DAGLA

Denominación genérica: Itoprida.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas recubiertas. Cada tableta contiene: clorhidrato de itoprida 50 mg equivalente a 45,4 mg de itoprida. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: DAGLA®es una benzamida substituida (derivada del ácido benzoico) con propiedades procinéticas particulares, ya que cuenta con un doble mecanismo de acción: actúa como antagonista de los receptores dopaminérgicos tipo D2y tiene acción inhibitoria selectiva sobre la enzima acetilcolinesterasa. Por la sinergia de estas dos acciones, DAGLA®es útil para el tratamiento y alivio de los síntomas derivados de los trastornos directamente relacionados con la dismotilidad gastrointestinal y padecimientos asociados tales como la enfermedad ácido péptica. DAGLA®está indicado principalmente para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) erosiva y no erosiva, particularmente aquella asociada al reflujo duodeno-gastroesofágico (biliar), en la dispepsia funcional de acuerdo con los criterios diagnósticos de Roma II, tipo dismotilidad y tipo inespecífico o de acuerdo a Roma III, síndrome de malestar postprandial y síndrome de dolor epigástrico, así como en la gastroparesia idiopática y diabética. DAGLA®está indicado como terapia coadyuvante en algunos casos de síndrome de intestino irritable (SII), particularmente en la variante estreñimiento (Roma II y Roma III) y en algunos casos de pacientes con estreñimiento crónico idiopático. DAGLA®también es útil en el alivio de algunos síntomas gastrointestinales ocasionales tales como la distensión abdominal, anorexia, plenitud postprandial, dolor o malestar abdominal por acidez y como coadyuvante en el control de la náusea y/o vómito.

Farmacocinética y farmacodinamia: DAGLA®(clorhidrato de itoprida) pertenece al grupo de sustancias derivadas de la amida del ácido benzóico denominadas benzamidas sustituidas Su nombre químico es: clorhidrato de N-[[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]metil]-3,4-dimetoxi-benzamida o clorhidrato de N-(p-(2(-dimetilamino) etoxil) bencil) veratramida. La fórmula molecular condensada es: C20H26N204.HCl y presenta un peso molecular de 394,90 g. El clorhidrato de itoprida es una sustancia inodora ligeramente amarga que se presenta en forma de polvo cristalino blanco o casi blanco, el cual es altamente soluble en agua, soluble en ácido acético y metanol, escasamente soluble en etanol y prácticamente insoluble en anhídrido acético. En solución acuosa, tiene un pH entre 4,0 y 5,0 y tiene un punto de fusión entre 193 y 198° C. DAGLA ®en diversos estudios, ha demostrado eficacia terapéutica para el tratamiento de pacientes con trastornos de motilidad gastrointestinal, a través de un mecanismo de acción dual. La sinergia de su acción como un antagonista dopaminérgico y de la acción (selectiva, reversible y dependiente de la dosis) inhibitoria de la acetilcolinesterasa da como resultado un incremento de la motilidad gastrointestinal y favorece el vaciamiento gástrico. DAGLA®inhibe tanto la acetilcolinesterasa (AChE) como la butirilcolinesterasa (BuChE); sin embargo, los diferentes ensayos han demostrado que la concentración media de inhibición (IC50) de la itoprida es 100 veces mayor con la AChE que con la BuChE. A diferencia de la neostigmina, la inhibición de la AchE es 10 veces menor. La IC50de la itoprida con la AchE es 200 veces mayor en la anguila eléctrica y 50 veces mayor en el cobayo que la de la neostigmina. DAGLA®, además de su acción sobre la acetilcolinesterasa, es un antagonista dopaminérgico, y por lo tanto, bloquea la inhibición de la motilidad de la musculatura gástrica inducida por la dopamina, de manera dosis-dependiente. Los receptores dopaminérgicos están ligados a proteína G; la diferencia entre estos grupos de receptores radica en el tipo de proteína G y los agentes mensajeros utilizados. Todos los receptores ligados a proteína G constan de una porción extracelular que tiene el grupo amino-terminal, una porción proteínica con 7 dominios que atraviesan la membrana y una porción intracelular que posee la terminación carboxilo que con frecuencia se asocia a un grupo palmitol. Las propiedades fisicoquímicas de DAGLA®influyen en su acción in vivo. La afinidad más específica de la itoprida a los receptores periféricos que a los receptores centrales ha sido asociada a su estructura química y a su grado de lipofilicidad; por lo tanto no se han detectado efectos extrapiramidales clínicamente relevantes al no atravesar la barrera hematoencefálica. DAGLA®no interactúa con los receptores 5-HT4, por lo cual no incrementa el intervalo QT. La selectividad y el exclusivo mecanismo de acción de este procinético claramente lo separa de los compuestos de generaciones anteriores al minimizar el potencial de efectos secundarios, y por lo tanto, proporcionar un perfil de seguridad favorable para obtener mejores resultados de alivio de síntomas relacionados con la hipomotilidad. DAGLA®se absorbe rápidamente. La concentración plasmática máxima se alcanza a los 35 minutos después de la administración oral de una dosis de 50 mg y la vida media es de 5,77 ± 0,33 horas. Su absorción no se ve afectada por la ingesta concomitante con alimentos y tiene una biodisponibilidad del 60%.

En ensayos en modelos animales (ratas), se demostró que las concentraciones plasmáticas alcanzaron el máximo nivel en casi todos los órganos y tejidos entre 1 a 2 horas después de la administración oral de una dosis única (5 mg/kg) de DAGLA®. Las concentraciones plasmáticas fueron más altas en riñones, intestino delgado, hígado, glándulas suprarrenales y estómago que en sistema nervioso central, por ejemplo, cerebro y médula espinal. La unión a proteínas plasmáticas es del 96%. DAGLA®es metabolizada por acción de la flavin-monooxigenasa (FMO1 y FMO3) y su metabolito principal se encuentra en forma de N-óxido. La itoprida carece del riesgo de interacciones con fármacos que se metabolizan en el citocromo P450 (como macrólidos y fármacos antimicóticos) y es muy poco probable que cause arritmias cardíacas o cambios en el ECG, ya que no se metaboliza por la vía del citocromo P450 isoenzima CYP3A4. Su excreción es principalmente por vía urinaria en un 89,4% en 24 horas, 67,5% en forma de N-óxido y un 4,14% es eliminado sin cambios.

Contraindicaciones: DAGLA®está contraindicado en pacientes con hemorragia gastrointestinal, obstrucción mecánica o perforación intestinal, pacientes con hiperprolactinemia y en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de la fórmula. No se use en menores de 12 años.

Precauciones generales: El uso de DAGLA®en pacientes geriátricos requiere de estrecha valoración del riesgo costo/beneficio. Los pacientes geriátricos suelen presentar hipofunción fisiológica y podrían aparecer reacciones adversas, por lo cual deben ser observados cuidadosamente para que, en su caso, se reduzca la dosis o se interrumpa la administración del medicamento. Es de esperarse que en este grupo de pacientes las condiciones fisiológicas se encuentren disminuidas de forma particular. Como con el uso de cualquier otro medicamento, DAGLA®, a pesar de no requerir específicamente el ajuste de la dosis en este grupo de pacientes, se recomienda su valoración de acuerdo al estado de salud.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: DAGLA®no deberá ser utilizado durante el embarazo ni la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: El tratamiento con DAGLA®ocasionalmente puede producir las siguientes reacciones secundarias y adversas: clasificación de reacciones secundarias y adversas de acuerdo a su frecuencia según la OMS: muy común >1/10 ( >10%), común >1/100 y < 1/10 ( >1% y < 10%), poco común >1/1.000 y < 1/100 ( >0,1% y < 1%), raro >1/10.000 y < 1/1.000 ( >0,01% y < 0,1%), muy raro < 1/10.000 ( < 0,01%). Alteraciones en el sistema cardiohematopoyético: poco común: leucocitopenia. Alteraciones gastrointestinales: poco común: diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, sialorrea. Alteraciones en el sistema endocrino:poco común: elevación de prolactina. Muy raro: galactorrea, ginecomastia. La elevación de la prolactina sérica es dosis-dependiente, habitualmente a las dosis terapéuticas de 50 mg TID se presenta en 5,8% (vs. placebo 5,1%) y a dosis de 100 mg TID 16,4% y de 200 mg TID 20,7%. Alteraciones hepatobiliares:raro: elevación de TGO, TGP, c-TGP, fosfatasa alcalina. Alteraciones dermatológicas y del tejido subcutáneo:raro: rash, ardor, prurito. Alteraciones del sistema nervioso:poco común: dolor de cabeza, alteraciones del sueño. Efectos generales y condiciones del sitio de administración:poco común: dolor de espalda y/o pecho. Alteraciones psiquiátricas:poco común: irritabilidad.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Se debe tener precaución si se administra DAGLA®conjuntamente con medicamentos anticolinérgicos, ya que podrían reducir su acción terapéutica.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: DAGLA®, como agente antagonista de los receptores D2, puede producir un incremento transitorio de los valores séricos normales de prolactina. Este efecto es de carácter transitorio y guarda una estrecha relación dosis dependiente. Incremento de enzimas hepáticas (TGO, TGP, c-TGP, fosfatasa alcalina).

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: El clorhidrato de itoprida ha demostrado en múltiples estudios preclínicos y clínicos su extenso perfil de seguridad y hasta el momento ningún estudio controlado ha detectado o reportado algún efecto potencial sobre la carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis o alguna alteración sobre la fertilidad en humanos o animales de laboratorio.

Dosis y vía de administración: Oral. Pacientes adultos y mayores de 12 años:la dosis terapéutica diaria habitual de DAGLA®es de 50 mg tres veces al día (la dosis total diaria es de 150 mg), que debe ser administrada de 20 a 30 minutos antes de la ingesta de los alimentos, ya que la concentración plasmática máxima (Cmáx) se alcanza aproximadamente a los 30 minutos de haber ingerido el medicamento. La dosis total diaria puede ajustarse según la edad del paciente y/o la intensidad de sus síntomas. La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es una entidad heterogénea con etiología multifactorial; dentro de estos factores, destacan el incremento anormal de los episodios de relajación transitoria del esfínter esofágico inferior (RTEEI), la hiperacidez gástrica, el rápido aumento del índice de masa corporal (IMC), los trastornos motores debidos a la ausencia de relajación fisiológica del fondo gástrico y/o al retardo del vaciamiento gástrico y, finalmente, a la presencia de reflujo duodeno-gastroesofágico de contenido biliar. Marshall y Vaezzi han demostrado que de manera anormal, el reflujo biliar duodeno-gastroesofágico ocurre hasta en 50% de los pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico no erosivo, 79% de los pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico variante erosiva y hasta en un 95% de los pacientes con lesiones por esófago de Barrett. Habitualmente, el tratamiento farmacológico del paciente con enfermedad leve a moderada por reflujo gastroesofágico en cualquiera de sus variantes (ERGE erosiva; grados A-B de la clasificación de ''Los Angeles'' o bien los casos de reflujo no erosivo ERNE) requiere generalmente una dosis de una (1) tableta de DAGLA®tres veces al día, de 20 a 30 minutos antes del desayuno, de la comida y de la cena, durante 4 a 8 semanas continuas de tratamiento para el adecuado control de los síntomas. Algunos casos severos o de difícil control (síntomas ''refractarios'' de reflujo no erosivo ERNE) pueden requerir la asociación con un medicamento inhibidor de la bomba de protones, terapia con algún fármaco neuromodulador visceral (ATC o ISRS) y/o un incremento de la dosis de DAGLA®a dos (2) tabletas de 50 mg tres veces al día durante 8 a 12 semanas. A decisión del médico tratante, la administración diaria concomitante de un medicamento inhibidor de la bomba de protones (IBPs) conjuntamente con DAGLA®puede perfectamente llevarse a cabo sin esperar ningún fenómeno de interacción medicamentosa, ya que el clorhidrato de itoprida es rápida y extensamente metabolizado por el sistema enzimático de la flavin-monooxigenasa 1 y 3 sin utilizar ni interferir de ninguna forma con el sistema enzimático del citocromo P450. Los pacientes con dispepsia funcional leve o moderada de acuerdo con los criterios diagnósticos de Roma II (tipo úlcera, tipo dismotilidad o tipo inespecífico) o de acuerdo con los criterios diagnósticos de Roma III (síndrome de malestar post-prandial o síndrome de dolor epigástrico) habitualmente presentan síntomas combinados a lo largo del curso de su enfermedad. Estos pacientes requieren de un manejo específico enfocado principalmente al control de los síntomas predominantes del momento. La administración diaria de una (1) tableta de DAGLA®50 mg tres veces al día durante 8 a 12 semanas promueve y mejora el proceso de vaciamiento gastroduodenal aliviando la mayoría de los síntomas, principalmente aquellos presentes o relacionados con la ingesta de alimentos (p.ej., saciedad temprana, plenitud post prandial, náusea, distensión, etc.). Los casos severos o refractarios al tratamiento de síntomas de dispepsia funcional o bien en todos aquellos pacientes cuyo inicio de los síntomas dispépticos se presente después de los 50 años de edad requieren siempre de un riguroso y cuidadoso protocolo de estudio gastroenterológico (p.ej., panendoscopía, determinación de Helicobacter pylori,vaciamiento gástrico mediante centellograma gástrico, pruebas con barostato gástrico, etc.) para poder establecer con toda precisión la magnitud del problema y sus posibilidades terapéuticas. El manejo de este grupo de pacientes representa un reto terapéutico y generalmente se requiere utilizar una terapia combinada (p.ej., dieta fraccionada (4 a 6 veces al día) con restricción de la ingesta cualicuantitativa de grasas, IBPs + procinéticos, IBPs + neuromoduladores, procinéticos + gastrorelajantes, etc.). En estos casos, la dosis diaria de una (1) tableta de DAGLA®50 mg tres veces al día puede escalarse de manera progresiva hasta 150 mg tres veces al día (dosis total máxima diaria de 450 mg/día) durante un período de 8 a 12 semanas. Durante este período, se recomienda monitorear los niveles séricos de prolactina y al menos durante las 4 semanas posteriores a la suspensión del medicamento. En los casos de pacientes con gastroparesis idiopática, siempre se deberá investigar primero la causa que la produce. El éxito del tratamiento médico de la gastroparesis siempre dependerá de la severidad del trastorno y de la intensidad de los síntomas Hasta el momento, no existe una cura definitiva para esta condición ya que generalmente es parte de una enfermedad crónica (p.ej., diabetes mellitus). El tratamiento médico farmacológico solamente ayuda a manejar esta condición coadyuvando a permitir que el paciente se mantenga controlado metabólicamente y lo más confortable posible. Para algunos casos de gastroparesia diabética leves a moderados, dos o tres tabletas de DAGLA®50 mg tres veces al día son suficientes para lograr el alivio de la mayoría de los síntomas que generalmente se presentan debido al retraso en el vaciamiento gástrico. El tratamiento farmacológico siempre debe acompañarse de medidas higiénico-dietéticas tales como: fomento de la actividad física, el fraccionamiento de la dieta (4 a 6 veces por día con una prudente restricción en el consumo de grasas y fibra dietética) y desde luego un adecuado control metabólico. El conveniente tamaño de la tableta ranurada de DAGLA®está especialmente diseñado para facilitar el proceso de deglución prácticamente en cualquier tipo de paciente (p.ej., adolescentes y/o pacientes ancianos).

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Los datos obtenidos de los diversos estudios de toxicidad aguda y subaguda en diversos modelos animales con clorhidrato de itoprida a diversas dosis no indican ningún riesgo potencial de toxicidad para este compuesto por sobredosificación. Sin embargo, en el caso de presentarse algún evento o episodio en donde se tenga alguna sospecha de sobredosis por ingesta accidental o intencionada en donde el paciente manifieste datos clínicos de intoxicación aguda, se deberá proceder inmediatamente a aplicar las medidas de soporte vital cerebro-cardio-pulmonar universalmente aceptadas para el manejo convencional de todas las intoxicaciones.

Presentación(es): Caja con 30 tabletas de 50 mg. Caja con 60 tabletas de 50 mg. Caja con 90 tabletas de 50 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25° C y en lugar seco.

Leyendas de protección: No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo y lactancia. Literatura exclusiva para médicos. Contiene colorante rojo No. 6, que puede producir reacciones alérgicas.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Argentina por: Tauro S.A. , Juan Agustín García No. 5420, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, República Argentina. Acondicionado por: Arcano S.A. , Coronel Martiniano Chilavert 1124, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, República Argentina. Para: Quesada Farmacéutica S.A. , Saavedra No. 363, Ciudad de Ramos Mejía, Provincia de Buenos Aires, República Argentina. Distribuido en México por: NYCOMED S.A. de C.V. , Av. Primero de Mayo No.130, Col. Industrial Atoto, Naucalpan de Juárez, Estado de México, C.P. 53519, México. ®Marca registrada.

Número de registro del medicamento: 292M2009 SSA IV.