NEXIUM IV

Denominación genérica: Esomeprazol.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. El frasco ámpula con liofilizado contiene: Esomeprazol sódico equivalente a 40 mg de esomeprazol. Vehículo cs.

Indicaciones terapéuticas: NEXIUM IV®está indicado en el tratamiento a corto y largo plazo de los signos y síntomas relacionados con los trastornos ácido pépticos. NEXIUM IV®está indicado como una alternativa en los casos donde el tratamiento oral no es apropiado. El tratamiento IV podría constituir sólo parte de un periodo de tratamiento completo para las siguientes indicaciones: Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE): Tratamiento de esofagitis erosiva por reflujo. Manejo a largo plazo de pacientes con esofagitis cicatrizada para prevenir las recaídas. Tratamiento sintomático de ERGE: Pacientes que requieren terapia continua con anti-inflamatorios no-esteroideos (AINES):Cicatrización de úlceras gástricas asociadas a la terapia con AINES. Prevención en pacientes con riesgo elevado de úlceras gástricas y duodenales asociadas a la terapia con AINES. NEXIUM IV®está indicado para el mantenimiento a corto plazo de la hemostasis y prevención de re-sangrado en pacientes después de una endoscopia terapéutica por sangrado de tubo digestivo alto no variceal (sangrado gástrico agudo o úlceras duodenales).

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacocinéticas: Distribución: El volumen de distribución aparente en estado estable en voluntarios sanos es de aproximadamente 0.22 L/kg de peso corporal. Esomeprazol se une a proteínas plasmáticas en un 97%. Metabolismo y excreción: Esomeprazol se metaboliza por completo a través del sistema citocromo P450 (CYP). La mayor parte del metabolismo de esomeprazol depende de la isoforma CYP2C19, responsable de la formación de los metabolitos hidroxi y desmetil de esomeprazol. La parte restante depende de otra isoforma específica, CYP3A4, responsable de la formación de esomeprazol sulfona, el principal metabolito en plasma. Los parámetros a continuación reflejan principalmente la farmacocinética en individuos con enzima CYP2C19 funcional, es decir, metabolizadores extensos. La depuración plasmática total es de aproximadamente 17 L/h después de una sola dosis y de aproximadamente 9 L/h después de la administración repetida. La vida media de eliminación plasmática es de aproximadamente 1.3 horas después de dosis repetidas una vez al día. El área bajo la curva de la concentración-tiempo aumenta con la administración repetida de esomeprazol. Este aumento es dosis dependiente y resulta en una relación no lineal dosis-ABC después de la administración repetida. Esta dependencia dosis-tiempo se debe a una disminución de la depuración sistémica, probablemente causada por una inhibición de la enzima CYP2C19 por esomeprazol y/o su metabolito sulfona. Esomeprazol se elimina completamente del plasma entre dosis, sin tendencia a acumularse durante la administración una vez al día. Los metabolitos principales de esomeprazol no tienen efecto en la secreción de ácido gástrico. Casi el 80% de una dosis oral de esomeprazol es excretado en forma de metabolitos en orina y el resto en heces. Menos del 1% del fármaco original es encontrado en la orina. Poblaciones de pacientes especiales: Aproximadamente 3% de la población carece de la enzima CYP2C19 funcional, es decir son metabolizadores lentos. En estos individuos, el metabolismo de esomeprazol es probablemente catalizado principalmente por CYP3A4. Después de la administración oral repetida una vez al día de 40 mg de esomeprazol, el valor medio del área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo fue aproximadamente 100% mayor en los metabolizadores lentos que en sujetos con la enzima CYP2C19 funcional (metabolizadores extensos). El valor medio de la concentración plasmática máxima aumentó aproximadamente un 60%. Se han observado diferencias similares para la administración intravenosa de esomeprazol. Estos hallazgos no tienen implicaciones en la dosificación de esomeprazol. El metabolismo de esomeprazol no cambia significativamente en ancianos (71 a 80 años de edad). Después de una dosis oral única de 40 mg de esomeprazol, el valor medio del área bajo la curva de la concentración plasmática contra el tiempo es aproximadamente 30% mayor en mujeres que en hombres. No se observan diferencias relacionadas al sexo después de la administración repetida una vez al día. Se han observado diferencias similares en la administración intravenosa de esomeprazol. Estos hallazgos no tienen implicaciones en la dosificación de esomeprazol. No se han realizado estudios en pacientes con función renal disminuida. Partiendo de que el riñon es el responsable de la excreción de los metabolitos de esomeprazol pero no de la eliminación del compuesto original, no se espera que el metabolismo de esomeprazol cambie en los pacientes con insuficiencia renal. El metabolismo de esomeprazol en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada puede ser afectado. La tasa metabólica disminuye en pacientes con insuficiencia hepática severa dando como resultado un aumento al doble del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de esomeprazol. Por lo tanto, no debe excederse una dosis máxima de 20 mg en pacientes con ERGE y disfunción severa de la función hepática.Para pacientes con úlceras sangrantes e insuficiencia hepática severa, después de una dosis bolo inicial de 80 mg, es suficiente una dosis máxima de 4 mg/hr de infusión intravenosa continua. Esomeprazol o sus metabolitos principales no muestran ninguna tendencia a acumularse con la dosificación una vez al día. Propiedades farmacodinámicas: Esomeprazol es el S-isómero de omeprazol y reduce la secreción de ácido gástrico a través de un mecanismo de acción específico y selectivo. Es un inhibidor específico de la bomba de ácido en la célula parietal. Ambos isómeros R y S de omeprazol tienen actividad farmacodinámica similar. Sitio y mecanismo de acción: Esomeprazol es una base débil que se concentra y convierte en la forma activa en el ambiente altamente ácido de los canalículos secretores de la célula parietal, donde inhibe a la enzima H+K+-ATPasa (bomba de ácido) e inhibe la secreción de ácido basal y estimulada. Efecto en la secreción de ácido gástrico: Después de 5 días de dosificación oral con 20 mg y 40 mg de esomeprazol, el pH intragástrico se mantuvo por encima de 4 durante un tiempo medio de 13 horas y 17 horas, respectivamente, por más de 24 horas en pacientes con ERGE sintomática. El efecto es similar e independiente de la forma de administración de esomeprazol ya sea oral o intravenosa. Después de la administración oral de esomeprazol, usando el ABC como parámetro suplente de la concentración plasmática, se ha demostrado una relación entre la inhibición de la secreción de ácido y la exposición. Durante la administración intravenosa de 80 mg de esomeprazol como infusión bolo durante 30 minutos, seguida de una infusión intravenosa continua de 8 mg/hr durante 23.5 horas, se mantuvo el pH intragástrico por arriba de 4 y por arriba de 6 durante un tiempo promedio de 21 horas y de 11-13 horas, respectivamente, por más de 24 horas en sujetos sanos. Efectos terapéuticos de la inhibición de ácido: La cicatrización de esofagitis por reflujo con esomeprazol 40 mg ocurre en aproximadamente el 78% de los pacientes después de 4 semanas, y 93% después de 8 semanas de tratamiento oral. En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, 764 pacientes con sangrado gástrico o úlceras duodenales se aleatorizaron para recibir NEXIUM IV®(n=375) o placebo (n=389). Después de la hemostasis endoscópica, los pacientes recibieron ya sea 80 mg de NEXIUM IV®administrados como infusión bolo durante 30 minutos seguidos por una infusión continua de 8 mg por hora o por placebo durante 72 horas. Después del periodo inicial de 72 horas, todos los pacientes recibieron NEXIUM-MUPS®40 mg durante 27 días para supresión de ácido. La incidencia de re-sangrado durante 3 días fue de 5.9% en el grupo de tratamiento en comparación con 10.3% en el grupo de placebo. Después de 7 y 30 días de tratamiento, la incidencia del re-sangrado fue 7.2% vs 12.9% y 7.7% vs 13.6%, respectivamente. Otros efectos relacionados a la inhibición de ácido: Durante el tratamiento con medicamentos antisecretores, se incrementa la gastrina sérica en respuesta a la disminución en la secreción de ácido. En algunos pacientes se ha observado un incremento en el número de células tipo enterocromafines, posiblemente relacionado al aumento en los niveles de gastrina sérica durante el tratamiento a largo plazo con esomeprazol oral. Durante el tratamiento oral a largo plazo con medicamentos antisecretores, se ha reportado la presencia de quistes glandulares gástricos con mayor frecuencia. Estos cambios son una consecuencia fisiológica de la pronunciada inhibición de la secreción de ácido, son benignos y aparentemente reversibles. Estudios Clínicos comparativos: En un estudio cruzado de 5 vías fue evaluado el perfil de pH intragástrico de 24 horas de esomeprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg y rabeprazol 20 mg una vez al día en 24 pacientes sintomáticos de ERGE. Al día 5 el pH intragástrico se mantuvo por arriba de 4.0 para un promedio de 15.3 horas con esomeprazol, 13.3 horas con rabeprazol, 12.9 horas con omeprazol, 12.7 horas con lanzoprazol y 11.2 horas con pantoprazol (p≤0.001 para las diferencias entre esomeprazol y los otros comparadores). Esomeprazol también proporcionó un porcentaje significativamente mayor de pacientes con pH intragástrico mayor de 4.0 por más de 12 horas en comparación a otros inhibidores de la bomba de protones (p < 0.05).

Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida a esomeprazol, benzimidazoles sustituidos o cualquier otro componente de la formulación.

Precauciones generales: En presencia de cualquier síntoma de alarma (por ejemplo pérdida de peso significativa no intencional, vómito recurrente, disfagia, hematemesis o melena) y cuando se sospeche o haya la presencia de úlcera gástrica, debe excluirse la posibilidad de malignidad, ya que el tratamiento con NEXIUM IV®puede aliviar los síntomas y retrasar el diagnóstico. No se recomienda la administración concomitante de esomeprazol con medicamentos tales como atazanavir y nelfinavir. Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: No es probable que NEXIUM IV®afecte la habilidad para conducir automóviles o usar maquinaria.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Existen datos clínicos limitados disponibles para embarazos expuestos a esomeprazol. Estudios en animales con esomeprazol no indican efectos nocivos directos o indirectos con respecto al desarrollo embrionario/fetal. Estudios en animales con la mezcla racémica no indican efectos nocivos directos o indirectos con respecto al embarazo, parto o desarrollo postnatal. Se debe tener precaución al prescribir el medicamento a mujeres embarazadas. No se conoce si esomeprazol es excretado en la leche materna humana. No se han realizado estudios en mujeres lactantes. Por lo tanto, NEXIUM IV®no debe usarse en la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Las siguientes reacciones adversas al fármaco se han identificado o sospechado en el programa de estudios clínicos para esomeprazol y/o del uso post-comercialización. Ninguna estuvo relacionada a la dosis. Las siguientes definiciones de frecuencia son utilizadas: común (≥1/100), poco común (≥1/1000 y < 1/100), rara (≥1/10000 y < 1/1000) y muy rara ( < 1/10000) .

Interacciones medicamentosas y de otro género: Efectos de esomeprazol en la farmacocinética de otros fármacos: La disminución de la acidez intragástrica durante el tratamiento con NEXIUM IV®, puede incrementar o disminuir la absorción de otros medicamentos si el mecanismo de absorción es influenciado por la acidez gástrica. En común con el uso de otros inhibidores de la secreción de ácido o antiácidos, la absorción de ketoconazol e itraconazol puede disminuir durante el tratamiento con NEXIUM IV®. Esomeprazol inhibe a CYP2C19, la principal enzima que lo metaboliza. La administración oral concomitante de 30 mg de esomeprazol y diazepam resultó en una disminución del 45% en la depuración de este último por CYP2C19. Esta interacción no se considera de relevancia clínica. La administración oral concomitante de 40 mg de esomeprazol y fenitoína en pacientes epilépticos resultó en un aumento del 13% en los niveles plasmáticos de fenitoína; no se requirió hacer ajustes a la dosis en este estudio. La administración oral concomitante de 40 mg de esomeprazol a pacientes tratados con warfarina mostró que, a pesar de una ligera elevación en la concentración plasmática del isómero R menos potente de warfarina, los tiempos de coagulación estuvieron dentro del rango aceptado. Sin embargo, del uso post-comercialización se han reportado casos de INR (International Normalized Ranges) elevado clínicamente significativos durante el tratamiento concomitante con warfarina. Por consiguiente se recomienda monitorear de cerca al inicio y término del tratamiento con warfarina u otros derivados de cumarina. En voluntarios sanos, la administración oral concomitante de 40 mg de esomeprazol y cisaprida resultó en un incremento del 32% en el área bajo la curva de la concentración-tiempo (ABC) y del 31% en la vida media de eliminación (t1/2) pero sin un incremento significativo en los niveles máximos plasmáticos. La ligera prolongación del intervalo QTc observado después de la administración de cisaprida sola, no fue mayor cuando se administró cisaprida en combinación con esomeprazol. Se ha reportado que omeprazol interactúa sobre medicamentos antirretrovirales. La importancia clínica y los mecanismos detrás de las interacciones reportadas no siempre son conocidos. El incremento de pH gástrico durante el tratamiento con omeprazol puede cambiar la absorción del medicamento antirretroviral. Otros posibles mecanismos de acción son via CYP2C19. Para algunos medicamentos antirretrovirales como atazanavir y nelfinavir, se ha reportado disminución de los niveles plasmáticos cuando se administran junto con omeprazol por lo que no se recomienda la administración concomitante. Para otros medicamentos antirretrovirales como saquinavir, se ha reportado un incremento en los niveles plasmáticos. Existen también algunos medicamentos antirretrovirales para los cuales se han reportado niveles plasmáticos sin cambio cuando se administran con omeprazol. Debido a la similitud de los efectos farmacodinámicos y de las propiedades farmacocinéticas entre omeprazol y esomeprazol, no se recomienda la administración concomitante con esomeprazol y medicamentos antirretrovirales tales como atazanavir y nelfinavir. Esomeprazol no ha mostrado tener efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de amoxicilina o quinidina. Efectos de otros fármacos en la farmacocinética de esomeprazol: Esomeprazol es metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4. La administración oral concomitante de esomeprazol y un inhibidor de CYP3A4, claritromicina (500 mg dos veces al día), resultó en un aumento al doble de la exposición (ABC) de esomeprazol. La administración concomitante de esomeprazol y un inhibidor combinado de CYP2C19 y CYP3A4 como voriconazol, puede aumentar la exposición a esomeprazol a más del doble; sin embargo, no es necesario ajustar la dosis de esomeprazol en ninguno de los dos casos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No existen datos de alteraciones de pruebas de laboratorio.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Estudios preclínicos basados en estudios convencionales de toxicidad con dosificación única y repetida, toxicidad embrio-fetal y mutagenicidad no revelaron peligro particular para humanos. Como en estudios de administración oral, la administración intravenosa repetida de esomeprazol en animales resultó con pocos efectos que fueron principalmente leves. Sin embargo, dosis intravenosas muy altas causaron una respuesta tóxica aguda que consistió en signos del SNC ocasionales, inespecíficos y de corta duración. Este efecto pareció estar asociado con la Cmaxmás que con el ABC de esomeprazol. La comparación de los valores de Cmaxobtenidos en humanos que recibieron 40 mg de esomeprazol en forma de una inyección durante 3 minutos y las concentraciones plasmáticas que fueron agudamente tóxicas en animales, demostró un amplio margen de seguridad (por lo menos 6 veces para el total y 20 veces para las concentraciones plasmáticas no unidas). La Cmaxdespués de 30 minutos de infusión de esomeprazol 80 mg en humano fue muy similar a la observada con 40 mg administrados durante 30 minutos. Se observaron márgenes de seguridad similares entre los niveles de Cmax en animales y humanos (al menos 5.5 veces para el total y 18 veces para las concentraciones plasmáticas no unidas). La comparación obtenida en la exposición de esomeprazol durante la infusión intravenosa continua de 8 mg/hr por más de 3 días en humanos e infusión continua de dosis intravenosa alta en perros por más de 1 mes, también mostró buenos márgenes de seguridad: 4.6 veces para el total y 15 veces para las concentraciones plasmáticas no unidas en el estado estable (Css) y 36 veces para el total y 120 veces para los valores de ABC no unidos sobre el periodo de infusión completo. Estudios de carcinogenicidad oral en ratas con la mezcla racémica han mostrado hiperplasia de células enterocromafines y carcinoides gástricos. Estos efectos gástricos son el resultado de la pronunciada hipergastrinemia sostenida, secundaria a la reducción en la producción de ácido gástrico y se observan después del tratamiento a largo plazo en ratas con inhibidores de la secreción de ácido gástrico.

Dosis y vía de administración: Adultos: Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE):El tratamiento con NEXIUM IV®puede administrarse hasta por 10 días como parte de un periodo de tratamiento completo para las indicaciones especificadas. Cuando el tratamiento oral sea posible o apropiado, debe discontinuarse el tratamiento intravenoso con NEXIUM IV®y debe continuarse el tratamiento oral. Tratamiento de esofagitis erosiva por reflujo:40 mg una vez al día. La duración del tratamiento debe ser de 4 semanas. Se recomiendan otras 4 semanas de tratamiento para los pacientes en los cuales la esofagitis no se ha curado o que tienen síntomas persistentes. Manejo a largo plazo de pacientes con esofagitis curada para prevenir las recaídas:20 mg una vez al día. Tratamiento sintomático de enfermedad por reflujo gastroesofágico: 20 mg una vez al día en pacientes sin esofagitis. Si no se ha logrado el control de los síntomas después de 4 semanas, se recomienda acudir a su médico tratante para evaluar la realización de otras medidas para estudiar el caso. Pacientes que requieren terapia anti-inflamatoria no-esteroidea (AINES) continua: Curación de úlceras gástricas asociadas con la terapia de AINES:20 mg una vez al día. Prevención de úlceras gástricas y duodenales asociadas con terapia de AINES en pacientes con riesgo:20 mg una vez al día. Mantenimiento de hemostasis y prevención de re-sangrado de úlceras gástricas o duodenales:80 mg administrados en infusión por 30 minutos, seguidos por infusión intravenosa continua de 8 mg/hr administrados durante 3 días. El periodo de tratamiento parenteral deberá ser seguido de una terapia de supresión de ácidos con NEXIUM-MUPS®40 mg durante 4 semanas. Método de administración: Inyección (vial de 40 mg): La solución para inyección se prepara agregando al vial 5 mL de cloruro de sodio al 0.9% para uso intravenoso. Dosis de 40 mg: La solución reconstituida debe administrarse en forma de una inyección intravenosa durante un periodo de por lo menos 3 minutos. Dosis de 20 mg: Debe administrarse la mitad de la solución reconstituida en forma de una inyección intravenosa durante un periodo de aproximadamente 3 minutos. Infusión (vial de 40 mg): La solución para infusión se prepara disolviendo el contenido de un vial en hasta 100 mL de cloruro de sodio al 0.9% para uso intravenoso. Dosis de 40 mg: La solución reconstituida debe administrarse en forma de una infusión intravenosa durante un periodo de 10 a 30 minutos. Dosis de 20 mg: Debe administrarse la mitad de la solución reconstituida en forma de una infusión intravenosa durante un periodo de 10 a 30 minutos. Niños: NEXIUM IV®no debe usarse en niños ya que no hay datos disponibles. Insuficiencia renal: No se requiere hacer ajustes a la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Debido a la experiencia limitada en pacientes con insuficiencia renal severa, dichos pacientes deben ser tratados con cautela. Insuficiencia hepática: ERGE: No se requiere hacer ajustes a la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Para los pacientes con disfunción hepática severa, no debe excederse la dosis máxima diaria de 20 mg de NEXIUM IV®. Sangrado de úlceras:El ajuste de dosis no se requiere en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Para pacientes con insuficiencia hepática severa, después de una dosis bolo inicial de 80 mg de NEXIUM IV®, una dosis de 4 mg/hr de infusión intravenosa continua puede ser suficiente para mantener el control ácido. Ancianos: No se requiere hacer ajustes a la dosis en personas de la tercera edad.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Los síntomas descritos con relación a sobredosis deliberada de NEXIUM IV®(experiencia limitada de dosis oral en exceso de 240 mg/día) son transitorios. Las dosis orales únicas de 80 mg y dosis intravenosas de 308 mg de NEXIUM IV®por más de 24 horas no provocaron acontecimientos notables. No se conoce un antídoto específico. Esomeprazol se une ampliamente a las proteínas plasmáticas y, por lo tanto, no es fácilmente susceptible de diálisis. Como en cualquier caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y deben usarse medidas generales de soporte.

Presentación(es): Caja con un frasco ámpula con liofilizado y ampolleta con diluyente.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Protéjase de la luz manteniendo el frasco dentro de la caja. Hecha la mezcla el producto se mantiene estable hasta por 12 horas a no más de 30°C para: solución reconstituida para inyección de 8 mg/mL y solución reconstituida para infusión de 0.4 mg/mL.

Leyendas de protección: No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. El uso de este medicamento en el embarazo queda bajo la responsabilidad del médico.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Suecia por: AstraZeneca AB. Kvarnbergagatan 12. SE-151 85 Södertälje, Suecia o AstraZeneca AB. Gärtunavägen. SE-151 85 Södertälje, Suecia. Acondicionado y distribuido por: AstraZeneca, S.A. de C.V. Super Avenida Lomas Verdes 67, Fracc. Lomas Verdes. Naucalpan de Juárez, Edo. de México C.P. 53120.

Número de registro del medicamento: 518M2003 SSA IV

Clave de IPPA: 083300415D0227/RM 2009