FAMPYRA

Denominación genérica: Fampridina.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Liberación prolongada. Cada tableta contiene: Fampridina 10 mg. Excipiente cbp 1 tableta.

indicaciones terapéuticas: FAMPYRA®(Fampridina), tabletas, está indicada para mejorar la marcha en pacientes adultos (18 años o mayores) con Esclerosis Múltiple que padecen de discapacidad en la marcha. Estudios clínicos:Se han realizado 2 ensayos de fase III, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de confirmación (MS-F203 y MS-F204) demostraron la eficacia de FAMPYRA®(10 mg dos veces al día) en la mejorar la habilidad para la marcha en pacientes con Esclerosis Múltiple remitente recurrente, secundaria progresiva y primaria progresiva. La mayoría de los pacientes de estos estudios clínicos estaban recibiendo tratamiento con inmunomoduladores (incluyendo interferones, acetato de glatiramer y natalizumab). Sin embargo, la magnitud de la mejoría en la capacidad de la marcha fue independientemente de la terapia concomitante. No se identificaron diferencias en la eficacia basada en el grado de la discapacidad, edad, género o índice de masa corporal. El objetivo principal fue la tasa de respuesta en la velocidad de la marcha determinada con la prueba de marcha cronometrada de 25 pies (T25FW) una prueba que cuantifica de la capacidad de la marcha y ha demostrado ser útil y confiable para evaluar el complejo complejo neurologócio que implica la marcha. El análisis de la tasa de respuesta fue realizado para determinar el número de pacientes que mostraron una mejoría constante en la velocidad de la marcha durante el tratamiento doble-ciego, i.e, Respondedores Cronometrados durante la Marcha. Un pacienterespondedor se definió como aquel paciente cuya velocidad de la marcha fue más rápida de manera constante, en al menos tres visitas de cuatro posibles, durante el periodo doble ciego, comparado con el valor máximo obtenido en cinco visitas sin tratamiento. La significancia clínica del objetivo principal (tiempo de respuesta de marcha) fue validado al demostrar la importancia de la asociación entre la mejoría de la velocidad de la marcha con la auto-evaluación del paciente respecto a su mejoría en cuanto a la discapacidad de la marcha, Escala de Marcha de EM 12-puntos (MSWS12). El cuestionario de MSWS-12 mide la cuál es la impresión del paciente respecto a su discapacidad de la marcha ocasionada por la EM durante las dos semanas previas sobre su habilidad para realizar una serie de actividades de la vida diaria como ponerse de pie, subir escaleras, desplazarse alrededor de la casa y caminar distancias en el exterior. Una proporción significativamente mayor de pacientes que tomaban FAMPYRA®10 mg dos veces al día tuvieron respuesta en la velocidad de la marcha en comparación con los pacientes que tomaban placebo, cuantificado por la prueba T25FW (MS-F203: el 34,8% frente al 8,3%, p < 0,001; MS-F204: el 42,9% frente al 9,3%, p < 0,001). El incremento en la tasa de respondedores incluidos en la cohorte de FAMPYRA®fue observada a través de los diversos tipos de EM, independientemente si estaban o no en terapia modificadora de la enfermedad (TME). Los respondedores Cronometrados durante la Marcha también demostraron una importante mejoría estadísticamente significativa en la velocidad de la marcha (ej: magnitud del tiempo de respuesta de la marcha) comparado con placeo (resultados agrupados: 25.3% vs. 5.8%; p < 0.001) como se reporta con un cambio en el % basal del puntaje de la escala T25FW. La mejoría se presentó rápidamente (en semanas) después de haber iniciado el tratamiento. Con base en los cambios basales de los puntajes en la escala MSWS-12 y los Respondedores Cronometrados durante la Marcha tomando FAMPYRA®, también demostraron mejoría estadística y clínicamente significativa en su capacidad para realizar diversas actividades de la vida diaria, como ponerse de pie, subir escaleras, movilizarse dentro de la casa y caminar distancias en el exterior. De manera similar, los puntajes SGI (Impresión Global del Sujeto) y CGI (Impresión Global del Clínico) mostraron que los respondedores de la marcha cronometrada a FAMPYRA®tuvieron una mejoría significativamente mayor que aquellos pacientes no respondedores de la marcha cronometrada. FAMPYRA®también demostró mejoría significativa en la fuerza de las piernas, medida por la prueba manual muscular de las extremidades inferiores (LEMMT), la cual fue observada en el grupo de pacientes tratados con FAMPYRA®10 mg dos veces al día comparada con placebo (p < 0.003) (MS-F203). Así mismo, en el grupo tratado con FAMPYRA®comparado con el grupo placebo, los resultados agrupados indicaron una disminución significativa en el puntaje Ashworth (p < 0.001), el cual mide el grado de espasticidad muscular.

Farmacocinética y farmacodinamia: Información del Producto:Fampridina es un polvo fino blanco con un peso molecular de 94.1. CAS 504-24-5 una fórmula de C5H6N2, una partición octanol/agua coeficiente (log P) de -0.76 y pKa de 9.17. En condiciones ambientales, Fampridina es soluble en agua corriente tamponada mg/ml, pH 7.0 tamponada 57 mg/ml) metanol 53 mg/ml, acetona 52 mg/ml, tetrahidrofurano 52 mg/ml, isopropanol 52 mg/ml, acetonitrilo 62 mg/ml, N,N-dimetilformamida 83 mg/ml, dimetilsulfóxido 78 mg/ml, y etanol 77 mg/ml. Propiedades farmacodinámicas:FAMPYRA®es un bloqueador no selectivo de los canales de potasio y es un medicamento liposoluble que cruza la barrera hemato-encefálica. La Esclerosis Múltiple (EM) está caracterizada por ser una enfermedad desmielinizante, y a pesar de que el mecanismo de acción es desconocido, se considera que Fampridina actúa principalmente bloqueando los canales de potasio en los nervios desmielinizados, lo cual reduce la fuga de la corriente nerviosa de los axones, restaurando la conducción nerviosa y la formación del potencial de acción. Propiedades farmacocinéticas: Absorción:Fampridina administrada por vía oral se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta de las tabletas de liberación prolongada de FAMPYRA®no se ha evaluado, pero la biodisponibilidad relativa (en comparación con una solución oral acuosa) es del 95%. Las tabletas de liberación prolongada de Famridina se caracterizan o por tener un aumento más lento a una concentración máxima más baja, sin ningún efecto en el grado de absorción. Cuando las tabletas FAMPYRA®se toman con alimentos, la disminución en el área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo (AUC0-∞) de Fampridina es aproximadamente del 2-7% (dosis de 10 mg). No se espera que esta pequeña reducción en el AUC produzca una disminución de la eficacia terapéutica. Distribución: Fampridina en gran parte no se une a las proteínas plasmáticas (más del 90%) y tiene un volumen de distribución de 2,6 l/kg. Metabolismo:Fampridina se metaboliza en los seres humanos mediante la oxidación a 3-hidroxi-4-aminopiridina y se conjuga adicionalmente a sulfato 3-hidroxi-4-aminopiridina. Se encontró casi nula actividad farmacológica de estos metabolitos de Fampridina contra los canales de potasio seleccionados in vitro. La 3-hidroxilación de Fampridina a 3-hidroxi-4-aminopiridina por los microsomas hepáticos humanos pareció catalizarse por dos o más enzimas cinéticamente distintas. La enzima CYP2E1m parece ser la enzima mayormente responsable por la 3-hidroxilación de Fampridina, basado en el análisis de correlación, estudios de inhibición química y de incubación con enzimas CYP recombinantes humanas. Eliminación: La vía principal de eliminación de Fampridina es la excreción renal, aproximadamente el 90% de la dosis es recuperada en la orina como medicamento sin alterar en 24 horas. El aclaramiento renal (CLR 370 ml/min) es sustancialmente mayor que la filtración glomerular debido a la combinación de la filtración glomerular. La excreción fecal representa menos del 1% de la dosis administrada. FAMPYRA®se caracteriza por una farmacocinética lineal (proporcional a la dosis) con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 6 horas. La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) aumentan proporcionalmente con la dosis de 5 a 40 mg. No hay evidencia de una acumulación clínicamente importante de Fampridina administrada a la dosis recomendada en pacientes con la función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal, la acumulación se produce en relación con el grado de insuficiencia (ver sección Precauciones Generales).

Contraindicaciones: FAMPYRA®está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Fampridina o a cualquiera de sus excipientes. FAMPYRA®no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (depuración de creatinina < 50 mL/min. FAMPYRA®no debe administrarse en pacientes con antecedentes de crisis epilépticas. FAMPYRA®no debe administrarse en pacientes en tratamiento concomitante con otros medicamentos que contienen Fampridina (4-aminopiridina).

Precauciones generales: FAMPYRA®no debe administrarse a dosis mayores a la recomendada de 10 mg dos veces al día con 12 horas entre cada dosificación. Este medicamento deberá ser prescrito por médicos especialistas en Esclerosis Múltiple o Neurólogos. Insuficiencia renal: Fampridina se excreta sin cambios principalmente por los riñones. Los pacientes con insuficiencia renal tienen concentraciones plasmáticas más altas que se asocian a un incremento de las reacciones adversas, particularmente, efectos neurológicos. Por lo tanto, se recomienda administrar FAMPYRA®con precaución, monitorizando la función renal en pacientes en quienes se les considera ésta sea moderada (depuración de creatinina 50 a 80 ml/min). Particularmente se debe tener precaución cuando FAMPYRA®se prescribe de manera concomitante con medicamentos o productos que puedan afectar la función renal. Crisis epilépticas: En estudios clínicos se ha observado un incremento en el riesgo de presentar crisis epilépticas dosis dependiente con FAMPYRA®por arriba de la dosis recomendada, 10 mg tomada dos veces al día. La dosis diaria recomendada de FAMPYRA®, 10 mg dos veces al día con un intervalo de cada 12 horas, no debe ser excedida. FAMPYRA®se debe administrar con precaución en presencia de cualquier factor que pueda reducir el umbral de crisis epilépticas. FAMPYRA®se debe suspenderse en pacientes que presenten una crisis epiléptica durante el tratamiento. Poblaciones especiales. Población pediátrica: No existe evidencia de estudios clínicos pacientes menores de 18 años que establezca la seguridad y eficacia de FAMPYRA®, por lo que los médicos tratantes deberán evaluar el beneficio/riesgo en este grupo de pacientes. Pacientes de edad avanzada: Los ensayos clínicos de FAMPYRA®no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o mayores para poder determinar si responden de manera diferente respecto a los pacientes más jóvenes. La farmacocinética de la población muestra que la depuración de Fampridina se disminuye moderadamente con el incremento de la edad, sin embargo, no es suficiente para requerir un ajuste de la dosis con el incremento de la edad. Uso en Insuficiencia Renal o Hepática: FAMPYRA®se elimina principalmente por vía renal como fármaco inalterado y por lo tanto, se debe tener precaución cuando FAMPYRA®se prescribe en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 50 a 80 ml/min). La función renal en estos pacientes debe ser monitorizada muy de cerca conforme la condición clínica lo amerite. Pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (aclaramiento de creatinina < 50 mL/min) y deben ser excluidos del tratamiento con FAMPYRA®(ver Contraindicaciones) FAMPYRA®no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática a través de ensayos clínicos. Debido a que Fampridina se excreta principalmente por la orina como fármaco inalterado, no se espera que la insuficiencia hepática afecte la farmacocinética de Fampridina. No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Habilidad para manejar u operar maquinaria: No se han llevado a cabo estudios. Otras Precauciones: FAMPYRA®se debe administrar con precaución a pacientes con síntomas cardiovasculares y trastornos del ritmo sinusal o conducción auriculo-ventricular (estos efectos se observan en casos de sobredosis). Existe información limitada en este grupo de pacientes. El incremento de trastornos en el equilibrio y mareo observados con FAMPYRA®en las primeras 4 a 8 semanas de tratamiento puede incrementar el riesgo de caídas. Los pacientes que utilizan apoyo para caminar, deben continuar usándolo tanto como sea necesario.

Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia: Embarazo (Categoría C): No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. FAMPYRA®debe administrarse durante el embarazo solamente cuando el beneficio potencial justifica el riesgo potencial en el feto. Cuando se administró Fampridina oral a dosis hasta 10 mg/kg/día y 5 mg/kg/día en ratas y conejos, respectivamente, durante el período de organogénesis, los estudios reproductivos no demostraron evidencia de toxicidad en embriones o teratogenicidad, inclusive a dosis tóxicas maternas. En el estudio en el cual las ratas fueron dosificadas desde etapas tempranas de la gestación hasta el destete, no hubo efectos en los descendientes a una dosis de 1 mg/kg/día, dada la exposición sistémica (plasma AUC) cerca de 1.5 veces mayor a la exposición en el humano a la MRHD. La sobrevida y ganancia de peso de la progiene fue reducida a dosis mayores. Lactancia:Se desconoce si Fampridina se excreta en la leche materna humana y la excreción de Fampridina en animales no ha sido estudiada. Por el alto contenido del porcentaje de grasa de la leche humana, los medicamentos lipofílicos pasan fácilmente a ésta.. Debido al potencial de reacciones adversas graves ocasionadas por Fampridina en el infante alimentado por seno materno, la decisión de suspender la lactancia materna o de suspender el tratamiento con FAMPYRA®debe ser tomada, considerando la importancia de FAMPYRA®en el tratamiento de las mujeres.

Reacciones secundarias y adversas: Datos de estudios clínicos:Las reacciones adversas son definidas como aquellos eventos adversos que se presentan en >1% y con mayor frecuencia en el período de tratamiento activo con FAMPYRA®que en el grupo placebo y considerados con otros datos de Fampridina. La incidencia más elevada de reacciones adversas identificadas en estudios placebo-controlados en pacientes con EM tratados con FAMPYRA®a la dosis recomendada se han relacionado a excitabilidad del sistema nervioso; por el mecanismo de acción de FAMPYRA®, éstas han sido esperadas. Éstas incluyen insomnio, trastornos del equilibrio, mareo, cefalea y astenia. La infección del tracto urinario (ITU) también ha sido informó con mayor frecuencia; aunque la infección ocurrió a menudo, no fue comprobada. Se piensa que este evento puede ser parte ocasionado por un efecto de FAMPYRA®al producir la estimulación neuronal en la vejiga urinaria imitando los síntomas de una UTI.

Datos post-comercialización:Sospechas de Reacciones adversas reportadas en la etapa de post-comercialización que no están incluidas en los datos de estudios clínicos son descritas a continuación. Crisis Epilépticas: En la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de convulsiones. Existieron otros factores que pudieron haber contribuido a la presentación de convulsiones en algunos pacientes (ver Precauciones Generales). Previo a iniciar tratamiento con FAMPYRA®, los medicos deben evaluar con cada paciente el riesgo de convulsiones a través de una historia clínica completa. Los pacientes que sean considerados por el médico de tener un mayor riesgo a presentar convulsiones, deben ser excluidos del tratamiento. FAMPYRA®no prolonga el intervalo QTc y no tiene efecto clínico importante en la duración del complejo QRS.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Fampridina es secretada activamente sin cambios por los riñones; existe la posibilidad teórica de una interacción con otros medicamentos que son secretados vía renal. En el hígado humano, microsomas in vitro, hubo poca evidencia de una inhibición directa o dependiente del metabolismo de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, o CYP3A4/5 ocasionada por Fampridina a una concentración de hasta 30mM (aproximadamente 100 veces la Cmax a la MRHD). Por lo tanto, Fampridina es poco probable que inhiba las enzimas CYP o afecte la farmacocinética de os medicamentos que son sustratos de estas enzimas a concentraciones terapéuticas (ver Farmacocinética y Farmacodinámia). El tratamiento de hepatocitos humanos cultivados con Fampridina a concentraciones de hasta 25 mM (cerca de 100 veces más de la Cmax la MRHD) por 3 días, tuvo poco o nulo efecto en la actividades de las enzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 or CYP3A4/5. En consecuencia existe poco potencial de inducir estas enzimas a concentraciones terapéuticas. In vitro, Fampridina no es un sustrato o un inhibidor del transportador glicoprotéico-p. Por lo tanto, es poco probable que Fampridina afecte la farmacocinética de los medicamentos que son sustratos transportador glicoprotéico-p y que la farmacocinética de Fampridina también sea afectada por medicamentos que inhiban a la glicoproteína-p. Interferón:se ha administrado Fampridina de forma concomitante con interferón-beta, no observándose interacciones farmacocinéticas entre ambos medicamentos. Baclofen: se ha administrado Fampridina de forma concomitante con baclofen, no observándose interacciones farmacocinéticas entre ambos medicamentos.

Alteraciones de los resultados de laboratorio: En los ensayos clínicos se observaron recuentos bajos de leucocitos en el 2,1% de los pacientes tratados con FAMPYRA®en comparación con el 1,9% de los pacientes que recibieron placebo.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogénesis:Fampridina no causó ningún aumento en tumoraciones en los estudios dietéticos de por vida de carcinogenicidad realizados en ratones y ratas. La dosis más alta utilizada en ratones fue aproximadamente 80 mg/kg/día, la cual produjo una exposición (con base en la AUC plasmática) 11 veces mayor a la exposición humana a la MRHD. La dosis más alta en ratas fue aproximadamente de 18 mg/kg/día, la cual produjo una exposición (con base en la AUC plasmática) 10 veces mayor a la exposición humana a la MRHD. Hubo un incremento significativo de pólipos uterinos en dosis altas en ratas hembras. Genotoxicidad: En ensayos in vitro (ensayo mutación reversa bacteriano, ensayo de linfoma en ratón tk, y prueba aberrante en células ováricas de Hamster Chino), o in vivo: pruebas micronucleares en ratones y ratas, Fampridina no fue genotóxica. Fertilidad:En los estudios realizados en animales no se observaron efectos en la fertilidad en ratas machos y hembras después de la administración de Fampridina a una dosis máxima de 9 mg/kg/día previo y durante el apareamiento, continuándose hasta etapas tardías de la gestación y destete. La exposición a esta dosis fue equivalente a una exposición 8 veces mayor de la dosis máxima recomendada para humanos (MRHD), basado en la AUC plasmática y toxicidad materna fue observada. Teratogénesis: A partir de la revisión de los datos de toxicología reproductiva en conjunto, queda claro que no se observaron efectos de toxicidad en el desarrollo en ratas o conejos expuestos a más de ocho veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) para 4-AP, y no se observaron efectos en la progenie a 6.8 veces la DMRH con base en exposición. El nivel de evento adverso no observado (NOAEL) para toxicidad materna en ratas y conejos aparentemente estuvo dentro de 1 a 2 veces la DMRH con base a exposición. Por lo tanto, se podría predecir que los humanos empezarían mostrando signos clínicos adversos a niveles de exposición muy por debajo de los que podrían dañar potencialmente al feto.

Dosis y vía de administración: La dosis recomendada para adultos de FAMPYRA®es una tableta de 10 mg, dos veces al día, cada 12 horas. Las tabletas deben ser deglutidas completamente. Debido a que las tabletas son de liberación prolongada, no deben partirse, aplastarse, disolverse, chuparse o masticarse. Pueden administrarse con o sin alimentos. El régimen de la dosificación es una tableta por la mañana y una tableta por la noche con 12 horas de intervalo, siempre debe seguirse. No debe tomarse una dosis doble si se olvida una. Como con todos los medicamentos, los médicos deben evaluar de manera individual con cada paciente, el beneficio/riesgo del tratamiento con FAMPYRA®para asegurar la continuidad una relación beneficio/riesgo positiva. Se recomienda dar seguimiento al paciente durante 8 semanas, posterior a las cuales, de no haber mejoría demostrada en su discapacidad de la marcha, FAMPYRA®deber ser suspendido. FAMPYRA®únicamente debe ser recetado por (o posteriormente a la consulta con) médicos especialistas que tienen experiencia en el tratamiento de Esclerosis Múltiple.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Síntomas:Los síntomas agudos de sobredosis con FAMPYRA®fueron consistentes con la excitabilidad del sistema nervioso central e incluyeron confusión, temblores, diaforesis, crisis epilépticas y amnesia. La severidad de los síntomas usualmente se relaciona estrechamente con la exposición farmacocinética. Manejo:Los pacientes deben recibir tratamiento de soporte. La actividad epiléptica repetida se debe tratar con benzodiazepina, fenitoína u otros tratamientos antiepilépticos agudos apropiados.

Presentación(es): Caja con 56 tabletas (4 frascos con 14 tabletas cada uno).

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese o manténgase a no más de 30°C. Consérvese el frasco bien cerrado. Protéjase de la luz. Después de abierto el frasco, utilice el medicamento dentro de los siguientes 7 días.

Leyendas de protección: Después de abierto el frasco, utilice el medicamento dentro de los siguientes 7 días. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No use Fampyra ®durante el embarazo y la lactancia. No se administre en caso de insuficiencia renal moderada o severa. No se administre en caso de antecedentes de crisis epilépticas. Literatura exclusiva para el médico.

Nombre y domicilio del laboratorio: Específicos Stendhal S.A. de C.V. Calle Escorpión Lote 10. Fraccionamiento Industrial San Isidro, C.P. 56506, La Paz, México.

Número de registro del medicamento: 123501EL870004.