TRUVADA

Denominación genérica: Emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas recubiertas: tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil), emtricitabina 200 mg. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: TRUVADA®es una asociación de EMTRIVA®y VIREAD®. Está indicado, en combinación con otros agentes antirretrovirales (tales como los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa o los inhibidores de proteasa), para el tratamiento de la infección por el VIH-1 en adultos. Información adicional importante respecto del empleo de TRUVADA®para el tratamiento de la infección VIH-1: no se recomienda emplear TRUVADA®como componente de un régimen triple de análogos nucleósidos. No se debe coadministrar TRUVADA®con ATRIPLA™ (una asociación de dosis fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato), EMTRIVA®, VIREAD®ni productos que contengan lamivudina (véase Precauciones generales). En pacientes con tratamiento previo, el uso de TRUVADA®debe basarse en los analisis de laboratorio y tratamientos previos (véase Farmacocinetica y Farmacodinamia en humanos). Estudios clínicos: el estudio clínico 934 avala el uso de tabletas de TRUVADA®para el tratamiento de la infección por VIH-1. Los datos adicionales que avalan el uso de TRUVADA®se obtuvieron del estudio 903, el que se administraron lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato (tenofovir DF) juntos a pacientes adultos sin tratamiento previo, y del estudio clínico 303, en el que la emtricitabina y la lamivudina demostraron patrones de eficacia, seguridad y resistencia comparables como parte de regímenes multifármaco. Para obtener información adicional sobre estos estudios, consulte la información de prescripción de tenofovir DF y emtricitabina. Estudio 934:se informan los datos obtenidos tras 144 semanas del estudio 934, un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto, control activo, en que se comparó emtricitabina + tenofovir DF, administrados en asociación con efavirenz frente a la asociación en dosis fijas de zidovudina y lamivudina, asociadas a efavirenz, en 511 pacientes sin tratamiento previo con antirretrovirales. De 96aa 144ª semanas del estudio, los pacientes recibieron TRUVADA®con efiverenz en lugar de emtricitabina + tenofovir DF con efavirenz. Los pacientes tenían una media de edad de 38 años (límites, 18 a 80 años), 86% eran varones, el 59% eran de raza blanca y 23% de raza negra. El recuento promedio inicial de linfocitos CD4+fue de 245 cels/mm3(límites 2-1191) y la media de ARN del VIH-1 inicial en el plasma fue de 5,01 log10copias/ml (límites 3,56 a 6,54). Los pacientes de estratificaron según el recuento inicial de linfocitos CD4+( < o ≥200 linfocitos/mm3); el 41% tenía recuentos de linfocitos CD4+ < 200 linfocitos/mm3, y el 51% de los pacientes tenía cargas víricas iniciales >100.000 copias/ml. En la tabla 1 se presentan los resultados del tratamiento después de 48 y de 144 semanas de tratamiento, en los pacientes que no presentaban resistencia al efavirenz al inicio:

Hasta la 48ª semana, el 84% de los pacientes del grupo tratado con emtricitabina + tenofovir DF y el 73% de los pacientes tratados con zidovudina y lamivudina lograron y mantuvieron el ARN del VIH-1 < 400 copias/ml (hasta la 144ª semana: 71% y 58%, respectivamente). En este estudio abierto, la diferencia en la proporción de pacientes que lograron y mantuvieron el ARN del VIH-1 < 400 copias/ml después de 48 semanas de tratamiento es principalmente el resultado del mayor número de suspensiones debidas a reacciones adversas y a otros motivos en el grupo tratado con zidovudina y lamivudina. Además, el 80% de los pacientes del grupo tratado con emtricitabina + tenofovir DF y el 70% de los pacientes tratados con zidovudina y lamivudina lograron y mantuvieron el ARN del VIH-1 < 50 copias/ml hasta la 48ª semana (hasta la 144ª semana: 64% y 56%, respectivamente). En la 48ª semana, el aumento medio con respecto a los valores iniciales del recuento de linfocitos CD4+ fue de 190 linfocitos/mm3en el grupo tratado con emtricitabina + tenofovir DF, y de 158 linfocitos/mm3en el grupo que recibió zidovudina y lamivudina (en la 144ª semana: 312 y 271 linfocitos/mm3, respectivamente). A las 48 semanas, siete pacientes del grupo tratado con emtricitabina + tenofovir DF y cinco pacientes del grupo tratado con zidovudina y lamivudina experimentaron una nueva reacción de clase C, según el código de los CDC (10 y 6 pacientes, respectivamente, hasta las 144 semanas).

Farmacocinética y farmacodinamia: Las tabletas de TRUVADA®contienen una combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en una dosis fija. EMTRIVA®es el nombre comercial de la emtricitabina, un análogo nucleósido sintético de la citidina. El tenofovir disoproxil fumarato (tenofovir DF) es convertido in vivoen tenofovir, un análogo (nucleótido) fosfonato nucleósido acíclico de la 5'-monofosfato adenosina. Tanto la emtricitabina como el tenofovir exhiben actividad inhibidora contra la transcriptasa reversa del VIH-1. Emtricitabina:el nombre químico de la emtricitabina es 5-fluoro-1-(2R,5S)-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina. La emtricitabina es el enantiómero (-) de un análogo tío de la citidina, el cual se diferencia de otros análogos de la citidina en que tiene una fluorina en la posición 5. La emtricitabina tiene una fórmula molecular de C8H10FN3O3S y un peso molecular de 247,24. Tiene la siguiente fórmula estructural:

La emtricitabina es un polvo cristalino blanco a incoloro con una solubilidad de 112 mg/ml en agua a 25°C. El coeficiente de partición (Log p) para la emtricitabina es -0,43 y el pKa es de 2,65. Tenofovir disoproxil fumarato:el tenofovir disoproxil fumarato es una sal de ácido fumárico del bis-isopropoxicarbonilmetil éster derivado del tenofovir. El nombre químico del tenofovir disoproxil fumarato es 9-[(R)-2[[bis[[(isopropoxicarbonilo)oxil]-metoxi]fosfinil]metoxil]propil]fumarato de adenina (1:1). Este tiene una fórmula molecular de C19H30N5O10P•C4H4O4y un peso molecular de 635,52. Tiene la siguiente fórmula estructural:

El tenofovir disoproxil fumarato es un polvo cristalino blanco a incoloro con una solubilidad de13,4 mg/ml en agua a 25°C. El coeficiente de participación (Log p) para el disoproxil tenofovir es de 1,25 y el pKa es de 3,75. Todas las dosificaciones se expresan en términos del tenofovir disoproxil fumarato, excepto cuando se hace notar lo contrario. Las tabletas de TRUVADA®se administran por vía oral. Cada tableta recubierta contiene 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato (que equivalen a 245 mg de tenofovir disoproxil) como ingredientes activos. Las tabletas también incluyen los siguientes ingredientes inactivos: croscarmelosa sódica, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y almidón pregelatinizado (sin gluten). Las tabletas están cubiertas con OPADRY II azul Y-30-10701, el cual contiene laca de aluminio azul #2 FD&C, hidroxipropil metilcelulosa 2910, monohidrato de lactosa, dióxido de titanio y triacetin. Para obtener la información adicional sobre el mecanismo de acción, la actividad antiviral, la resistencia y la resistencia cruzada, consulte la información de prescripción de EMTRIVA®y VIREAD®. Mecanismo de acción: TRUVADA®es una asociación de dosis fijas de fármacos antirretrovirales, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato.Emtricitabina:la emtricitabina, un análogo nucleósido sintético de la histidina, es fosforilada por enzimas celulares para formar la 5'-trifosfato emtricitabina. La 5'-trifosfato emtricitabina inhibe la actividad de la transcriptasa reversa (TR) del VIH-1 por competencia con el sustrato natural 5'-trifosfato desoxicitidina y es incorporada al ADN viral incipiente, lo que resulta en la terminación de la cadena. La 5'-trifosfato emtricitabina es un inhibidor débil de las polimerasas a, b, edel ADN de los mamíferos y de la polimerasa cdel ADN mitocondrial. Tenofovir disoproxil fumarato:el tenofovir disoproxil fumarato es un diéster fosfonato nucleósido acíclico análogo del monofosfato de adenosina. El tenofovir disoproxil fumarato requiere hidrólisis diéster inicial para su conversión a tenofovir y fosforilaciones subsecuentes por las enzimas celulares para formar difosfato de tenofovir. El difosfato de tenofovir inhibe la actividad de la TR del VIH-1 por competencia con el substrato natural 5'-trifosfato desoxiadenosina y, una vez incorporado al ADN, por su terminación. El difosfato de tenofovir es un inhibidor débil de las ADN-polimerasas a, by de la ADN-polimerasa mitocondrial cen mamíferos.Actividad antiviral: emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato:en estudios de combinación para evaluar la actividad antiviral en cultivo celular de la combinación de emtricitabina y tenofovir, se observaron efectos antivirales sinérgicos. Emtricitabina:se valoró la actividad antiviral de la emtricitabina contra cepas de laboratorio y clínicas del VIH, en líneas de células linfoblastoides, en la línea celular MAGI-CCR5 y en células mononucleares de sangre periférica. Los valores de la concentración eficaz al 50% (CE50) para la emtricitabina estuvieron dentro del rango de 0,0013-0,64 mM (0,0003-0,158 mg/ml). En estudios de combinación de la emtricitabina con otros inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (abacavir, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina), o con inhibidores de proteasa (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), se observaron efectos de aditivos a sinérgicos. La emtricitabina exhibió actividad antiviral en cultivo celular contra el VIH-1 tipos A, B, C, D, E, F y G (los valores de la CE50variaron de 0,007-0,075 mM) y mostró actividad específica contra el VIH-2 (los valores de la CE50variaron de 0,007-1,5mM).Tenofovir disoproxil fumarato:se valoró la actividad antiviral de tenofovir contra cepas de laboratorio y clínicas del VIH-1 en líneas de células linfoblastoides, en células de monolitos/macrófagos primarios y en linfocitos de sangre periférica. Los valores de la CE50para tenofovir estuvieron en el intervalo de 0,04-8,5 mM. En los estudios de combinación del tenofovir con los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina), o con inhibidores de proteasa (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), se observaron efectos de aditivos a sinérgicos. Tenofovir exhibió actividad antiviral en cultivo celular contra VIH-1 tipos A, B, C, D, E, F, G y O (los valores de la CE50variaron de 0,5-2,2 mM) y actividad específica de cepas contra el VIH-2 (los valores de la CE50fueron de entre 1,6 mM y 4,9 mM). Resistencia: emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato:se han seleccionado en un cultivo celular cepas de VIH-1 con susceptibilidad reducida a la combinación de emtricitabina y tenofovir. Mediante el análisis del genotipo de estas cepas, se identificaron sustituciones del aminoácido M184I/V y/o del K65R en la transcriptasa reversa viral. En un estudio clínico con pacientes sin tratamiento previo (estudio 934, ver Indicaciones terapéuticas, Estudios clínicos), se realizó un análisis de resistencia en inóculos de VIH-1 de todos los pacientes que habían experimentado fracaso virológico confirmado >400 copias/ml de ARN del VIH-1 a la semana 144 o que habían abandonado el estudio en forma prematura. El desarrollo de sustituciones asociadas con la resistencia al efavirenz fuer muy frecuente y similar en todos los grupos de tratamiento. Se observó la sustitución de aminoácidos M184V, asociada con resistencia al EMTRIVA®y lamivudina, en 2/19 de los inóculos aislados de pacientes analizados en el grupo tratado con EMTRIVA®+ VIREAD®, y en 10/29 de los inóculos asilados de los pacientes analizados en grupo tratado con zidovudina y lamivudina. En las 144 semanas del estudio 934, ninguno de los pacientes que participan en el estudio 934 han desarrollado una sustitución K65R detectable en su VIH-1 según un análisis genotípico estándar. Emtricitabina:se han aislado, en cultivo celular e in vivo, cepas de VIH resistentes a la emtricitabina. El análisis genotípico de estos aislados reveló que la susceptibilidad reducida a la emtricitabina se asocia con una mutación en el codón 184 del gen de la TR del VIH, lo cual resultó en una sustitución del aminoácido metionina por valina o isoleucina (M184V/I). Tenofovir disoproxil fumarato:se han aislado en un cultivo celular cepas del VIH-1 con susceptibilidad reducida al tenofovir. Estos virus expresaron una mutación K65R en la TR y mostraron una reducción de 2-4 veces en la susceptibilidad al tenofovir. En pacientes naïve, los inóculos de 8/47 (17%) pacientes analizados desarrollaron la sustitución K65R en el grupo tratado con VIREAD®después de 144 semanas; 7 casos se produjeron en las primeras 48 semanas de tratamiento y 1 en la semana 96. En pacientes ya previamente tratados con otros fármacos antirretrovirales 14/304 (5%) cepas aisladas de pacientes que tuvieron falla virológica hasta las 96 semanas mostraron una susceptibilidad reducida al tenofovir >1,4 veces (mediana 2,7). El análisis genotípico de estas cepas resistentes reveló una mutación en el gen de la TR del VIH-1 que resulta en la sustitución del aminoácido K65R. Resistencia cruzada: emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato:se ha detectado resistencia cruzada con ciertos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa. Las sustituciones M184V/I y/o K65R seleccionadas en cultivo celular con la combinación de emtricitabina y tenofovir también se observaron en algunos aislados del VIH-1 de sujetos que tuvieron falla al tratamiento con tenofovir en combinación ya sea con lamivudina o con emtricitabina y también con abacavir o didanosina. Por consiguiente, puede ocurrir resistencia cruzada entre estos fármacos en pacientes cuyo virus contenga una o ambas sustituciones de estos aminoácidos. Emtricitabina:los aislados resistentes a la emtricitabina (M184V/I) tuvieron resistencia cruzada a lamivudina y zalcitabina pero conservaron la susceptibilidad in vitroa didanosina, estavudina, tenofovir, zidovudina y a los inhibidores no nucleósidos de la TR (delavirdina, efavirenz y nevirapina). Las cepas del VIH-1 que contienen la sustitución K65R, seleccionada in vivocon abacavir, didanosina, tenofovir y zalcitabina mostraron susceptibilidad reducida a la emtricitabina. Los virus que contienen sustituciones que confieren susceptibilidad reducida a estavudina y zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) o didanosina (L74V) permanecieron sensibles a la emtricitabina. El VIH-1 que contiene la sustitución K103N asociada con la resistencia a los inhibidores no nucleósidos de la TR fue sensible a la emtricitabina.Tenofovir disoproxil fumarato: las cepas del VIH-1 de pacientes (N=20) cuyo virus expresó una media de 3 sustituciones de aminoácido en la TR asociadas a zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F o K219Q/E/N) mostraron una disminución de 3,1 veces en la susceptibilidad al tenofovir. El VIH-1 resistente a múltiples nucleósidos con una inserción doble T69S en la TR mostró susceptibilidad reducida al tenofovir. Farmacología clínica: farmacocinética: TRUVADA®: la administración de una tableta de TRUVADA®es bioequivalente, en sujetos sanos en ayunas (N=39), a una cápsula de EMTRIVA®(200mg) más una tableta de VIREAD®(300 mg). Emtricitabina:en la tabla 2 se resumen las propiedades farmacocinéticas de emtricitabina. Después de la administración oral de EMTRIVA®, la emtricitabina se absorbe rápidamente y las concentraciones pico en plasma ocurren 1-2 horas postdosis. La unión in vitrode la emtricitabina a las proteínas del plasma humano es menor al 4% y es independiente de la concentración en el rango entre 0,02-200 mg/ml. Después de la administración de emtricitabina radiomarcada, se recuperó aproximadamente el 86% en la orina y el 13% se recuperó como metabolitos. Los metabolitos de emtricitabina incluyen los 3'diastereómeros sulfóxido y su conjugado de ácido glucurónico. La emtricitabina es eliminada mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Después de una sola dosis oral de EMTRIVA®, la vida media de emtricitabina en plasma es aproximadamente de 10 horas. Tenofovir disoproxil fumarato:las propiedades farmacocinéticas del tenofovir disoproxil fumarato se resumen en la tabla 2. Después de la administración oral de VIREAD®, las concentraciones máximas de tenofovir en suero se consiguen en 1,0 +0,4 horas. La unión in vitrode tenofovir a las proteínas del plasma humano es menor de 0,7% y es independiente de la concentración entre los límites de 0,01-25 mg/ml. Aproximadamente 70-80% de la dosis intravenosa de tenofovir se recuperó como fármaco sin cambios en la orina. Tenofovir se elimina mediante una combinación de filtración glomerular y de secreción tubular activa. Después de una sola dosis oral de VIREAD®, la semivida de eliminación terminal de tenofovir es de 17 horas aproximadamente.

Efectos de los alimentos sobre la absorción oral:TRUVADA®se puede administrar con o sin alimentos. La administración de TRUVADA®después de una comida alta en grasas (784 kcal; 49 gramos de grasas) o de una comida ligera (373 kcal; 8 gramos de grasas) retardó el tiempo de la Cmáxde tenofovir en aproximadamente 0,75 horas. La media del incremento del ABC y de la Cmáxde tenofovir fue de 35% y 15% respectivamente, cuando se administró con una comida alta en grasas o con una comida ligera, comparada con la administración en estado de ayuno. En los estudios previos de seguridad y eficacia, VIREAD®(tenofovir) se tomó en condiciones de haber ingerido alimentos. La exposición sistémica a emtricitabina (ABC y Cmáx) no fue afectada cuando se administró TRUVADA®ya sea con una comida alta en grasas o con una comida ligera. Poblaciones especiales: raza: emtricitabina:no se detectaron diferencias farmacocinéticas debidas a la raza, luego de la administración de EMTRIVA®. Tenofovir disoproxil fumarato: la cantidad de sujetos de grupos raciales y étnicos aparte del grupo de raza blanca reclutados en los estudios clínicos fue insuficiente para determinar adecuadamente las diferencias farmacocinéticas potenciales entre estas poblaciones después de la administración de VIREAD®. Género:las farmacocinéticas de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato son similares en los pacientes masculinos y femeninos. Pacientes pediátricos y geriátricos:no se han realizado estudios farmacocinéticos de tenofovir en pacientes pediátricos ( < 18 años). No se han evaluado completamente las farmacocinéticas de emtricitabina y tenofovir en ancianos (mayores de 65 años). Pacientes con daño de la función renal: las farmacocinéticas de emtricitabina y tenofovir se alteran en los pacientes con daño renal (véase Precauciones generales). En los pacientes con depuración de creatinina menor de 50 ml/min, la Cmáxy el ABC0-∞de la emtricitabina y de tenofovir se incrementaron. Se recomienda modificar el intervalo de la dosis de TRUVADA®en los pacientes con depuración de creatinina de 30-49 ml/min. No debe administrarse TRUVADA®a pacientes con depuración de creatinina menor de 30 ml/min ni a pacientes con enfermedad renal en etapa terminal que requieren diálisis (véase Dosis y vía de administración). Pacientes con daño hepático:se han estudiado las farmacocinéticas de tenofovir luego de una dosis de 300 mg de VIREAD®en pacientes no infectados por el VIH con daño hepático moderado a severo. No hubo alteraciones sustanciales en las farmacocinéticas de tenofovir en los pacientes con daño hepático, comparados con los pacientes sin daño hepático. Las farmacocinéticas de TRUVADA®o emtricitabina no han sido estudiadas en pacientes con daño hepático; sin embargo, la emtricitabina no es metabolizada significativamente por las enzimas del hígado, por lo que la repercusión del daño hepático debe ser limitada.

Contraindicaciones: TRUVADA®está contraindicado en los pacientes que previamente han mostrado hipersensibilidad a alguno de los componentes del producto.

Precauciones generales: Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis:se han reportado casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo algunos casos de muerte con el empleo de los análogos nucleósidos solos o en combinación con otros antirretrovirales. La mayoría de estos casos se ha observado en mujeres. La obesidad y la exposición prolongada a los nucleósidos pueden ser factores de riesgo. Debe tenerse especial precaución cuando se administran análogos nucleósidos a un paciente con factores de riesgo conocidos para enfermedad del hígado; sin embargo, también se han reportado casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos. El tratamiento con TRUVADA®debe suspenderse en cualquier paciente que presenta datos clínicos o de laboratorio sugestivos de acidosis láctica o de hepatotoxicidad importante (entre los cuales se puede incluir hepatomegalia y esteatosis aún en ausencia de elevaciones importantes de transaminasas). Pacientes con infección concomitante por VIH y virus de la hepatitis B (VHB):se recomienda que todos los pacientes con VIH-1 sean examinados en busca del virus de la hepatitis B (VHB) crónica antes de iniciar el tratamiento antirretroviral. TRUVADA®no está aprobado para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B y no se ha establecido la seguridad y la eficacia de TRUVADA®en pacientes infectados concomitantemente con VHB y VIH-1. Se han reportado exacerbaciones agudas graves de la hepatitis B en pacientes coinfectados con VHB y VIH-1 que han suspendido la administración de EMTRIVA®o VIREAD®. En algunos de estos pacientes infectados por el VHB y tratados con EMTRIVA®, las exacerbaciones de hepatitis B se asociaron con descompensación hepática e insuficiencia hepática. La función hepática debe monitorearse de manera muy estrecha con observación clínica y pruebas de laboratorio, por lo menos durante varios meses en aquellos pacientes que están infectados concomitantemente con VIH y VHB y que discontinúan TRUVADA®. Si es conveniente, se puede justificar el inicio del tratamiento para la hepatitis B. Nueva aparición o empeoramiento de la disfunción renal:emtricitabina y tenofovir se eliminan principalmente por el riñón. Se ha reportado daño renal, incluso casos de insuficiencia renal aguda y síndrome de Fanconi (lesión tubular renal con hipofosfatemia severa), asociados con el uso de VIREAD®(véase Reacciones secundarias y adversas, Experiencia postcomercialización). Se recomienda calcular la eliminación de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar la terapia y según se requiera clínicamente durante el tratamiento con TRUVADA®. Debe realizarse el monitoreo rutinario de la eliminación de creatinina calculada y el fósforo sérico en todos los pacientes con riesgo de trastornos renales. Se recomienda el ajuste del intervalo de dosis de TRUVADA®y el estricto monitoreo de la función renal en todos los pacientes con eliminación de creatinina de 30 a 49 ml/min (véase Dosis y vía de administración). No hay datos de seguridad ni eficacia disponibles sobre pacientes con disfunción renal que hayan recibido TRUVADA®siguiendo estas pautas de dosificación, por lo que el beneficio potencial de la terapia con TRUVADA®debe evaluarse en relación con el riesgo potencial de toxicidad renal. No se debe administrar TRUVADA®a pacientes con eliminación de creatinina < 30 ml/min o pacientes que necesiten hemodiálisis. Debe evitarse tomar TRUVADA®concurrentemente con medicamentos nefrotóxicos o luego de haber tomado estos medicamentos en fecha reciente. Administración concomitante de productos relacionados: TRUVADA®es una combinación de dosis fijas de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. TRUVADA®no debe administrarse en forma concomitante con ATRIPLATM, EMTRIVA®o VIREAD®. Debido a la similitud entre emtricitabina y lamivudina, TRUVADA®no debe administrarse en forma concomitante con otros medicamentos que contengan lamivudina entre los que se incluye Combivir™ (lamivudina/zidovudina), Epivir™ o Epivir™ -VHB (lamivudina), Epzicom™ (abacavir sulfato/lamivudina) o Trizivir™ (abacavir sulfato/lamivudina/zidovuldina). Disminución de la densidad ósea: se debe planear la vigilancia de la densidad ósea para los pacientes infectados por el VIH-1 que tienen antecedentes de fracturas óseas patológicas o con riesgo de osteopenia. Si bien no se ha estudiado el efecto de los suplementos de calcio y vitamina D, dichos suplementos pueden ser beneficiosos para todos los pacientes. Se debe obtener asesoramiento adecuado si se sospecha de la presencia de anomalías óseas. Tenofovir disoproxil fumarato:en un estudio de 144 semanas de duración, en pacientes sin tratamiento previo con antirretrovirales, se observaron disminuciones en la densidad mineral ósea (DMO) en columna lumbar y en la cadera, en ambos grupos de tratamiento del estudio. En la semana 144, hubo una disminución en el porcentaje medio significativamente superior respecto al valor inicial de DMO de la columna lumbar en los pacientes tratados con VIREAD®+ lamivudina + efavirenz en comparación con los pacientes tratados con estavudina + lamivudina + efavirenz. Los cambios en la DMO en la cadera fueron similares en los dos grupos de tratamiento. En ambos grupos, la mayor parte de la disminución de la DMO se produjo en las primeras 24 a 48 semanas del estudio y se mantuvo durante 144 semanas. El 28% de los pacientes tratados con VIREAD®frente al 21% de los pacientes del grupo de comparación experimentaron una disminución de al menos 5% de la DMO en la columna o del 7% de la DMO en la cadera. Se notificaron fracturas clínicamente relevantes (sin incluir los dedos de los pies y las manos) en cuatro pacientes del grupo de tratado con VIREAD®y en seis pacientes del grupo de comparación. El tenofovir disoproxil fumarato se asoció con aumentos significativos en los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo (fosfatasa alcalina sérica específica del tejido óseo, osteocalcina sérica, telopéptido C sérico y telopéptido N urinario), lo que sugiere un mayor recambio óseo. Las concentraciones de hormona paratiroidea en el suero y de 1,25-vitamina D también fueron más altas en los pacientes tratados con VIREAD®. Se desconocen los efectos de los cambios asociados a VIREAD®en la DMO y de los marcadores bioquímicos en la salud ósea a largo plazo y en el riesgo futuro de fracturas. Para obtener información adicional, consulte la información para prescribir de VIREAD®. Se han notificado casos de osteomalacia (asociada a tubulopatía renal proximal) en relación con el uso de VIREAD®(véase Reacciones secundarias y adversas).Redistribución de la grasa: en pacientes que han recibido tratamiento antirretroviral, se ha observado redistribución/acumulación de grasa del cuerpo, incluida la obesidad central, aumento de la grasa dorso cervical (giba de búfalo), adelgazamiento periférico, facial, crecimiento de las mamas y "aspecto cushinoide". El mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estas reacciones se desconocen por ahora. No se ha establecido una relación causal. Síndrome de reconstitución inmunológica:se han informado casos de síndrome de reconstitución inmunológica en pacientes tratados con terapia antirretroviral de combinación, incluidos EMTRIVA®y VIREAD®. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral de combinación, los pacientes cuyo sistema inmunológico responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas residuales o indolentes (tales como infección por Mycobaterium avium, citomegalovirus, Pneumocystis jirovecii (PCP) o el bacilo de la tuberculosis, que pueden requerir evaluación y tratamiento adicionales.Toxicología o farmacología en animales:se administró tenofovir y tenofovir disoproxil fumarato a ratas, perros y monos en estudios de toxicología, en exposiciones (basados en las ABCs) mayores o iguales a 6 veces a las observadas en humanos que causaron toxicidad ósea. En los monos, la toxicidad ósea se diagnosticó como osteomalacia. La osteomalacia observada en los monos pareció ser reversible al reducir la dosis o discontinuar el tenofovir. En ratas y perros la toxicidad ósea se manifestó como disminución de la densidad ósea. No se conocen los mecanismos intrínsecos de la toxicidad ósea. Se observaron signos de toxicidad renal en cuatro especies animales. Hubo incrementos en los valores de creatinina sérica, nitrógeno de urea en sangre, glucosuria, proteinuria, fosfaturia y/o calciuria y disminución en el fosfato en suero de diversos grados en esos animales. Estos signos de toxicidad se observaron en exposiciones (basados en el ABCs) de dos a veinte veces mayores que las observadas en humanos. No se conoce la relación de las alteraciones renales, en particular la fosfaturia con la toxicidad ósea. Uso pediátrico: no se recomienda la administración de TRUVADA®a pacientes menores de 18 años, ya que es una tableta de combinación de dosis fijas que contiene un componente de VIREAD®cuya seguridad aún no se ha establecido para pacientes de estas edades. Uso geriátrico: los estudios clínicos con EMTRIVA®o VIREAD®no incluyeron una cantidad suficiente de sujetos mayores de 65 años para determinar si ellos tenían una respuesta diferente a las de los sujetos más jóvenes. Como regla, la dosis para los ancianos debe seleccionarse con cautela, teniendo en mente la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca en estos pacientes así como las enfermedades concomitantes y otros tratamientos con medicamentos. Información para los pacientes: se debe informar a los pacientes lo siguiente: TRUVADA®no cura la infección por el VIH-1 y los pacientes pueden seguir presentando enfermedades asociadas con esta infección, incluso las infecciones oportunistas. Los pacientes deben permanecer bajo el cuidado de un médico cuando utilizan TRUVADA®; no se ha comprobado que el uso de TRUVADA®reduzca el riesgo de transmisión del VIH-1 a otras personas por medio del contacto sexual o de la contaminación de sangre; se desconocen los efectos a largo plazo de TRUVADA®; las tabletas de TRUVADA®son sólo para administración por vía oral; es importante tomar TRUVADA®en un tratamiento de asociación, con un intervalo de dosificación regular, para evitar que el paciente olvide tomar la dosis; se ha notificado la aparición de acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis, incluso casos mortales. El tratamiento con TRUVADA®debe interrumpirse en cualquier paciente que presente síntomas clínicos que indiquen la presencia de acidosis láctica o de hepatotoxicidad pronunciada (incluso náuseas, vómitos, molestias gástricas poco habituales o inesperadas y debilidad); se debe realizar a los pacientes con infección por el VIH-1 la prueba para detectar la presencia del virus de la hepatitis B (VIH) antes de iniciar el tratamiento antirretroviral; se han notificado casos de exacerbación aguda grave de la hepatitis B en los pacientes con infección concomitante por el VHB y el VIH-1 que han interrumpido la administración de EMTRIVA®o VIREAD®; se han notificado casos de disfunción renal, entre ellos, casos de insuficiencia renal aguda y del síndrome de Fanconi en relación con el uso de VIREAD®. Se debe evitar el uso de TRUVADA®con el uso reciente o concomitante de un medicamento nefrotóxico. Puede ser necesario ajustar el intervalo de dosificación de TRUVADA®en los pacientes con disfunción renal (véase Dosis y vía de administración); TRUVADA®no debe administrarse concomitantemente con ATRIPLATM, EMTRIVA®o VIREAD®, ni con fármacos que contengan lamivudina, como Combivir®(lamivudina y zidovudina), Epivir®o Epivir-HBV®(lamivudina), Epzicon®(sulfato de abacavir y lamivudina) o Trizivir®(sulfato de abacavir, lamivudina y zidovudina); TRUVADA®no debe administrarse con HEPSERA (véase Precauciones generales); se ha observado disminución de la densidad ósea con el uso de VIREAD®. Se debe plantear la vigilancia de la densidad ósea en los pacientes que tengan antecedentes de fracturas óseas patológicas o con riesgo de osteopenia.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: categoría B. Emtricitabina:la incidencia de variaciones fetales y malformaciones no se incrementó en los estudios de toxicidad embrionaria fetal efectuados con emtricitabina en ratones, con exposiciones (ABC) aproximadamente 60 veces más altas, y en conejos con exposiciones aproximadamente 120 veces más altas que las observadas en humanos con la dosis diaria recomendada. Tenofovir disoproxil fumarato: los estudios de la reproducción se efectuaron en ratas y en conejos con dosis hasta 14 y 19 veces mayores a las humanas, según las comparaciones de la superficie corporal, y no revelaron evidencia de deterioro de la fertilidad ni daño sobre el feto a causa del tenofovir. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en humanos, durante el embarazo TRUVADA®solamente debe emplearse cuando sea estrictamente necesario. Registro de embarazos con antirretrovirales:se invita a los profesionales médicos a que registren a las pacientes que se queden embarazadas en el siguiente sitio de internet: www.kendle.com/registries. Madres que amamantan:los centros para el control y la prevención de las enfermedades recomiendan que las madres infectadas con el VIH no deben amamantar a sus hijos para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH. Los estudios en ratas han demostrado que tenofovir se secreta en la leche. No se sabe si tenofovir se excreta en la leche humana. Tampoco se sabe si la emtricitabina se excreta en la leche humana. Debido al potencial de transmisión del VIH y al potencial de reacciones adversas serias en los infantes alimentados al seno, debe indicarse a las madres que no amamanten a sus bebés si están recibiendo TRUVADA®.

Reacciones secundarias y adversas: En otros apartados de la información para prescribir, se tratan las siguientes reacciones adversas: acidosis láctica o hepatomegalia grave con esteatosis (véase Precauciones generales). Exacerbaciones agudas y graves de la hepatitis B (véase Precauciones generales). Nueva aparición o empeoramiento de la disfunción renal (véase Precauciones generales). Disminución de la densidad ósea (véase Precauciones generales). Síndrome de reconstitución inmunológica (véase Precauciones generales). Reacciones adversas, experiencia en ensayos clínicos: debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y puede que no reflejen las tasas observadas en la práctica. Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥10%, cualquier gravedad) que se produjeron en el estudio 934, un estudio clínico con control activo de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, consisten en diarrea, náuseas, fatiga, cefalea, mareos, depresión, insomnio, anomalías de los sueños y erupción cutánea. Véase también el cuadro 2 la frecuencia de las reacciones adversas aparecidas con el tratamiento (de 2° a 4° grados) que se produjeron en ≥5% de los pacientes tratados con efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en este estudio. La decoloración de la piel, manifestada por hiperpigmentación de las palmas de las manos o de las plantas de los pies, generalmente fue leve y asintomática. Se desconoce su mecanismo y su importancia clínica. Estudio 934 - reacciones adversas aparecidas con el tratamiento:en el estudio 934, se administró a 511 pacientes sin tratamiento antirretroviral previo VIREAD®+ EMTRIVA®asociado a efavirenz (N=257) o bien zidovudina y lamivudina asociados a efavirenz (N=254). Por lo general, las reacciones adversas observados en este estudio fueron coherentes con las observadas en otros estudios en pacientes con o sin tratamiento previo, tratados con VIREAD®o EMTRIVA®(tabla 3).

Además de las reacciones que se describen más arriba en el estudio 934, otras reacciones adversas que se presentaron en al menos el 5% de los pacientes tratados con EMTRIVA®o VIREAD®junto con otros antirretrovirales en estudios clínicos fueron ansiedad, artralgia, aumento de la tos, dispepsia, fiebre, mialgia, dolor, dolor abdominal, dolor lumbar, parestesia, neuropatía periférica (incluso neuritis periférica y neuropatía), neumonía y rinitis. Reacciones adversas, experiencia postcomercialización: se han detectado las siguientes reacciones adversas durante el empleo posterior a la aprobación de VIREAD®. Debido a que se reportaron voluntariamente por una población de tamaño no conocido, no siempre es posible calcular de manera fiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Trastornos del sistema inmune:reacción alérgica (incluso angioedema). Trastornos del metabolismo y la nutrición:hipofosfatemia, acidosis láctica, hipopotasemia. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: disnea. Trastornos gastrointestinales:dolor abdominal, aumento de la amilasa, pancreatitis. Trastornos hepatobiliares:aumento en las enzimas hepáticas (con mayor frecuencia, aumento de la AST, la ALT, la Gamma GT), hepatitis, esteatosis hepática. Trastornos de tejidos cutáneos y subcutáneos:erupción cutánea. Trastornos de tejidos musculoesqueléticos y conectivos:rabdomiólisis, osteomalacia (manifestada como dolor óseo, que puede contribuir a las fracturas), debilidad muscular, miopatía. Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, síndrome de Fanconi, tubulopatía renal proximal, proteinuria, incremento de creatinina, necrosis tubular aguda, diabetes insípida nefrogénica, poliuria y nefritis intersticial (incluso caos agudos), disfunción renal. Trastornos generales y afecciones en el lugar de la administración:astenia. Las siguientes reacciones adversas, enumeradas bajo los encabezados de los sistemas corporales anteriores, pueden producirse a consecuencia de la tubulopatía renal proximal: rabdomiólisis, osteomalacia, hipopotasemia, debilidad muscular, miopatía, hipofosfatemia.

Interacciones medicamentosas y de otro género: No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas con TRUVADA®en tabletas. Se han realizado estudios de interacciones medicamentosas con emtricitabina y con tenofovir disoproxil fumarato, los componentes de TRUVADA®. En este apartado se explican las interacciones clínicamente relevantes observadas con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Las farmacocinéticas en estado de equilibrio de emtricitabina y tenofovir no fueron afectadas cuando se administraron juntos versus cuando se administraron solos. Los estudios clínicos in vitrode las farmacocinéticas de la interacción con medicamentos revelaron que el potencial de interacciones mediadas por la CYP que involucran a la emtricitabina y al tenofovir con otros medicamentos es bajo. No se han observado interacciones con medicamentos clínicamente significativas entre la emtricitabina y famciclovir, indinavir, estavudina, tenofovir disoproxil fumarato y zidovudina (véase tablas 4 y 5). Asimismo, no se ha observado interacciones con medicamentos clínicamente significativas entre tenofovir disoprixil fumarato y abacavir, adefovir dipivoxil, efavirenz, emtricitabina, indinavir, lamivudina, lopinavir/ritonavir, metadona, nelfinavir, anticonceptivos orales, ribavirin y saquinavir/ritonavir en los estudios efectuados en voluntarios sanos (véase tablas 6 y 7).

Después de dar dosis múltiples a sujetos VIH negativos que reciben tratamiento de mantenimiento con metadona o anticonceptivos orales, o dosis únicas de ribavirina, las farmacocinéticas de tenofovir en estado de equilibrio fueron similares a aquellas observadas en los estudios previos, lo que indica la falta de interacciones clínicamente significativas entre estos agentes y VIREAD®. Didanosina: la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato con didanosina produce cambios en la farmacocinética de didanosina que pueden tener significado clínico. En la tabla 8 se resumen los efectos del tenofovir disoproxil fumarato sobre la farmacocinética de didanosina. La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato con tabletas buffer o con cápsulas con capa entérica de didanosina incrementa significativamente la Cmáxy el ABC de didanosina. Cuando se administraron cápsulas con capa entérica de 250 mg de didanosina con tenofovir disoproxil fumarato, la exposición sistémica de didanosina fue similar a la observada con las cápsulas con capa entérica de 400 mg, solas, en condiciones de ayuno. El mecanismo de esta interacción no se conoce.

La administración concomitante de TRUVADA®y didanosina debe efectuarse con cautela y se deben vigilar en forma cuidadosa las reacciones adversas asociadas a la didanosina. La didanosina debe discontinuarse en los pacientes que presentan estas reacciones adversas. Cuando se administró tenofovir disoproxil fumarato junto con didanosina (Videx, Videx EC), la Cmáxy el ABC de la didanosina administrada, ya sea en la formulación buffer o con la capa entérica, se incrementaron significativamente (véase la tabla 8). No se conoce el mecanismo de esta interacción. Las concentraciones altas de didanosina pueden potenciar la reacciones adversas que se asocian a ésta, entre las que se incluyen pancreatitis y la neuropatía. Se ha observado la supresión de los recuentos de células CD4+en pacientes que recibieron tenofovir DF con didanosina en dosis de 400 mg diarios. En los adultos que pesan más de 60 kg, la dosis de didanosina debe reducirse a 250 mg cuando se administra concomitantemente con TRUVADA®. No hay datos disponibles para recomendar un ajuste de la dosis de didanosina para los pacientes que pesan menos de 60 kg. Cuando se administran concomitantemente TRUVADA®y Videx EC se pueden tomar en condiciones de ayuno o con una comida ligera (menos de 400 kcal, 20% de grasas). La administración concomitante de la formulación de las tabletas buffer de didanosina con TRUVADA®debe hacerse en condiciones de ayuno. Atazanavir: se ha observado que atazanavir incrementa las concentraciones de tenofovir (véase tabla 6). El mecanismo de esta interacción no se conoce. Los pacientes que reciben atazanavir y TRUVADA®deben vigilarse en cuanto a las reacciones adversas asociadas a TRUVADA®. Este medicamento debe discontinuarse en los pacientes que presentan reacciones adversas asociadas a éste. Tenofovir disminuye el ABC y la Cmíndel atazanavir (véase tabla 7). Cuando se administra en forma concomitante con TRUVADA®, se recomienda administrar 300 mg de atazanavir con 100 mg de ritonavir. No debe administrarse atazanavir sin ritonavir, en forma concomitantemente con TRUVADA®. Lopinavir/ritonavir: se ha demostrado que la asociación lopinavir y ritonavir aumenta las concentraciones de tenofovir (véase tabla 6). Se desconoce el mecanismo de esta interacción. Se debe controlar a los pacientes que reciben la asociación de lopinavir y ritonavir con TRUVADA®, a fin de detectar reacciones adversas asociadas a TRUVADA®. Se debe suspender la administración de TRUVADA®en los pacientes que presentan reacciones adversas asociadas a TRUVADA®. Fármacos que afectan la función renal: la emtricitabina y el tenofovir se excretan principalmente por los riñones, mediante una combinación de filtración glomerular y de secreción tubular activa. No se han observado interacciones medicamento a medicamento debidas a la competencia por la excreción renal; sin embargo, la administración concomitante de TRUVADA®con medicamentos que se eliminan mediante secreción tubular activa puede incrementar las concentraciones de emtricitabina, tenofovir y/o del medicamento administrado concomitantemente. Se incluyen algunos ejemplos, aunque no se limitan a éstos, aciclovir, adefovir, dipivoxil, cidofovir, ganciclovir, valaciclovir y valganciclovir. Los medicamentos que disminuyen la función renal pueden incrementar las concentraciones de emtricitabina y/o de tenofovir.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Estudio 934: anomalías de laboratorio:por lo general, las anomalías de laboratorio observadas en este estudio fueron coherentes con las observadas en otros estudios de VIREAD®o EMTRIVA®(tabla 9).

Además de las anomalías de laboratorio descritas más arriba en el estudio 934, se produjeron aumentos de 3° o 4° grado de la bilirrubina ( >2,5 x LSN), la amilasa pancreática ( >2,0 x LSN), la glucosa sérica ( < 40 o >250 mg/dl) y la lipasa sérica ( >2,0 x LSN) hasta en el 3% de los pacientes tratados con EMTRIVA®o VIREAD®con otros antirretrovirales en ensayos clínicos.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Emtricitabina:en los estudios de carcinogénesis a largo plazo, no se observaron aumentos relacionados con el fármaco en la incidencia de tumores en ratones a dosis de hasta 750 mg/kg/día (26 veces la exposición sistémica humana a la dosis terapéutica de 200 mg/día) ni en ratas, a dosis de hasta 600 mg/kg/días (31 veces la exposición sistémica humana a la dosis terapéutica). La emtricitabina no fue genotóxica en la prueba bacteriana de mutación reversa (prueba de Ames), en la prueba de linfoma de ratón ni en la prueba de micronúcleo de ratón. La emtricitabina no afectó la fertilidad de las ratas machos en exposiciones 140 veces mayores a las de los humanos, aproximadamente, ni en ratones machos y hembras con exposiciones (ABC) 60 veces mayores a las de los humanos, administrando la dosis recomendada de 200 mg diarios. La fertilidad fue normal en las crías de los ratones expuestos diariamente desde antes del nacimiento (in utero) hasta la madurez sexual en exposiciones diarias (ABC) aproximadamente 60 veces mayores a la exposición humana, a la dosis recomendada de 200 mg diarios. Tenofovir disoproxil fumarato:los estudios de carcinogénesis con tenofovir disoproxil fumarato por vía oral, a largo plazo, en ratones y ratas fueron efectuados con exposiciones hasta 16 veces más altas aproximadamente (ratones) y 5 veces (ratas) a las observadas en humanos, con la dosis terapéutica para la infección por el VIH. Con la dosis alta administrada a ratones hembras, hubo incremento de los adenomas hepáticos, con exposiciones 16 veces más altas que en los humanos. En las ratas, el estudio fue negativo en cuanto a los hallazgos carcinógenos, con exposiciones hasta 5 veces más altas que en los humanos a la dosis terapéutica. El tenofovir disoproxil fumarato fue mutagénico en la prueba de linfoma de ratón in vitroy fue negativo en una prueba de mutagénesis bacteriana in vitro(prueba de Ames). En una prueba de micronúcleo de ratón in vivo, el tenofovir disoproxil fumarato fue negativo cuando se administró a los ratones machos. No hubo efectos sobre la fertilidad, el apareamiento y el desarrollo embrionario temprano cuando se administró tenofovir disoproxil fumarato a las ratas machos en una dosis equivalente a 10 veces la dosis humana de acuerdo con la superficie corporal, según las comparaciones efectuadas 28 días antes del apareamiento y en las ratas hembras a los 15 días previos al apareamiento hasta los siete días de la gestión. Sin embargo, hubo una alteración del ciclo estral de las ratas hembras.

Dosis y vía de administración: Dosis recomendada: la dosis de TRUVADA®es de una tableta (que contiene 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato) una vez al día, por vía oral, con o sin los alimentos. Ajuste de la dosis por daño renal:hubo exposiciones considerablemente incrementadas al medicamento cuando se administró EMTRIVA®o VIREAD®a pacientes con daño renal moderado a severo (véase la información para prescribir de EMTRIVA®o de VIREAD®). Por consiguiente, el intervalo de la dosis de TRUVADA®debe ajustarse en los pacientes que tienen depuración de creatinina inicial de 30-49 ml/min utilizando las recomendaciones que aparecen en la Tabla 10. Las recomendaciones de ajuste de intervalo de dosis se basan en modelos de datos farmacocinéticos de dosis única en sujetos no infectados con VIH. No se ha evaluado clínicamente la seguridad y la eficacia de las recomendaciones para el ajuste del intervalo de la dosis en pacientes con disfunción renal moderada; por consiguiente, la respuesta clínica al tratamiento y a la función renal debe monitorearse cuidadosamente en estos pacientes (véase Precauciones generales). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (eliminación de creatinina de 50-80 ml/min). Debe realizarse un monitoreo rutinario de la eliminación de creatinina calculada y el fósforo sérico en todos los pacientes con disfunción renal leve (véase Precauciones generales).

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: En el caso de sobredosis, se debe evaluar al paciente en busca de toxicidad y si es necesario se aplican las medidas estándar de tratamiento. Emtricitabina:se dispone de poca experiencia clínica con dosis mayores a la terapéutica de EMTRIVA®. En un estudio de farmacología clínica, se administraron dosis únicas de emtricitabina de 1200 mg a 11 pacientes. No se reportaron reacciones adversas. El tratamiento con hemodiálisis remueve aproximadamente el 30% de la dosis de emtricitabina en un período de 3 horas de diálisis, iniciando en las primeras 1,5 horas de la sobredosis (velocidad del flujo sanguíneo de 400 ml/min. y una velocidad de flujo del dializado de 600 ml/min. Se desconoce si la emtricitabina se puede remover mediante diálisis peritoneal. Tenofovir disoproxil fumarato: se dispone de poca experiencia con dosis mayores a la dosis terapéutica de 300 mg de VIREAD®. En un estudio se administraron 600 mg de tenofovir disoproxil fumarato a 8 pacientes por vía oral durante 28 días, y no se reportaron reacciones adversas graves. No se conocen los efectos que aparecen con dosis más altas. Tenofovir es removido eficientemente mediante hemodiálisis, con un coeficiente de extracción de 54% aproximadamente. Después de una sola dosis de 300 mg de VIREAD®, una sesión de hemodiálisis de 4 horas removió aproximadamente el 10% de la dosis de tenofovir administrada.

Presentación(es): TRUVADA®está disponible en tabletas recubiertas. Cada tableta recubierta contiene 200 mg de emtricitabina y 300 g de tenofovir disoproxil fumarato (el cual es equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil). Las tabletas son de color azul, en forma de cápsula, con cubierta de película fina, con el emblema "GILEAD" en relieve por un lado y el número "701" por otro lado. Cada frasco contiene 30 tabletas y un secante (un tubito o un saco de gel de sílice) y está cerrado con un cierre a prueba de niños.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Almacena a no más de 30°C. Mantenga el recipiente cerrado herméticamente. Distribuya solamente en el recipiente original. No se use si al abrir el frasco el sello está roto o ausente.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Conserve el frasco bien tapado a temperatura ambiente, a no más de 30°C y en lugar seco. Contiene un desecante no ingerible, consérvese dentro del envase. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Léase instructivo anexo.

Nombre y domicilio del laboratorio: Específicos Stendhal, S.A. de C.V. Calle Escorpión Lote 10, San Isidro Chicoleapan, Edo. de México, C.P. 56370 México, Bajo licencia de Gilead Sciences, Inc. Foster City, CA 94404

Número de registro del medicamento: 245M2005 SSA.

Clave de IPPA: BEAR-083300415D0219/RM 2009