal de uno o de ambos riñones, o pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave), el tratamiento con otros fármacos que afectan este sistema se ha asociado con oliguria y/o azotemia progresiva y (raramente) con insuficiencia renal aguda y/o el fallecimiento. No se puede excluir la posibilidad de que ocurra un efecto similar con el uso de un antagonista de los receptores de angiotensina II. Los efectos antihipertensivos de los diuréticos tiazídicos pueden ser incrementados en pacientes post simpatectomizados. Alteraciones de las funciones hepática y renal:no se recomienda el uso de CO-APROVEL®en pacientes con enfermedad renal severa (depuración de creatinina ≤30 ml/min). La precipitación de azotemia asociada a hidroclorotiazida puede ocurrir en los pacientes con alteraciones de la función renal. CO-APROVEL®debe ser utilizado con precaución en los pacientes con alteraciones de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que alteraciones menores en el equilibrio hidroelectrolítico pueden precipitar el desarrollo de coma hepático. Desequilibrio metabólico y electrolítico:las tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden causar desequilibrio hidroelectrolítico (hipokalemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Sin embargo, la hipokalemia puede desarrollarse cuando diuréticos tipo tiazidas son usados solos, especialmente con dosis altas. En forma concomitante con irbesartán, se reduce la frecuencia de hipokalemia inducida por diuréticos. La deficiencia de cloro es generalmente moderada y usualmente no requiere de tratamiento. La excreción de calcio disminuye con las tiazidas, lo cual puede causar una elevación intermitente o ligera del calcio sérico. Una hipercalcemia marcada sugiere la posibilidad de un hiperparatiroidismo. Las tiazidas deben ser descontinuadas antes de llevar a cabo pruebas de función paratiroidea. Las tiazidas han demostrado incrementar la excreción urinaria de magnesio, lo cual podría resultar en una hipomagnesemia. El monitoreo de diversos parámetros de laboratorio pudiera ser necesario en pacientes en riesgo de desarrollar alteraciones hidroelectrolíticas. En ciertos pacientes que reciben terapia con tiazidas podría presentarse hiperuricemia, pudiendo precipitar la posibilidad de un ataque agudo de gota. Los requerimientos de insulina en pacientes diabéticos puede incrementarse y la diabetes mellitus latente pudiera manifestarse durante la administración de tiazidas. Incrementos de los niveles séricos de triglicéridos y colesterol pueden presentarse en la terapia con tiazidas, sin embargo, pudieran presentarse efectos mínimos o leves en dosis de 12,5 mg de hidroclorotiazida contenidos en la formulación del CO-APROVEL®. Lupus Eritematoso Sistémico (LES):la exacerbación o activación del LES ha sido reportado durante el uso de diuréticos tipo tiazidas. Uso geriátrico:en los estudios clínicos con pacientes que recibieron CO-APROVEL®no se observaron diferencias generales, en cuanto a la eficacia y seguridad para pacientes de mayor edad (65 años o más) ni en pacientes jóvenes. Uso pediátrico:no se ha establecido la seguridad ni la efectividad en los pacientes pediátricos. Manejo o uso de maquinaria:los efectos del CO-APROVEL®en la habilidad para manejar vehículos de motor o el uso de maquinaria, no han sido estudiados, pero en base a sus propiedades farmacodinámicas, CO-APROVEL®no afecta estas habilidades. Sin embargo, cuando se manejan vehículos o con el uso de maquinaria deben tenerse en cuenta los mareos ocasionales que pudieran ocurrir durante el tratamiento de la hipertensión.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo:cuando se detecta el embarazo, se debe suspender CO-APROVEL®tan pronto como sea posible (véase Advertencias: Morbilidad y Mortalidad fetal/neonatal). Lactancia:irbesartán se excreta en la leche de las ratas que amamantan. No se sabe si irbesartán o sus metabolitos se excretan en la leche humana. La hidroclorotiazida es excretada en la leche humana. Se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o suspender la administración del fármaco, tomando en consideración la importancia del tratamiento de la madre con CO-APROVEL®y el riesgo potencial para el infante.

Reacciones secundarias y adversas: Se ha evaluado la combinación de irbesartán e hidroclorotiazida en cuanto a la seguridad, en estudios clínicos con 2.750 sujetos aproximadamente, incluidos 1.540 pacientes hipertensos tratados durante 6 meses y más de 960 pacientes tratados durante un año o más. Por lo general, los eventos adversos en los pacientes que recibieron CO-APROVEL®fueron leves y transitorios y no tuvieron relación con la dosis. La incidencia de eventos adversos no estuvo relacionada con la edad, el género o la raza. En estudios clínicos placebo-controlados que incluyeron 898 pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida (duración usual del tratamiento de 2 a 3 meses), la descontinuación del tratamiento a causa de algún evento adverso clínico o de laboratorio fue de 3,6% para los pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida y de 6,8% para los pacientes tratados con placebo (p=0,023). En la tabla que sigue se muestran los eventos adversos clínicos probablemente o posiblemente relacionados, o con una relación incierta con el tratamiento que ocurrieron en por lo menos el 1% de los pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida, irbesartán, hidroclorotiazida o con placebo, en los ensayos controlados.

Otros eventos clínicos probablemente o posiblemente relacionados o con una relación incierta con el tratamiento que ocurrieron con una frecuencia de 0,5% a < 1% y con una incidencia similar o ligeramente mayor en los pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida que en los pacientes tratados con placebo incluyen: diarrea, dispepsia/pirosis, mareos (ortostático), cambios en la libido, taquicardia e inflamación de las extremidades. Ninguno de los eventos fue estadísticamente significativo diferente entre los pacientes tratados con irbesartán y los pacientes tratados con placebo. Reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia de 0,5% a < 1% así como un ligero aumento en la incidencia en los pacientes tratados con monoterapia de irbesartán comparados con los pacientes tratados con placebo aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa, incluyeron: anormalidades ECG, prurito, dolor abdominal y debilidad en las extremidades. Otras reacciones adversas con interés clínico, con una frecuencia < 0,5% y con un leve incremento de la incidencia en pacientes tratados con irbersartán/hidroclorotizida al compararse con el grupo placebo, fueron hipotensión y síncope. Experiencia poscomercialización: así como con otros antagonistas de receptores de angiotensina II han sido reportados casos raros de reacciones de hipersensibilidad (angioedema, urticaria) con el irbersartán como monoterapia. Los siguientes también han sido reportados como muy raros en estudios postcomercialización, sin embargo, no se ha establecido una relación casual con el medicamento, astenia, hiperfosfatemia, ictericia, mialgias, pruebas de funcionamiento hepático con niveles elevados, alteraciones de las pruebas de funcionamiento renal incluyendo algunos casos con falla renal en pacientes con altos niveles de riesgo. Otras reacciones adversas reportadas con solo hidroclorotiazida incluyen: anorexia, irritación gástrica, diarrea, constipación, pancreatitis, sialadenitis, vértigo, parestesia, xantopsia, leucopenia, neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, reacción de fotosensibilidad, fiebre, urticaria, angeítis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea), alteraciones respiratorias (incluyendo neumonía y edema pulmonar), reacción anafiláctica, necrosis epidermal tóxica, hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia, alteraciones de electrólitos (incluyendo hiponatremia e hipokalemia), disfunción renal, nefritis intersticial, espasmo muscular, debilidad, cansancio y visión borrosa transitoria.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Con base en la información in vitro, no es de esperarse que ocurran interacciones con fármacos cuyo metabolismo es dependiente de las isoenzimas del citocromo P450, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. Irbesartán es metabolizado principalmente por CYP2C9, sin embargo, durante los estudios clínicos de interacciones no se observaron interacciones farmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartán en forma concomitante con warfarina (un fármaco metabolizado por CYP2C9). Irbesartán no afecta la farmacocinética de digoxina o simvastatina. La farmacocinética de irbesartán no se afecta por la administración concomitante de nifedipino o de hidroclorotiazida. Con base en la experiencia con el uso de otros fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina, tales como el irbesartán, la administración de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o substitutos de sal que contienen potasio, puede causar incremento de potasio sérico. Concurrentemente la terapia con hidroclorotiazida puede reducir la frecuencia de este efecto. El alcohol, los barbitúricos y los narcóticos, potencian a los diuréticos tiazídicos induciendo hipotensión ortostática. Los fármacos antidiabéticos (orales e insulina) y las tiazidas pueden elevar los niveles de glucosa en sangre, por lo que el ajuste de los antidiabéticos puede ser necesario. Medicamentos antigotosos: se deben ajustar estos medicamentos ya que la hidroclorotiazida puede aumentar los niveles en sangre de ácido úrico. Los glucósidos cardíacos (ej., digoxina) y otros fármacos antiarrítmicos (ej., sotalol) con diuréticos que inducen hipokalemia, pueden acentuar arritmias cardíacas. Las sales de calcio con diuréticos tiazídicos pueden incrementar los niveles séricos de calcio debido a la disminución de la excreción. Si se prescribe calcio, o medicamentos movilizadores de calcio (vit. D), se deben de monitorear los niveles séricos de calcio y en consecuencia ajustar la dosis de calcio. La resina de colestiramina y clorhidrato de colestipol pueden retrasar la absorción de hidroclorotiazida. CO-APROVEL®debe ser tomado una hora antes o cuatro horas después de la administración de este medicamento. Los medicamentos diuréticos disminuyen la depuración renal del litio e incrementan el riesgo de toxicidad. Su asociación con CO-APROVEL®debe tomarse con precaución y los niveles séricos de litio deben ser frecuentemente monitoreados. En algunos pacientes los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas endógenas (ej. AINES) con los diuréticos tiazídicos pueden reducir el efecto diurético. Otros diuréticos y medicamentos antihipertensivos: la hidroclorotiazida de CO-APROVEL* puede potenciar la acción de otros fármacos antihipertensivos, especialmente fármacos bloqueadores adrenérgicos ganglionares o periféricos. La hidroclorotiazida puede interactuar con diazóxido y deben ser monitoreados la glucosa sanguínea, los niveles séricos de ácido úrico y la presión sanguínea. Fármacos empleados durante la cirugía:los efectos de relajantes musculares no depolarizantes, preanestésicos y anestésicos (ej., tubocurarina) pueden ser potenciados por la hidroclorotiazida. El ajuste de la dosis puede ser necesario. Estos deben ser administrados en dosis reducidas y si es posible retirar la hidroclorotiazida una semana antes de la cirugía.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En estudios clínicos controlados con CO-APROVEL®clínicamente no ocurrieron cambios significativos en los parámetros de las pruebas de laboratorio.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: El potencial carcinogénico de irbesartán/hidroclorotiazida no ha sido estudiado en animales, sin embargo, no se observó evidencia de carcinogenicidad cuando se administró irbesartán en dosis hasta de 500/1.000 mg/kg/día (machos y hembras, respectivamente) a ratas, y 1.000 mg/kg/día a ratones durante dos años. Estas dosis produjeron una exposición sistémica 4-25 veces (ratas) y 4-6 veces (ratones) mayor que la exposición en humanos que reciben 300 mg diarios. En resumen la extensa experiencia en humanos tratados con hidroclorotiazida ha fallado en demostrar cualquier asociación entre su uso y el incremento en la aparición de neoplasias. Basados en esta información, no se han reportado efectos carcinogénicos potenciales en humanos al usar CO-APROVEL®. Irbesartán/hidroclorotiazida en combinación no fue mutagénico en una batería de pruebas in vitro(prueba microbiana de Ames, prueba de reparación de DNA en hepatocito de rata, ensayo de mutación de gen prematuro en célula de ovario de hámster chino V79). Irbesartán fue negativo en varias pruebas para ensayos citogenéticos (ensayo de linfocito humano in vitro; estudio de micronúcleo de ratón in vivo). Los efectos de la combinación de irbersartán/hidroclorotiazida en la fertilidad no han sido evaluados en animales de experimentación. Sin embargo, con el uso de irbersartán solo, los eventos de fertilidad y reproducción no se han visto afectados en ratas al dárselos en dosis que causan toxicidad en padres (por arriba de los 650 mg/kg/día). No se han demostrado efectos significativos en el número de cuerpos lúteos, implantes o fetos vivos. Además, irbersartán no afecta la supervivencia, desarrollo o reproducción del producto. Con hidroclorotiazida, la amplia experiencia en humanos no ha revelado ninguna asociación entre su uso y alteraciones en la fertilidad. No se han demostrado efectos teratogénicos en ratas al administrar irbesartán e hidroclorotiazida en combinación en dosis tan elevadas como 150/150 mg/kg/día (dosis que producen toxicidad materna).

Dosis y vía de administración: En pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con dosis de 300 mg de irbesartán una vez al día, puede administrárseles CO-APROVEL®300 mg/12,5 una vez al día con o sin los alimentos. CO-APROVEL®150 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes que no están adecuadamente controlados con solo hidroclorotiazida o con solo irbesartán 150 mg. Pacientes que no responden adecuadamente a CO-APROVEL®150 mg/12,5 mg puede incrementárseles la dosis a CO-APROVEL®300 mg/12,5 mg o 300mg/25 mg. Dosis mayores de 300 mg de irbesartán y 25 mg de hidroclorotiazida no están recomendadas. Cuando la presión arterial no se controla adecuadamente con solo CO-APROVEL®se puede agregar otro medicamento antihipertensivo (por ej. un agente beta-bloqueador o un agente bloqueador de los canales del calcio de larga acción). Pacientes de depleción del volumen intravascular: a los pacientes con depleción grave del volumen y/o con depleción de sodio, tales como aquellos tratados vigorosamente con diuréticos o con hemodiálisis, se les debe corregir este trastorno antes de la administración de CO-APROVEL®o considerarse la administración de una dosis inicial menor. Ancianos y pacientes con deterioro renal o hepático:por lo general no es necesario reducir la dosis en los ancianos o en los pacientes con deterioro de la función renal de grado leve a moderado (depuración de creatinina >30 ml/min). Sin embargo, debido al contenido de hidroclorotiazida, CO-APROVEL®no está recomendado en pacientes con deterioro renal severo (depuración de creatinina 30 ml/min) (véase Precauciones generales). Por lo general no es necesario reducir la dosis en los pacientes con deterioro de la función hepática de grado leve a moderado. Debido al contenido de hidroclorotiazida, CO-APROVEL®deberá ser administrado con precaución en pacientes con disfunción hepática severa (véase Precauciones generales, Deterioro de la función renal y hepática). Vía de administración:oral.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La experiencia con adultos expuestos a dosis hasta de 900 mg/día por 8 semanas no reveló toxicidad. No se dispone de información específica acerca del tratamiento de la sobredosificación con CO-APROVEL®. Se debe hacer un monitoreo estrecho del paciente, y el tratamiento debe ser sintomático y de soporte incluyendo líquidos y reemplazo de electrolitos. Las medidas sugeridas incluyen la inducción del vómito y/o el lavado gástrico. Irbesartán no se remueve del organismo con la hemodiálisis. Los signos y síntomas más comúnmente observados en adultos expuestos a la hidroclorotiazida son los causados por depleción electrolítica (hipokalemia, hipocloremia, hiponatremia) resultando en deshidratación por diuresis en exceso. Si un glucósido cardíaco (ej. digoxina) u otro fármaco antiarritmico (ej. sotalol) han sido administrados, la hipokalemia puede acentuar la arritmia cardíaca. El grado en el cual la hidroclorotiazida puede ser removida por hemodiálisis aún no ha sido establecido.

Presentación(es): CO-APROVEL®150 mg/12,5 mg: caja con 14 o 28 tabletas en envase de burbuja. CO-APROVEL®300 mg/12,5 mg: caja con 14 o 28 tabletas en envase de burbuja. CO-APROVEL®300 mg/25 mg: caja con 14 o 28 tabletas en envase de burbuja.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en lugar a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni en la lactancia. No se deje al alcance de los niños.

Nombre y domicilio del laboratorio: Sanofi-Aventis de México S.A. de C.V. Oficinas: Av. Universidad No. 1738, 04000, Coyoacán, México, D.F. Planta: Acueducto del Alto Lerma No. 2, Zona Industrial Ocoyoacac, 52740 Ocoyoacac, Edo. de México. ®Marca registrada.

Número de registro del medicamento: 491M2000 SSA IV.

Clave de IPPA: KEAR-07330022040116/RM 2007