FORXIGA

Denominación genérica: Dapagliflozina.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: Dapagliflozina propanodiol equivalente a 5.0 mg de Dapagliflozina. Excipiente cbp Una tableta. Dapagliflozina propanodiol equivalente a 10.0 mg de Dapagliflozina. Excipiente cbp Una tableta.

Indicaciones terapéuticas: Monoterapia:FORXIGA®está indicado como complemento a la dieta y el ejercicio para lograr un control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Terapia de adición: FORXIGA®está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para lograr un control glucémico en combinación con metformina, una tiazolidinediona, una sulfonilurea o insulina (sola o en combinación con hasta dos antidiabéticos orales) cuando la terapia existente, junto con dieta y ejercicio no proporcionan control glucémico adecuado. Combinación inicial:FORXIGA®está indicado para su uso como terapia de combinación inicial con metformina, como complemento a la dieta y el ejercicio, para lograr el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 cuando es apropiada la terapia dual de dapagliflozina y metformina. FORXIGA®no debe ser utilizada en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: Absorción:Dapagliflozina se absorbe bien y rápidamente después de la administración oral y se puede administrar con o sin alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas de dapagliflozina (Cmax) se alcanzaron por lo general a las 2 horas de su administración en ayunas. Los valores de Cmax y exposición sistémica a dapagliflozina (AUC) se incrementaron en forma proporcional al incremento en la dosis de dapagliflozina. La biodisponibilidad oral absoluta de dapagliflozina después de la administración de una dosis de 10 mg es de 78%. Los alimentos tuvieron un efecto relativamente modesto en la farmacocinética de dapagliflozina en sujetos sanos. La administración con una comida alta en grasas disminuyó la Cmaxde dapagliflozina en hasta un 50% y prolongó el Tmax en aproximadamente 1 hora, pero no alteró el AUC en comparación con el estado en ayunas. Estos cambios no se considera que sean de importancia clínica. Distribución: Dapagliflozina se une a proteínas aproximadamente en un 91%. La unión a proteínas no se vio alterada en varios estados patológicos (p. ej., insuficiencia renal o hepática). Metabolismo: Dapagliflozina consta de un enlace glucosídico, lo que significa que el componente aglicona está unido a la glucosa mediante un enlace carbono-carbono, lo que le confiere estabilidad contra enzimas glucosidasas. La vida media terminal plasmática (t1/2) es de 12.9 horas después de una dosis oral única de FORXIGA®10 mg en sujetos sanos. Dapagliflozina se metaboliza en forma extensa, principalmente para formar dapagliflozina 3-O-glucurónido, un metabolito inactivo. Dapagliflozina 3-O-glucurónido representó el 61% de una dosis de 50 mg de [14C]-dapagliflozina, siendo el componente predominante relacionado con el fármaco en el plasma humano, que representa el 42% [basado en el AUC (0-12 h)] de la radioactividad plasmática total, similar a la contribución del 39% del fármaco original. Ningún otro metabolito representó >5% de la radioactividad plasmática total en cualquier tiempo medido. Dapagliflozina 3-O-glucurónido u otros metabolitos no contribuyen a los efectos de disminución de la glucosa. La formación de dapagliflozina 3-O-glucurónido está medida por UGT1A9, una enzima presente en el hígado y el riñón, y el metabolismo mediado por CYP fue una vía de eliminación secundaria en humanos. Eliminación: Dapagliflozina y los metabolitos relacionados se eliminan principalmente a través de la excreción urinaria, de lo cual menos del 2% es dapagliflozina intacta. Después de la administración de una dosis de 50 mg de [14C]-dapagliflozina, se recuperó el 96%, 75% en la orina y 21% en las heces. En heces, aproximadamente 15% de la dosis se excretó como fármaco original. Poblaciones especiales: No se recomiendan ajustes de dosis con base en análisis farmacocinéticos para insuficiencia renal leve a moderada, insuficiencia hepática leve, moderada y severa, edad, género, raza y peso corporal. Insuficiencia renal:Para recomendaciones de administración en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa, ver Dosis y vía de administración. En estado estacionario (dapagliflozina 20 mg una vez al día durante 7 días), los pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal leve, moderada y severa (determinado por depuración de iohexol) tuvieron exposiciones sistémicas promedio de dapagliflozina que fueron 32%, 60% y 87% más altas, respectivamente, que en aquellos pacientes con diabetes tipo 2 y función renal normal. Dapagliflozina 20 mg una vez al día, la exposición sistémica más alta a dapagliflozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal, no resultó en una depuración renal más elevada de glucosa o excreción de glucosa en 24 horas. La depuración renal de glucosa y la excreción de glucosa de 24 horas fue inferior en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa en comparación con pacientes con insuficiencia renal normal y leve. La excreción urinaria de glucosa en 24 horas fue altamente dependiente de la función renal, 85, 52, 18 y 11 g de glucosa/día se excretaron en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y función renal normal o insuficiencia renal leve, moderada o severa, respectivamente. No hubo diferencias en la unión a proteínas de dapagliflozina entre los grupos de insuficiencia renal o en comparación con sujetos sanos. Se desconoce el impacto de la hemodiálisis en la exposición a dapagliflozina. Insuficiencia hepática:Para recomendaciones de administración en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, ver Dosis y vía de administración. Se realizó un estudio de farmacología clínica con dosis única de dapagliflozina (10 mg) en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o severa (clases Child-Pugh A, B y C, respectivamente) y sujetos control sanos, con el fin de comparar las características farmacocinéticas de dapagliflozina entre estas poblaciones. No hubo diferencias en la unión a proteínas de dapagliflozina entre los grupos de insuficiencia hepática en comparación con los sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, la Cmax y el AUC promedio de dapagliflozina fue hasta de 12% y 36% superiores, respectivamente, en comparación con los sujetos control sanos. Estas diferencias no se consideraron clínicamente importantes y no se propone ajuste de dosis a partir de la dosis usual propuesta de 10 mg una vez al día de dapagliflozina para estas poblaciones. En pacientes con insuficiencia hepática severa (clase Child-Pugh C), la Cmax y el AUC promedio de dapagliflozina fueron de hasta 40% y 67% superiores, que en los sujetos control sanos, respectivamente. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática severa. Sin embargo, el riesgo-beneficio del uso de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia hepática severa se debería valorar en forma individual puesto que la seguridad y eficacia de dapagliflozina no se ha estudiado específicamente en esta población. Edad:No se recomienda ajuste de dosis de dapagliflozina a partir de la dosis de 10 mg una vez al día con base en la edad. El efecto de la edad (jóvenes: ≥18 a < 40 años [n=105] y de edad avanzada: ≥ 65 años [n=224]) se evaluó como covariable en un modelo farmacocinético poblacional y se comparó en pacientes entre ≥ 40 a < 65 años utilizando los datos de estudios con sujetos sanos y pacientes). El AUC en pacientes jóvenes se estima que fue 10.4% más baja que en el grupo de referencia [IC 90%: 87.9, 92.2%] y 25% más elevada en pacientes de la tercera edad en comparación con el grupo de referencia [IC 90%: 123, 129%]. Estas diferencias en exposición sistémica no se consideraron de importancia clínica. Pacientes pediátricos y adolescentes:No se ha estudiado la farmacocinética en la población pediátrica y adolescente. Género:No se recomienda ajuste de dosis para dapagliflozina a partir de la dosis de 10 mg una vez al día con base en el género. El género se evaluó como covariable en un modelo farmacocinético poblacional mediante datos de estudios con sujetos sanos y pacientes. El AUC promedio de dapagliflozina en mujeres (n=619) se estima 22% más elevada que en hombres (n=634) [IC 90%: 117, 124]. Raza:No se recomienda ajuste de dosis para dapagliflozina a partir de la dosis de 10 mg una vez al día con base en la raza. La raza (caucásica, negra o asiática) se evaluó como covariable en un modelo farmacocinético poblacional mediante datos de estudios con sujetos sanos y pacientes. Las diferencias en exposiciones sistémicas entre estas razas fueron pequeñas. En comparación con sujetos blancos (n=1147), los asiáticos (n=47) no presentaron diferencia en las exposiciones sistémicas medias a dapagliflozina [IC 90% 3.7%, 1%]. En comparación con sujetos blancos, los sujetos negros (n=43) presentaron exposiciones sistémicas medias a dapagliflozina estimadas de 4.9% más bajas [IC 90%: 7.7%, 3.7%]. Peso corporal:No se recomienda ajuste de dosis para dapagliflozina a partir de la dosis propuesta de 10 mg una vez al día con base en el peso. En un análisis farmacocinético poblacional con datos de estudios con sujetos sanos y pacientes, las exposiciones sistémicas en sujetos con alto peso corporal (≥120 kg, n=91) se estimaron en 78.3% [IC 90%: 78.2, 83.2%] de las de sujetos de referencia con peso corporal entre 75 y 100 kg. La diferencia se considera como pequeña, por lo tanto, no se recomienda ajuste de dosis a partir de la dosis propuesta de 10 mg de dapagliflozina una vez al día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con alto peso corporal (≥120 kg). Los sujetos con bajo peso corporal ( < 50 kg) no se representaron bien en los estudios con sujetos sanos y pacientes usados en el análisis farmacocinético poblacional. Por lo tanto, las exposiciones sistémicas a dapagliflozina se simularon con un gran número de sujetos. Las exposiciones sistémicas simuladas medias a dapagliflozina en sujetos de bajo peso corporal se estimaron como 29% más elevadas que en sujetos con el peso corporal del grupo de referencia. La diferencia se considera como pequeña, y con base en estos resultados, no se recomienda ajuste de dosis a partir de la dosis propuesta de 10 mg de dapagliflozina una vez al día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con bajo peso corporal ( < 50 kg). Farmacodinamia: General: Se observaron incrementos en la cantidad de glucosa excretada en la orina en sujetos sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 seguidos de la administración de dapagliflozina (Figura 1). Se excretó aproximadamente 70 g de glucosa en la orina por día (correspondiente a 280 kcal/día) a una dosis de dapagliflozina de 10 mg/día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 durante 12 semanas. Esta tasa de eliminación de glucosa alcanzó la excreción máxima de glucosa observada con una dosis de dapagliflozina de 20 mg/día. Se observó evidencia de excreción sostenida de glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que recibieron dapagliflozina 10 mg/día durante hasta por 2 años. Esta excreción urinaria de glucosa con dapagliflozina también resulta en diuresis osmótica e incrementos en el volumen urinario. El incremento en el volumen urinario en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con FORXIGA®10 mg fueron sostenidos a las 12 semanas y representaron aproximadamente 375 mL/día. El incremento en el volumen urinario se asoció con un aumento pequeño y transitorio en la excreción urinaria de sodio que no se asoció con cambios en las concentraciones séricas de sodio. La excreción urinaria de ácido úrico también se incrementó en forma transitoria (durante 3-7 días) y estuvo acompañada por una reducción en la concentración sérica de ácido úrico. A las 24 semanas, las reducciones en las concentraciones séricas de ácido úrico oscilaron de -0.33 mg/dL a -0.87 mg/dL.

Electrofisiología cardiaca: Dapagliflozina no se asoció con la prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc en dosis diarias de hasta 150 mg (15 veces la dosis recomendada) en un estudio de sujetos sanos. Además, no se observó ningún efecto clínicamente importante en el intervalo QTc después de dosis únicas de hasta 500 mg (50 veces la dosis recomendada) de dapagliflozina en sujetos sanos. Mecanismo de acción: Dapagliflozina es un inhibidor selectivo altamente potente y reversible del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) que mejora el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 mediante la reducción de la reabsorción de glucosa renal que conduce a la excreción urinaria de glucosa (glucosuria). FORXIGA®está disponible en forma oral y requiere de la administración una vez al día. SGLT2 se expresa en forma selectiva en el riñón y es el transportador predominante responsable de la reabsorción de la glucosa proveniente del filtrado glomerular de regreso a la circulación. A pesar de la presencia de hiperglucemia en la diabetes mellitus tipo 2, la reabsorción de glucosa filtrada continúa. Dapagliflozina mejora los niveles de glucosa plasmática en ayunas y posprandial al reducir la reabsorción de glucosa renal, lo que conduce a la excreción urinaria de glucosa. Esta excreción de glucosa (efecto glucusúrico) se observa después de la primera dosis, es continua durante el intervalo de administración de 24 horas y es sostenida durante el tratamiento. La cantidad de glucosa eliminada por el riñón a través de este mecanismo depende de la concentración de glucosa en la sangre y de la Tasa de Filtración Glomerular estimada (eGFR). De este modo, en sujetos sanos con glucosa normal, dapagliflozina tiene una baja propensión a causar hipoglucemia. Dapagliflozina no afecta a la producción normal endógena de glucosa en respuesta a la hipoglucemia. Dapagliflozina actúa en forma independiente de la secreción de insulina y de la acción de la insulina. Con el tiempo, se ha observado mejoría en la función de las células beta (HOMA-2) en estudios clínicos con dapagliflozina. La excreción urinaria de glucosa (glucosuria) inducida por dapagliflozina está asociada con una pérdida calórica y reducción en el peso. La mayoría de la reducción en el peso fue pérdida de grasa corporal, incluyendo la grasa visceral, más que masa magra o pérdida de volumen, como se demuestra por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) e imágenes de resonancia magnética. La inhibición del cotransporte de glucosa y sodio por parte de dapagliflozina también se asocia con diuresis leve y natriuresis transitoria. Dapagliflozina no inhibe otros transportadores de glucosa importantes para el transporte de glucosa hacia tejidos periféricos y es 3,000 veces más selectiva para SGLT2 frente a SGLT1, el principal transportador en el intestino responsable de la absorción de glucosa. Información de estudios clínicos: FORXIGA®se ha estudiado como monoterapia y en terapia de adición a metformina, pioglitazona, glimepirida e insulina. Un total de 5693 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 fueron estudiados en 11 estudios clínicos controlados, doble ciego, para evaluar la seguridad y eficacia glucémica de FORXIGA®; en estos estudios 3939 pacientes fueron tratados con FORXIGA®. Diez estudios tuvieron un periodo de tratamiento de 24 semanas de duración y un estudio fue de 52 semanas de duración. De los 10 estudios de 24 semanas de duración, 5 de ellos contaron con un periodo de extensión que oscilaron de 24 a 78 semanas (hasta una duración total de 102 semanas). En los 11 estudios clínicos, la edad media fue de 56 años (18-92), y la duración media de la diabetes osciló de 1.4 a 16.9 años. Cincuenta y uno por ciento (51%) de los pacientes eran hombres, de los cuales: 84% eran caucásicos, 10% asiáticos, 3% de raza negra y 3% pertenecían a otros grupos raciales. Ochenta por ciento (80%) de los pacientes tenía un IMC de ≥ 27 kg/m2.FORXIGA®también se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal leve (51% de la población estudiada) a moderada (12% de la población estudiada). El tratamiento con FORXIGA®como monoterapia y en combinación con metformina, glimepirida, pioglitazona e insulina demostró reducciones clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en el cambio medio desde el valor basal a la semana 24 en hemoglobina glucosidada (HbA1c), glucosa plasmática en ayunas (GPA) y glucosa posprandial a las 2 horas (GPP) (cuando ésta fue medida), en comparación con el control. Estos efectos glucémicos clínicamente relevantes fueron sostenidos en los periodos de extensión a plazo de hasta 102 semanas. Se observaron reducciones en HbA1c en subgrupos, entre ellos género, edad, raza, duración de la enfermedad e IMC basal. Además en la semana 24, se observaron mejoras clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en los cambios medios respecto al valor basal del peso corporal con los tratamientos de combinación con FORXIGA®en comparación con el control. Las reducciones de peso corporal fueron sostenidas en extensiones de largo plazo de hasta 102 semanas. En un estudio clínico especial, la disminución en el peso se atribuyó en forma principal a la reducción en la masa grasa corporal, medida por DXA. FORXIGA®se evaluó a 10 mg una vez al día en 9 de 11 estudios doble ciego. También se evaluaron dosis de dapagliflozina 2.5 mg y FORXIGA®5 mg, la dosis de 2.5 mg no fue eficaz de manera sistemática para el control glucémico y la de 10 mg tuvo una eficacia numérica mejor, así como una seguridad similar a la de FORXIGA®5 mg. Monoterapia: Un total de 840 pacientes con diabetes tipo 2, vírgenes al tratamiento, con control inadecuado participaron en dos estudios controlados con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de la monoterapia con FORXIGA®. En un estudio de monoterapia, un total de 558 pacientes vírgenes al tratamiento con diabetes tipo 2 con control inadecuado participaron en un estudio de 24 semanas con un periodo de extensión ciego controlado de 78 semanas. Después de un periodo de inducción de 2 semanas con dieta, ejercicio y placebo, 485 pacientes con HbA1c 7% a 10% se aleatorizaron a dapagliflozina 2.5 mg, FORXIGA®5 mg o 10 mg una vez al día en la mañana (QAM, cohorte principal) o en la tarde (QPM), o únicamente placebo en la mañana. En la semana 24, el tratamiento con FORXIGA®10 mg QAM proporcionó reducciones significativas en HbA1c y GPA en comparación con placebo (Tabla 1, Figura 2). En general, la administración vespertina de dapagliflozina presentó un perfil similar de seguridad y eficacia que con dapagliflozina administrada por la mañana. El cambio promedio ajustado respecto al valor basal en HbA1c y la GPA fue de -0.63% y -27.5 mg/dL, respectivamente, en la semana 102 en el grupo QAM, para pacientes tratados con FORXIGA®10mg, y de -0.18% y -5.3 mg/dL, respectivamente, para pacientes tratados con placebo con base en los análisis de mediciones longitudinales repetidas, excluyendo los datos posteriores al rescate.La proporción de pacientes en la cohorte principal que fueron rescatados o suspendieron debido a la falta de control glucémico en la semana 24 (ajustada para el valor basal de HbA1c) fue superior con placebo (12.0%) que con FORXIGA®10 mg (0.0%). Hacia la semana 102, más pacientes con placebo (44.0%) requirieron de terapia de rescate que pacientes con FORXIGA®10 mg (35.0%).

Otro estudio de 24 semanas realizado para evaluar FORXIGA®1 mg, 2.5 mg y 5 mg en monoterapia frente a placebo mostó mejorías clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en los parámetros glucémicos y en el peso corporal. Terapia combinada: FORXIGA®se estudió como terapia de adición a metformina, terapia de adición a sulfonilurea (glimepirida), terapia de adición a tiazolidinediona (pioglitazona) y terapia de adición a insulina (con o sin otros antidiabéticos orales). Terapia de combinación con metformina:Se realizaron cuatro estudios en combinación con terapia de metformina: dos estudios evaluaron a FORXIGA®adicionada a metformina como terapia de combinación inicial, un estudio evaluó el efecto de FORXIGA®adicionada a metformina en pacientes que ya tomaban metformina y en otro estudio se evaluó el efecto de FORXIGA®adicionada a metformina frente a sulfonilurea. Terapia de combinación inicial con metformina:Un total de 1,244 pacientes con diabetes tipo 2 vírgenes al tratamiento controlados en forma inadecuada (HbA1c ≥7.5% y ≤12%) participaron en dos estudios con control activo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de la terapia inicial con 5 mg o 10 mg de FORXIGA®en combinación con metformina en formulación de liberación prolongada (XR). En un estudio, 641 pacientes se aleatorizaron a uno de tres brazos de tratamiento seguidos de un periodo de inducción de 1 semana: FORXIGA®10 mg más metformina XR (hasta 2000 mg al día), FORXIGA®10 mg más placebo o metformina XR (hasta 2000 mg al día) más placebo. La dosis de metformina fue titulada hacia la alza semanalmente a dosis de 500 mg, según la tolerancia, con una dosis mediana alcanzada de 2000 mg. El tratamiento combinado de FORXIGA®10 mg más metformina proporcionó reducciones significativas en HbA1c y GPA en comparación con cualquiera de los tratamientos de monoterapia y reducciones significativas en el peso corporal en comparación con metformina sola. (Tabla 2, Figuras 3 y 4). FORXIGA®10 mg como monoterapia también brindó reducciones significativas en la GPA y el peso corporal en comparación con metformina sola y fue no inferior a la monoterapia con metformina en la reducción de la HbA1c. La proporción de pacientes que fueron rescatados o que suspendieron tratamiento debido a la falta de control glucémico durante el periodo de tratamiento de 24 semanas doble ciego (ajustado para la HbA1c inicial) fue superior con el tratamiento de metformina más placebo (13.5%) que con FORXIGA®10 mg más placebo y FORXIGA®10 mg más metformina (7.8% y 1.4%).

En otro estudio de 24 semanas en el que se evaluó FORXIGA®5 mg más metformina XR se mostraron mejorías clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en los parámetros glucémicos frente a monoterapia de FORXIGA®5 mg y monoterapia de metformina XR. Terapia de adición a metformina:Un total de 546 pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado con metformina sola (HbA1c ≥7% y ≤10%) participaron en un estudio de 24 semanas controlado con placebo, con un periodo de extensión de 78 semanas, ciego controlado, para evaluar FORXIGA®adicionada a metformina. Los pacientes tratados con una dosis de por lo menos 1500 mg al día de metformina se aleatorizaron después de completar un periodo de inducción de 2 semanas con ciego simple. Después del periodo de inducción, los pacientes aptos para su inclusión se aleatorizaron para recibir dapagliflozina 2.5 mg, FORXIGA®5 mg o 10 mg, o placebo además de su dosis actual de metformina. Como tratamiento complementario a la metformina, FORXIGA®10 mg proporcionó reducciones significativas en HbA1c, GPA y peso corporal en comparación con placebo en la semana 24 (Tabla 3, Figura 3). En la semana 102, el cambio promedio ajustado respecto al valor basal en HbA1c (ver Figura 5), GPA y peso corporal fue 0.78%, -24.5 mg/dL y -2.81 kg, respectivamente, para pacientes tratados con FORXIGA®10 mg más metformina y 0.02%, -10.4 mg/dL y -0.67 kg para pacientes tratados con placebo más metformina con base en el análisis de medidas longitudinales repetidas, excluyendo datos posteriores al rescate. La proporción de pacientes que fueron rescatados o que suspendieron debido a la falta de control glucémico durante el periodo de tratamiento de 24 semanas doble ciego (ajustado para la HbA1c valor basal) fue superior en el grupo de placebo más metformina (15.0%) que en el grupo de FORXIGA®10 mg más metformina (4.4%). Hacia la semana 102, más pacientes con placebo más metformina (60.1%) requirieron de terapia de rescate que pacientes con FORXIGA®10 mg más metformina (44.0%).

Estudio controlado con glipizida como control activo adicionada a metformina:Un total de 816 pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado con metformina sola (HbA1c >6.5% y ≤10%) se aleatorizaron en un estudio de no inferioridad de 52 semanas, controlado con glipizida, para evaluar FORXIGA®adicionada a metformina. Los pacientes que tomaban metformina a una dosis de 1500 mg al día se aleatorizaron después de un periodo de inducción de 2 semanas con placebo para recibir glipizida o dapagliflozina (5 mg o 2.5 mg, respectivamente) y un aumento gradual en la dosis durante 18 semanas hasta alcanzar un efecto glucémico óptimo (GPA < 110 mg/dL, < 6.1 mmol/L) o hasta el nivel de dosis más alto (hasta glipizida 20 mg y FORXIGA®10 mg), según la tolerancia de los pacientes. Posteriormente, las dosis se mantuvieron constantes, excepto por la disminución gradual para prevenir la hipoglucemia. Al final del periodo de ajuste de la dosis, a 87% de los pacientes tratados con FORXIGA®se les ajustó la dosis hasta la dosis máxima del estudio (10 mg), frente a 73% de los tratados con glipizida (20 mg). FORXIGA®condujo a una reducción media similar en HbA1c del valor basal a la semana 52 (LOCF) en comparación con glipizida, con lo que se demuestra la no inferioridad (Tabla 4, Figuras 6 y 7). El tratamiento con FORXIGA®condujo a una reducción media significativa en el peso corporal del valor basal la semana 52 (LOCF) en comparación con un incremento medio en el peso corporal ocurrido en el grupo de glipizida. La proporción de pacientes que se suspendieron debido a la falta de control glucémico (ajustada para el valor basal de HbA1c) fue superior con glipizida más metformina (3.7%) que con FORXIGA®más metformina (0.3%). Una proporción significativamente menor de pacientes con FORXIGA®(3.5%) experimentaron por lo menos un evento de hipoglucemia durante 52 semanas de tratamiento, en comparación con glipizida (40.8%).

Terapia de adición con otros antidiabéticos: Terapia de adición a una sulfonilurea:Un total de 597 pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado (HbA1c ≥7% y ≤10%) se aleatorizaron en este estudio de 24 semanas controlado con placebo con un periodo de extensión de 24 semanas, para evaluar FORXIGA®en combinación con glimepirida (una sulfonilurea). Los pacientes con al menos la mitad de la dosis máxima recomendada de glimepirida como monoterapia (4 mg) durante por lo menos 8 semanas como periodo de inducción se aleatorizaron para recibir dapagliflozina 2.5 mg, FORXIGA®5 mg o 10 mg o placebo adicionada a glimepirida 4 mg al día. Se permitió la disminución gradual de la dosis de glimepirida hasta 2 mg o 0 mg debido a hipoglucemia durante el periodo de tratamiento; no se permitió ajustar la dosis en aumento para glimepirida. En combinación con glimepirida, FORXIGA®10 mg proporcionó reducciones significativas en HbA1c, GPA, GPP a las 2 horas y peso corporal en comparación con placebo más glimepirida en la semana 24 (Tabla 5, Figura 8). En la semana 48, el cambio promedio ajustado respecto al valor basal en HbA1c, GPA y peso corporal fue -0.73%, -28.8 mg/dL y -2.41 kg, respectivamente, para pacientes tratados con FORXIGA®10 mg más glimepirida y de -0.04%, 2.6 mg/dL y -0.77 kg para pacientes tratados con placebo más glimepirida en la semana 48 con base en el análisis de medidas longitudinales repetidas, excluyendo datos posteriores al rescate. La proporción de pacientes que fueron rescatados o suspendidos debido a la falta de control glucémico (ajustada para el valor basal de HbA1c) fue superior con placebo más glimepirida (16.2%) que con FORXIGA®10 mg más glimepirida (2.0%). Hacia la semana 48, más pacientes con placebo más glimepirida (53.1%) requirieron de terapia de rescate que pacientes con FORXIGA®10 mg más glimepirida (17.9%). Terapia de de adición a tiazolidinediona: Un total de 420 pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado (HbA1c ≥7% y ≤10.5 %) participaron en este estudio de 24 semanas controlado con placebo con un periodo de extensión de 24 semanas, para evaluar FORXIGA®en combinación con pioglitazona (una tiazolidinediona) sola. Los pacientes con dosis estable de pioglitazona de 45 mg/día (o 30 mg/día, si 45 mg/día no se tolera) durante 12 semanas, se aleatorizaron después de un periodo de inducción de 2 semanas a FORXIGA®5 mg o 10 mg o placebo además de su actual dosis de pioglitazona. No se permitió ajustar la dosis de FORXIGA®ni de pioglitazona durante el estudio. Adicionada a pioglitazona, FORXIGA®10 mg proporcionó reducciones significativas en HbA1c, GPA, GPP a las 2 horas, y peso corporal, proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1c < 7%, en comparación con los grupos de tratamiento de placebo más pioglitazona (Tabla 5, Figura 9) en la semana 24. El tratamiento de FORXIGA®10 mg mas pioglitazona también condujo a una reducción significativa en la circunferencia de la cintura en comparación con el grupo de placebo. En la semana 48, el cambio medio ajustado respecto al valor basal en HbA1c, GPA y peso corporal fue -1.21%, 33.1 mg/dL y 0.69 kg, respectivamente, para pacientes tratados con FORXIGA®10 mg más pioglitazona y -0.54%, -13.1 mg/dL y 2.99 kg para pacientes tratados con placebo con base en el análisis de medidas longitudinales repetidas, excluyendo datos posteriores al rescate. La proporción de pacientes que fueron rescatados o se suspendieron debido a la falta de control glucémico (ajustada para el valor basal de HbA1c) fue superior en el grupo de placebo más pioglitazona (11.6%) que en el grupo de FORXIGA®10 mg más pioglitazona (3.7%). Hacia la semana 48, más pacientes con placebo más pioglitazona (33.8%) requirieron de terapia de rescate que pacientes con FORXIGA®10 mg más pioglitazona (11.8%). Terapia de de adición a insulina: Un total de 808 pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado (HbA1c ≥7.5% y ≤10.5%) se aleatorizaron en este estudio de 24 semanas controlado con placebo con un periodo de extensión de 24 semanas, para evaluar FORXIGA®como terapia adicionada a insulina. Los pacientes con un régimen estable de insulina, con una dosis media de al menos 30 UI de insulina inyectable al día, durante un periodo de por lo menos 8 semanas antes y con un máximo de dos ADO´s (antidiabético oral), entre ellos metformina, se aleatorizaron después de completar un periodo de reclutamiento de 2 semanas para recibir dapagliflozina 2.5 mg, FORXIGA®5 mg o 10 mg o placebo, además de su actual dosis de insulina y de algún otro ADO, si aplicaba. Los pacientes se estratificaron de acuerdo con la presencia o ausencia de terapia de fondo con ADO. Se permitió el ajuste para disminuir o aumentar la dosis de insulina durante la fase de tratamiento únicamente en pacientes que no habían cumplido las metas glucémicas. No se permitieron modificaciones de dosis del medicamento ciego de estudio o del ADO durante la fase de tratamiento, con excepción de la disminución de ADO cuando hubiera preocupación acerca de la hipoglucemia después de finalizar la terapia de insulina. En este estudio, el 50% de los pacientes recibieron monoterapia con insulina al inicio, mientras que el otro 50% de pacientes recibieron 1 ó 2 ADO´s además de insulina. En la semana 24, FORXIGA®10 mg proporcionó reducciones significativas en HbA1c, peso corporal y dosis de insulina media en comparación con placebo adicionada a insulina, con o sin hasta 2 ADO (Tabla 5, Figuras 10, 11 y 12); el efecto de FORXIGA®en HbA1c fue similar en pacientes con insulina sola y en pacientes con insulina más ADO. En la semana 48, el cambio medio ajustado respecto al valor basal de HbA1c, GPA y peso corporal fue -0.93%, -21.5 mg/dL y -1.79 kg, respectivamente, para pacientes tratados con FORXIGA®10 mg más insulina y -0.43%, -4.4 mg/dL y -0.18 kg para pacientes tratados con placebo en la semana 48 con base en el análisis de medidas longitudinales repetidas, excluyendo datos posteriores al rescate. En la semana 24, una proporción significativamente mayor de pacientes con FORXIGA®10 mg pudieron reducir la dosis de insulina en por lo menos un 10% en comparación con placebo. La proporción de pacientes que requirieron aumentar su dosis de insulina o la suspendieron debido a la falta de control glucémico (ajustada para el valor basal de HbA1c) fue superior con placebo más insulina (29.2%) que con FORXIGA®10 mg más insulina (9.7%). La dosis de insulina permaneció estable en pacientes tratados con FORXIGA®, pero continuó incrementándose (incremento medio 10.5 UI respecto al valor basal) en pacientes tratados con placebo hasta 48 semanas. Hacia la semana 48, más pacientes con placebo (41.5%) requirieron del aumento de su dosis de insulina para mantener los niveles glucémicos en comparación con los pacientes con FORXIGA®10 mg (15.5%).

Estudios de soporte: Pacientes diabéticos con insuficiencia renal moderada:Se concluyó un estudio en pacientes con diabetes tipo 2 con insuficiencia renal moderada para evaluar los parámetros glucémicos y de seguridad en esta población. El tratamiento con FORXIGA®no se asoció con mejoras clínicamente relevantes o estadísticamente significativas en HbA1c en comparación con placebo en la población general del estudio (ver Precauciones generales). Absorciometría de rayos X (DXA) de energía dual en pacientes diabéticos:Debido al mecanismo de acción de FORXIGA®, se realizó un estudio para evaluar la composición corporal y la densidad mineral ósea. FORXIGA®10 mg añadida a metformina en 182 pacientes con diabetes tipo 2 en un periodo de 24 semanas proporcionó mejoras significativas en comparación con placebo más metformina, respectivamente, en el peso corporal (cambio medio respecto al valor basal: -2.96 kg frente a -0.88 kg); circunferencia de cintura (cambio medio respecto al valor basal: -2.51 cm frente a -0.99 cm), y masa grasa corporal, medida por DXA (cambio medio respecto al valor basal -2.22 kg frente a -0.74 kg) en vez de tejido magro o pérdida de fluidos. El tratamiento con FORXIGA®más metformina mostró una disminución numérica en el tejido adiposo visceral en comparación con el tratamiento de placebo más metformina (cambio respecto al valor basal -322.6 cm3frente a -8.7 cm3 ) en un estudio de imágenes de resonancia magnética. Presión arterial:En la semana 24, FORXIGA®10 mg disminuyó la presión arterial sistólica corregida para placebo en un promedio de -1.3 a -5.3 mmHg respecto al valor basal en todos los estudios de monoterapia y en estudios controlados con placebo de terapias combinadas complementarias.

Contraindicaciones: FORXIGA®está contraindicada en pacientes con antecedentes de cualquier reacción de hipersensibilidad seria a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones generales: Uso en pacientes con insuficiencia renal:La eficacia de FORXIGA®depende de la función renal. FORXIGA®no se deberá usar en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (definida como Tasa de Filtración Glomerular estimada [eGFR] < 45 mL/min/1.73m2, calculada mediante la fórmula de Estudio de Modificación de la Dieta en Enfermedades Renales (MDRD) o depuración de creatinina (CrCl) < 60 mL/min calculada mediante la fórmula Cockcroft-Gault). Por lo tanto, al igual que en todos los pacientes diabéticos, se deberá monitorear la función renal antes de iniciar la terapia con FORXIGA®, así como periódicamente después del inicio (ver Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas). Pacientes con insuficiencia renal leve (eGFR ≥60 a < 90 mL/min/1.73m2): En el programa clínico se incluyó a 51% (3166/6228) de los pacientes con insuficiencia renal leve. La eficacia se evaluó en un análisis combinado de 9 estudios clínicos consistente en 2226 pacientes con insuficiencia renal leve. El cambio medio respecto al valor basal de la hemoglobina A1c (HbA1c) y la media corregida para placebo en el cambio de HbA1c a las 24 semanas fue -1.03% y -0.54%, respectivamente para FORXIGA®10 mg (n=562). El perfil de seguridad en pacientes con insuficiencia renal leve es similar a la de la población en general. Pacientes con insuficiencia renal moderada (eGFR 30 a < 60 mL/min/1.73m2): En el programa clínico se incluyó a 11% (684/6228) de los pacientes con insuficiencia renal moderada. La eficacia en pacientes con insuficiencia renal moderada se evaluó en un análisis combinado de 9 estudios clínicos (366 pacientes, 87% con eGFR ≥45 a < 60 mL/min/1.73m2). El cambio promedio desde el valor basal de HbA1c y el promedio corregido para placebo en el cambio de HbA1c a las 24 semanas fue -0.87% y -0.39%, respectivamente para FORXIGA®10 mg (n=85). La eficacia de FORXIGA®también se evaluó por separado en un estudio diseñado para pacientes diabéticos tipo 2 con insuficiencia renal moderada (252 pacientes con eGFR media de 44 mL/min/1.73m2).El cambio promedio respecto desde el valor basal de HbA1c y el cambio promedio corregido para placebo en HbA1c a las 24 semanas fue -0.44% y -0.11%, respectivamente, para FORXIGA®10 mg (n=82).En este estudio se realizó un análisis adicional por subgrupos de eGFR (eGFR ≥45 y eGFR < 45 mL/min/1.73m2). En pacientes con eGFR basal de 45 a < 60 mL/min/1.73m2, el cambio promedio desde el valor basal de HbA1c y el cambio promedio corregido para placebo en HbA1c a las 24 semanas fue -0.44% y -0.33%, respectivamente, para FORXIGA®10 mg (n=32). En pacientes con eGFR de ≥30 a < 45 mL/min/1.73m2, el cambio promedio desde el valor basal de HbA1c y el cambio promedio corregido para placebo en HbA1c a las 24 semanas fue de -0.45% y 0.07%, respectivamente, para FORXIGA®10 mg (n=45).Estos resultados son congruentes con el mecanismo de acción de FORXIGA®, el cual es dependiente de la función renal (ver Farmacocinética y farmacodinamia). La seguridad en pacientes con insuficiencia renal moderada se evaluó en un análisis combinado de 12 estudios clínicos (384 pacientes, 88% con eGFR ≥45 a < 60 mL/min/1.73m2); este grupo no incluye el estudio dedicado a pacientes diabéticos con insuficiencia renal moderada. A la semana 24, la seguridad fue similar a la vista en el programa clínico general, excepto por una proporción más alta de pacientes que reportaron por lo menos un evento relacionado el daño o falla renal (7.9% con FORXIGA®10 mg frente a 5.6 % con placebo). De estos eventos, el incremento de creatinina sérica fue el reportado con mayor frecuencia (6.7% con FORXIGA®10 mg frente a 2.8% con placebo). Los incrementos en la hormona paratiroidea y en el fósforo sérico promedio observados con FORXIGA®en el programa clínico general también se observaron en el análisis combinado. No se observó un desequilibrio en fracturas óseas en este análisis. En el concentrado de seguridad de corto plazo y largo plazo de hasta 102 semanas, el perfil de seguridad permaneció similar. En el estudio dedicado para pacientes con insuficiencia renal moderada a la semana 52, FORXIGA®se asoció con cambios desde la basal en el promedio de la eGFR y eCrCl (eGFR: FORXIGA®10 mg -4.46 mL/min/1.73m2y placebo -2.58 mL/min/1.73m2, eCrCl: FORXIGA®10 mg -7.27 mL/min y placebo -2.56 mL/min). Con FORXIGA®10 mg, estas reducciones fueron evidentes a la semana 1 y permanecieron estables hasta la semana 52, mientras que los pacientes tratados con placebo presentaron un descenso lento y continuo hasta la semana 52. En la semana 52 se observaron mayores incrementos en el promedio de hormona paratiroidea y fósforo sérico, en donde los valores basales de estos analitos eran mayores. Se observó una mayor frecuencia de fracturas óseas en los grupos tratados con FORXIGA®10 mg (8.2%) en comparación con placebo (0%). Dos de estas siete fracturas ocurrieron en pacientes con eGFR de ≥45 a < 60 mL/min/1.73m2. La eficacia se redujo en forma similar para FORXIGA®5 mg, mientras que el perfil de seguridad fue similar al de FORXIGA®10 mg en la cohorte de pacientes con eGFR de ≥45 a < 60 mL/min/1.73m2 . Pacientes con insuficiencia renal severa (eGFR < 30 mL/min/1.73m2): FORXIGA®no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal severa (eGFR < 30 mL/min/1.73m2, calculada mediante la fórmula MDRD o con una [CrCl] ≤50 mL/min, calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) o con enfermedad renal terminal (ESRD) por lo tanto, no deberá de usarse en esta población. No se incluyeron pacientes con insuficiencia renal severa (eGFR < 30 mL/min/1.73m2) o enfermedad renal terminal (ESRD) en estudios clínicos, debido a que el mecanismo de acción de FORXIGA®no se anticipó para su empleo en estas poblaciones. Uso en pacientes con riesgo de depleción de volumen:El efecto diurético de FORXIGA®es de potencial preocupación para pacientes con depleción de volumen. Hay experiencia limitada en estudios clínicos en pacientes con mayor riesgo de depleción de volumen. Para pacientes en riesgo de depleción de volumen debido a padecimientos coexistentes o a medicamentos concomitantes como diuréticos de asa, podría ser apropiada una dosis de inicio de 5 mg de FORXIGA®. Se debería considerar la interrupción temporal de FORXIGA®para pacientes que desarrollen depleción de volumen (ver Reacciones secundarias y adversas). Infecciones del tracto urinario:Se reportaron infecciones del tracto urinario con mayor frecuencia para FORXIGA®10 mg en comparación con el control en un análisis combinado de placebo de hasta 24 semanas (4.3% frente a 3.7%, respectivamente). La pielonefritis fue poco común y se presentó en frecuencias similares para FORXIGA®y los grupos de control (0 pacientes con FORXIGA®10 mg, 1 paciente con FORXIGA®5mg y 1 paciente tratado con placebo). La excreción de glucosa urinaria puede estar asociada con un mayor riesgo de infección del tracto urinario; por lo tanto, se debería considerar la interrupción temporal de FORXIGA®cuando se trate la pielonefritis o urosepsis (ver Reacciones secundarias y adversas). Uso con medicamentos que causan hipoglucemia:La insulina y los secretagogos de la insulina, como sulfonilureas pueden causar hipoglucemia. Por lo tanto, se podría requerir de una dosis menor de insulina o del secretagogo de la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con FORXIGA® (ver Reacciones secundarias y adversas). Uso pediátrico:No se ha establecido la seguridad y eficacia de FORXIGA®en pacientes pediátricos y adolescentes. Uso geriátrico:No se recomiendan cambios de dosis de FORXIGA®basados en la edad. Un total de 1335 (21%) de los 6228 pacientes aleatorizados eran mayores de 65 años de edad y 169 (3%) pacientes eran mayores de 75 años de edad en 14 estudios controlados, doble ciego, de eficacia y seguridad clínica de FORXIGA®. Después de controlar el nivel de función renal (eGFR) no hubo evidencia concluyente que sugiriera que la edad es un factor independiente de la eficacia.En general, la proporción de pacientes que reportaron eventos adversos fue uniforme entre los pacientes de ≥65 y < 65 años de edad. En pacientes con 65 años de edad, una mayor proporción de estos tratados con FORXIGA®tuvieron eventos relacionados de insuficiencia renal en comparación con placebo. Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia relacionados con la función renal fueron aumento de creatinina en sangre e insuficiencia renal; éstos se reportaron en < 1% de los pacientes ≥65 años de edad en cualquier grupo de tratamiento. Los pacientes de mayor edad tienen mayor probabilidad de padecer función renal deficiente. Las mismas recomendaciones de función renal que se dan para todos los pacientes también aplican para pacientes de edad avanzada (ver Reacciones secundarias y adversas). Resultados macrovasculares:No se han reportado estudios clínicos en los que se establezca evidencia concluyente de la reducción del riesgo macrovascular con FORXIGA®o con algún otro antidiabético. En un meta-análisis prospectivo de 14 estudios clínicos, el uso de FORXIGA®no se asoció con un incremento en el riesgo de eventos adversos cardiovasculares (ver Reacciones secundarias y adversas). Efectos en la capacidad para conducir u operar maquinaria:No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir u operar maquinaria.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: FORXIGA®no se debe usar en el segundo y tercer trimestre del embarazo, el cual corresponde al periodo de la maduración renal humana. La exposición materna a dapagliflozina en estudios en ratas estuvo asociada con un incremento en la incidencia o severidad de dilataciones renales pélvicas y tubulares en la progenie (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). En estudios convencionales de desarrollo embriofetal en ratas y conejos, se administró dapagliflozina durante intervalos que coincidían con el primer trimestre de organogénesis no renal en humanos. No se observaron toxicidades del desarrollo en conejos con ninguna de las dosis evaluadas (1191× la dosis humana máxima recomendada [MRHD]). En ratas, dapagliflozina no fue embrioletal ni teratogénica (1441× la MRHD) en ausencia de toxicidad materna. No hay estudios adecuados y bien controlados de FORXIGA®en mujeres embarazadas. FORXIGA®se debería suspender al detectarse el embarazo. Lactancia: FORXIGA®no debe usarse en mujeres en lactancia. En estudios en ratas se ha mostrado excreción de FORXIGA®en la leche. La exposición directa e indirecta de ratas juveniles destetadas y durante el último periodo de embarazo a FORXIGA®están asociadas cada una con el aumento de la incidencia o severidad de dilataciones renales pélvicas y tubulares en la progenie, aunque se desconocen las consecuencias funcionales de largo plazo de estos efectos. Estos periodos de exposición coinciden con una ventana crítica de maduración renal en ratas. Dado que la maduración funcional de los riñones en humanos continúa durante los primeros 2 años de vida, la pelvis y los túbulos renales dilatados asociados con FORXIGA®advertidos en ratas juveniles podrían constituir un riesgo potencial de maduración renal humana durante los primeros 2 años de vida. Además, los efectos negativos de la ganancia de peso corporal asociada con la exposición durante la lactancia en ratas juveniles destetadas sugieren que FORXIGA®se debe evitar durante los primeros 2 años de vida (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Se desconoce si FORXIGA®o su metabolito se excretan en la leche humana.

Reacciones secundarias y adversas: Experiencia clínica: Se aleatorizó a un total de 6228 pacientes con diabetes tipo 2, incluidos 4287 pacientes tratados con FORXIGA®, en 14 estudios controlados, doble ciego, de eficacia y seguridad clínica, realizados para evaluar los efectos de FORXIGA®en el control glucémico. FORXIGA®10 mg se evaluó en 12 de estos estudios. Además, FORXIGA®5 mg y dapagliflozina 2.5 mg se evaluaron en 11 y 8 de estos estudios, respectivamente. En un estudio combinado previamente especificado de 12 estudios controlados con placebo, incluidos los estudios de monoterapia, diversos estudios de terapia de adición (metformina, pioglitazona, sulfonilurea e insulina) y de combinación inicial con metformina, se trataron a 1193 pacientes con FORXIGA®10 mg y a 1393 con placebo (ambos como monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas). La incidencia global de eventos adversos (tratamiento de corto plazo) en pacientes tratados con FORXIGA®10 mg fue de 61.5%, en comparación con 56.9% para el grupo de placebo. La incidencia de suspensión de la terapia debido a eventos adversos en pacientes que recibieron FORXIGA®10 mg fue de 3.2%, en comparación con 2.5% para el grupo de placebo. Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia y que condujeron a la suspensión en pacientes tratados con FORXIGA®10 mg fueron: incremento de la creatinina en sangre (0.4%), infecciones de las vías urinarias (0.3%), náusea (0.2%), mareo (0.2%) y exantema (0.2%). Las reacciones adversas reportadas (independientemente de la valoración de causalidad por parte del investigador) en ≥2% de los pacientes tratados con FORXIGA®10 mg y 1% más frecuente que en pacientes tratados con placebo se muestran en la Tabla 6. Las reacciones adversas se enlistan por clasificación de órganos y sistemas y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy común (≥1/10), común (≥1/100, < 1/10), poco común (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10,000, < 1/1000), muy raro ( < 1/10,000), desconocido (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

En pacientes tratados con FORXIGA®5 mg, la infección de vías urinarias (5.7%) fue la única reacción adversa adicional reportada con una tasa ≥2% y ≥1% más frecuente que en pacientes tratados con placebo (3.7%). Las reacciones adversas adicionales en ≥5% de pacientes tratados con FORXIGA®10 mg, ≥1% más que en pacientes con placebo/comparador y reportados en al menos tres pacientes más tratados con FORXIGA®10 mg e independientemente de la relación con FORXIGA®reportada por el investigador, se describen más adelante por régimen de tratamiento. En los estudios de terapia de adición a metformina: cefalea (5.3% FORXIGA®10 mg y 3.1% placebo). En el estudio de terapia de adición a tiazolidinediona: nasofaringitis (7.9% con FORXIGA®10 mg y 3.6% con placebo), diarrea (6.4% con FORXIGA®10 mg y 4.3% con placebo). En un estudio especial de pacientes con insuficiencia renal moderada, se observó una mayor frecuencia de fracturas óseas en los grupos tratados con FORXIGA®10 mg (8.2%) en comparación con placebo (0%). Dos de estas siete fracturas ocurrieron en pacientes con EGFR de ≥45 a < 60 mL/min/1.73m2. En este estudio se observaron mayores incrementos en el valor promedio de PTH y fósforo sérico, en donde los valores iníciales fueron superiores (ver Precauciones generales). Depleción de volumen: Los eventos relacionados con depleción de volumen (incluidos los reportes de deshidratación, depleción de volumen o hipotensión) se reportaron en 0.7%, 0.6% y 0.4% de los pacientes que recibieron FORXIGA®10 mg, FORXIGA®5 mg y placebo, respectivamente, en el análisis combinado de corto plazo con placebo. Los eventos serios ocurrieron en 0.2% de los pacientes en los 14 estudios clínicos y estuvieron equilibrados entre FORXIGA®10 mg, FORXIGA®5 mg y comparador (ver Precauciones generales). En los siguientes subgrupos, la proporción de pacientes con eventos relacionados con depleción de volumen debido a FORXIGA®10 mg, FORXIGA®5 mg y placebo fueron: En pacientes que recibieron diuréticos de asa: 2 pacientes (6.5%), 0 pacientes y 1 paciente (1.8%), respectivamente. En pacientes ≥65 años de edad: 2 pacientes (1.0%), 1 paciente (0.5%) y 1 paciente (0.4%), respectivamente. La proporción de pacientes con eventos relacionados con depleción de volumen en el grupo control (placebo) más el estudio especial de pacientes con insuficiencia renal moderada (EGFR ≥45 a < 60 mL/min/1.73m2) fue 5 pacientes (4.7%) para FORXIGA®10 mg, 3 pacientes (2.3%) para FORXIGA®5 mg y 2 pacientes (1.4%) para placebo. Infecciones genitales: Los eventos de infecciones genitales se reportaron en 4.8% y 0.9% de los pacientes que recibieron FORXIGA®10 mg y placebo, respectivamente, en el análisis combinado de corto plazo con placebo. Los eventos de infecciones genitales reportados en pacientes tratados con FORXIGA®10 mg fueron todos de leves a moderados. La mayoría de los eventos de infección genital respondieron a un curso inicial de tratamiento estándar y raramente resultaron en la suspensión del estudio (0.2% con FORXIGA®10 mg frente a 0% con placebo). Se reportaron infecciones con mayor frecuencia en mujeres (6.9% con FORXIGA®10 mg frente a 1.5% con placebo) que en hombres (2.7% con FORXIGA®10 mg frente a 0.3% con placebo). Las infecciones genitales reportadas con mayor frecuencia fueron infecciones micóticas vulvovaginales e infección vaginal; en hombres fueron balanitis y micosis genital. En el análisis concentrado a corto y largo plazo con placebo (la duración media del tratamiento fue de 453.7 días para FORXIGA®10 mg y 409.3 días para placebo); las proporciones de pacientes con eventos de infecciones genitales fueron 8.2% (63/768) con FORXIGA®10 mg y 1.3% (9/694) con placebo. De los 63 pacientes tratados con FORXIGA®10 mg que experimentaron una infección, 47 (74.6%) tuvieron sólo una y 10 (15.8%) presentaron 3 o más. De los 9 pacientes tratados con placebo que experimentaron una infección, 7 (77.8%) tuvieron sólo una y ninguno presentó 3 o más. En el análisis concentrado de corto plazo con placebo, los pacientes que tenían antecedentes de infección genital recurrente tenían mayor probabilidad de presentar un evento de infección genital (25.0% de pacientes con antecedentes de infección tratados con FORXIGA®10 mg y 10.0% de pacientes con antecedentes de infección con placebo) durante el estudio que aquellos sin (5.0% con FORXIGA®10 mg y 0.8% con placebo). En general, el tratamiento con FORXIGA®5 mg fue similar al tratamiento con FORXIGA®10 mg. Infecciones de vías urinarias: Los eventos de infecciones de las vías urinarias se reportaron en 4.3% y 3.7% de los pacientes que recibieron FORXIGA®10 mg y placebo, respectivamente, en el análisis combinado de corto plazo con placebo. Todos los eventos de infecciones de las vías urinarias reportados en pacientes tratados con FORXIGA®10 mg fueron de leves a moderados. La mayoría de los pacientes respondieron a un curso inicial de tratamiento estándar y las infecciones de las vías urinarias raramente causaron la suspensión del estudio (0.3% con FORXIGA®10 mg frente a 0.1% con placebo). Se reportaron infecciones con mayor frecuencia en mujeres (7.7% con FORXIGA®10 mg frente a 6.6% con placebo) que en hombres (0.8% con FORXIGA®10 mg frente a 1% con placebo) (ver Precauciones generales). En el análisis combinado de corto plazo más largo plazo con placebo (la duración media del tratamiento fue de 453.7 días para FORXIGA®10 mg y 409.3 días para placebo); las proporciones de pacientes con eventos de infecciones de vías urinarias fueron 7.7% (59/768) con FORXIGA®10 mg y 6.3% (44/694) con placebo. De los 59 pacientes tratados con FORXIGA®10 mg que experimentaron una infección, 44 (74.6%) tuvieron sólo una y 3 (5.1%) presentaron 3 o más. De los 44 pacientes tratados con placebo que experimentaron una infección, 38 (86.4%) tuvieron sólo una y 3 (6.8%) presentaron 3 o más infecciones. En el grupo de corto plazo, los pacientes que tenían antecedentes de infección recurrente de las vías urinarias tenían mayor probabilidad de presentar un evento de infección de las vías urinarias (17.6 % de pacientes con antecedentes de infección tratados con FORXIGA®10 mg y 17.1% de pacientes con antecedentes de infección con placebo) durante el estudio que aquellos sin (3.7% con FORXIGA®10 mg y 3.4% con placebo). En general, el tratamiento con FORXIGA®5 mg fue similar al tratamiento con FORXIGA®10 mg. Hipoglucemia: La frecuencia de hipoglucemia depende del tipo de terapia de base usada en cada estudio. En estudios con terapias de adición a sulfonilurea e insulina, hubo tasas más elevadas de hipoglucemia (ver Precauciones generales). En estudios de FORXIGA®usada como monoterapia, terapia de adición a metformina, a pioglitazona y combinación inicial con metformina hasta por 24 semanas, no hubo episodios importantes de hipoglucemia con FORXIGA®y la frecuencia de episodios secundarios de hipoglucemia fue similar ( < 4%) entre grupos de tratamiento, incluido placebo. En el estudio de terapia de adición a glimepirida de hasta 24 semanas, no se reportó ningún episodio de hipoglucemia mayor. Se reportaron episodios menores de hipoglucemia en 10 (6.6%) pacientes en el grupo de FORXIGA®10 mg más glimepirida y en 3 (2.1%) pacientes en el grupo de placebo más glimepirida. En el estudio de terapia adición a insulina de hasta 24 semanas, se reportaron episodios de hipoglucemia mayores en 1 (0.5%) y 1 (0.5%) paciente en los grupos de FORXIGA®10 mg más insulina y placebo más insulina, respectivamente. Se reportaron episodios menores en 79 (40.3%) pacientes en el grupo de FORXIGA®10 mg más insulina y en 67 (34%) pacientes en el grupo de placebo más insulina. Los pacientes en este estudio también se podían tratar con un máximo de dos antidiabéticos orales, incluida la metformina. Malignidad: Durante los ensayos clínicos, la proporción global de pacientes con malignidad y tumores inespecíficos fue similar entre los pacientes tratados con FORXIGA®(1.43%; 65/4559) y placebo/comparador (1.30%; 29/2239), y no hubo señal de carcinogénesis o mutagenicidad en estudios con animales. Adicionalmente, el receptor SGLT2 no se expresa en el tejido de la vejiga o de las glándulas mamarias. Sin embargo, los desequilibrios se observaron para los cánceres de vejiga y mama. Los nuevos casos diagnosticados de cáncer de vejiga se registraron en 9/5478 pacientes (0.16%) tratados con FORXIGA®y 1/3156 pacientes (0.03%) tratados con placebo/comparador. Tras la exclusión de pacientes en los que la exposición al fármaco en estudio fue menos de un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 4 casos con FORXIGA®y ningún caso con placebo/comparador. El cáncer de mama en las mujeres se registró en 9/2223 mujeres (0.40%) tratados con FORXIGA®y 1/1053 mujeres (0.09%) tratados con placebo/comparador, todos fueron diagnosticados en un año. Hay muy pocos eventos de cáncer de la vejiga o mama para establecer la causalidad. Seguridad cardiovascular: Se realizó un meta-análisis de eventos cardiovasculares de el programa clínico. Los eventos cardiovasculares se adjudicaron por parte de un comité independiente de adjudicación. El criterio de valoración primario fue el tiempo transcurrido hasta el primer evento de los siguientes desenlaces: muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y hospitalización debido a angina inestable. Los eventos primarios ocurrieron con una tasa de 1.11% por año-paciente en pacientes tratados con FORXIGA®y 1.64% en pacientes en tratamiento con comparador, por año-paciente. La tasa de riesgos comparando FORXIGA®con el comparador fue de 0.67 (IC 98%: 0.39 a 1.18; IC 95%: 0.42 a 1.08). El tratamiento con FORXIGA®no está asociado con un incremento en el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Signos vitales: Se observó una disminución en la presión arterial (cambio de la presión arterial sistólica media en posición sentada respecto al valor basal en la semana 24 de -4.4 mmHg y cambio de la presión arterial diastólica media en posición sentada de -2.1 mmHg para FORXIGA®10 mg frente al cambio de la presión arterial sistólica de -0.9 mmHg y diastólica de -0.5 mmHg para el grupo de placebo) con FORXIGA®sin incremento alguno en la incidencia de hipotensión ortostática. No se observó ningún otro cambio clínicamente importante en los signos vitales en pacientes con FORXIGA®.

Interacciones medicamentosas y de otro género: El metabolismo de dapagliflozina está principalmente mediado por la conjugación glucurónido dependiente de UGT1A9. El principal metabolito, dapagliflozina 3-O-glucurónido, no es un inhibidor de SGLT2. En estudios in vitro, ni dapagliflozina, ni dapagliflozina 3-O-glucurónido inhibieron a CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, así como tampoco indujeron a CYP1A2, 2B6 o 3A4. Por lo tanto, no se espera que dapagliflozina altere la depuración metabólica de fármacos administrados concomitantemente que se metabolizan por estas enzimas, como tampoco se espera que los fármacos que inhiben o inducen a estas enzimas alteren la depuración metabólica de dapagliflozina. Dapagliflozina es un sustrato débil del transportador activo de la glucoproteína P (Gp-P) y dapagliflozina 3-O-glucurónido es un sustrato para el transportador activo OAT3. Ni dapagliflozina ni dapagliflozina 3-O-glucurónido inhiben en forma significativa a Gp-P o a los transportadores activos OCT2, OAT1 u OAT3. En general, es poco probable que dapagliflozina afecte la farmacocinética de los medicamentos administrados en forma concurrente, que sean sustratos de Gp-P, OCT2, OAT1 u OAT3. Efecto de otros fármacos en dapagliflozina: En estudios realizados en sujetos sanos, la farmacocinética de dapagliflozina no se vio alterada por metformina, pioglitazona (un sustrato [principal] de CYP2C8 y [secundario] de CYP3A4), sitagliptina (un sustrato de hOAT-3 y de glucoproteína P), glimepirida, voglibosa, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartán o simvastatina. Un descenso de 22% en la exposición sistémica de dapagliflozina después de la administración concomitante con rifampicina se consideró no lo suficientemente grande como para justificar un ajuste de dosis. Metformina:La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (20 mg) y metformina (1000 mg), un sustrato de hOCT-1 y hOCT-2, no alteró la farmacocinética de dapagliflozina. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de FORXIGA®con otros sustratos de hOCT-1 y hOCT-2. Pioglitazona: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (50 mg) y pioglitazona (45 mg), un sustrato (principal) de CYP2C8 y (secundario) de CYP3A4, no alteró la farmacocinética de dapagliflozina. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de FORXIGA®con otros sustratos de CYP2C8. Sitagliptina:La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (20 mg) y sitagliptina (100 mg), un sustrato de hOAT-3, no alteró la farmacocinética de dapagliflozina. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de FORXIGA®con otros sustratos de hOAT-3. Glimepirida: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (20 mg) y glimepirida (4 mg), un sustrato de CYP2C9, no alteró la farmacocinética de dapagliflozina. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de FORXIGA®con otros sustratos de CYP2C9. Voglibosa (inhibidor de a-glucosidasa): La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (10 mg) y voglibosa (0.2 mg tres veces al día), no alteró la farmacocinética de dapagliflozina. Hidroclorotiazida:La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (50 mg) y hidroclorotiazida (25 mg), no alteró la farmacocinética de dapagliflozina. Bumetanida: La administración concomitante de dosis múltiples una vez al día de dapagliflozina (10 mg) y dosis múltiples una vez al día de bumetanida (1 mg), no alteró la farmacocinética de dapagliflozina. La administración conjunta de dapagliflozina y bumetanida no cambió de forma importante el efecto farmacodinámico de dapagliflozina para incrementar la excreción urinaria de glucosa en sujetos sanos. Valsartán: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (20 mg) y valsartán (320 mg), no alteró la farmacocinética de dapagliflozina. Simvastatina: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (20 mg) y simvastatina (40 mg), un sustrato de CYP3A4, no alteró la farmacocinética de dapagliflozina. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de FORXIGA®con otros sustratos de CYP3A4.Rifampicina: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (10 mg) y rifampicina, un inductor de varios transportadores activos y enzimas metabolizadoras de fármacos, administrada hasta el estado estacionario [600 mg/día] resultó en la disminución de la Cmax y el AUC de dapagliflozina en 7% y 22%, respectivamente. La cantidad media de glucosa excretada en la orina en 24 h después de la administración de dapagliflozina sola (51 g) no se vio afectada en forma marcada por la administración concomitante de rifampicina (45 g). No se recomienda ajuste de dosis de dapagliflozina cuando se administre dapagliflozina en forma concomitante con rifampicina. Efecto de dapagliflozina en otros fármacos: En estudios realizados en sujetos sanos, como se describe a continuación, dapagliflozina no alteró la farmacocinética de metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartán, simvastatina, digoxina o warfarina. Metformina:La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (20 mg) y metformina (1000 mg), un sustrato de hOCT-1 y hOCT-2, no alteró la farmacocinética de metformina. Por lo tanto, FORXIGA®no es un inhibidor del transporte mediado por hOCT-1 y hOCT-2. Pioglitazona: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflo