GRATEN

Denominación genérica: Morfina.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada ampolleta contiene: GRATEN®: Sulfato de morfina pentahidratada 1 mg. Vehículo cbp 1 ml Sin conservadores. GRATEN®HP: Sulfato de morfina pentahidratada 25 mg. Vehículo cbp 1 ml. Sin conservadores.

Indicaciones terapéuticas: Analgésico Narcótico. GRATEN®está indicado para el control del dolor agudo o crónico intenso, resistente a analgésicos no narcóticos en pacientes con enfermedad terminal. También está indicada para el alivio del dolor debido a infarto agudo al miocardio. Por vía epidural o subaracnoidea alivia el dolor por períodos prolongados sin pérdida de las funciones motoras, sensorial ni simpática. GRATEN®H.P. está indicada para el manejo del dolor crónico que no cede a otros analgésicos y fue desarrollada para su uso con infusores portátiles por vía intravenosa, epidural y subaracnoidéa exclusivamente. Por lo que GRATEN®H.P. se recomienda para la administración de dosis continuas en infusores por las vías intravenosa, subaracnoidea y epidural evitando así el riesgo de sobredosis asociada.

Farmacocinética y farmacodinamia: La morfina al igual que el resto de analgésicos opioides se une a receptores específicos en diversos sitios dentro del sistema nervioso central (SNC) y el intestino, alterando con ello la percepción del dolor y la respuesta emocional al mismo. Los mecanismos de acción de la morfina son notablemente diversos y consisten en analgesia y somnolencia, alterando la liberación de varios neurotransmisores de los nervios aferentes sensitivos al estímulo doloroso, raquídeos como suprarraquídeos múltiples, los cuales pueden ser parcialmente responsables de los efectos analgésicos. La morfina ejerce su actividad agonista principalmente en los receptores Mu y en menor medida en los receptores Kappa. Los receptores Mu se encuentran ampliamente distribuidos a lo largo del SNC, especialmente en el sistema límbico, tálamo, cuerpo estriado, hipotálamo y cerebro medio así como en las láminas I, II, IV y V del asta dorsal en la médula espinal. Los receptores Kappa se localizan principalmente en la médula y en la corteza cerebral. La morfina, administrada por vía subcutánea o intramuscular se absorbe rápida y completamente con inicio de acción a los 10-15 minutos; el efecto máximo se alcanza entre los 60 y los 90 minutos con una duración de acción de 4 a 6 horas. La morfina, cuando se administra por vía neuroespinal puede favorecer a una analgesia más prolongada comparada con la administración intravenosa, intramuscular y subcutánea. Sin embargo, los efectos adversos a nivel del SNC, en particular la depresión respiratoria se han asociado al utilizar esta vía, sobre todo la depresión respiratoria tardía (24 horas posteriores a la administración). Estos efectos se han relacionado a la gran circulación de los plexos venosos epidurales y al flujo espinal. La solubilidad a lípidos y el grado de ionización de la morfina juega un papel importante en el principio y duración de la analgesia y de los efectos en el SNC. Cuando se administra la morfina en el espacio epidural es rápidamente absorbida hacia la circulación general, concentraciones plasmáticas pico de 33-40 ng/ml en promedio se alcanzan a los 10 a 15 minutos posterior a la administración de 3 mg de morfina. La vida media de eliminación está dentro de un rango de 39 a 249 minutos, las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo de morfina después de una dosis epidural de 2 a 6 mg se han reportado de 50 hasta 250 veces más que las concentraciones plasmáticas. Los niveles de morfina en el líquido cefalorraquídeo son detectables a los 15 minutos y se prolongan hasta 20 horas después de la administración de 2 mg de morfina epidural. La unión a proteínas es de aproximadamente un 40% con un volumen de distribución de aproximadamente 4.7 L/kg. La morfina tiene como sitio de acción principal el SNC y atraviesa la barrera hematoencefálica solo en pequeñas cantidades en el adulto, en cambio en el feto alcanza niveles elevados debido a su fácil paso a través de la placenta. Los niveles terapéuticos plasmáticos son de aproximadamente 65 ng/ml y los niveles letales son cercanos a los 500 ng/ml. La morfina sufre una transformación a nivel hepático pasando por una N-desmetilación transformándose en metabolitos activos e inactivos. La excreción se realiza principalmente por vía renal como morfina-3-glucurónido y como morfina intacta en pequeñas cantidades. También se excretan pequeñas cantidades por la bilis, el sudor, el jugo gástrico y la leche materna.

Contraindicaciones: La morfina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a ésta, en pacientes con depresión respiratoria, cólico biliar, enfermedad hepática aguda, íleo paralítico, uso de inhibidores de la Monoaminooxidasa (MAO) hasta dos semanas previas a la administración de morfina. Además, se contraindica en traumatismo craneal o hipertensión intracraneal, estados convulsivos, intoxicación aguda por alcohol o delirium tremens. No se recomienda para prescripción pediátrica ni preoperatoria. GRATEN®H.P. fue desarrollada para el manejo del dolor crónico su administración es exclusiva para infusión continua por vía intravenosa, subaracnoidéa o epidural y no se deberá utilizar por ninguna otra vía ya que debido a la gran cantidad de morfina en cada ampolleta se aumenta el riesgo de sobredosis con sus respectivas consecuencias. Cuando se utilizan estas vías de administración GRATEN®H.P. como cualquier otro medicamento se contraindica cuando exista infección en el sitio de la aplicación, discrasias sanguíneas no controladas, uso concomitante de anticoagulantes y en cualquier entidad médica que sea especialmente peligrosa en estos casos.

Precauciones generales: En los pacientes que cursan con enfermedad válvular aórtica o enfermedad coronaria, GRATEN®H.P. puede causar liberación de histamina y con ello una vasodilatación periférica y disminución de la presión al final de la diástole. Resulta conveniente vigilar estrechamente a los pacientes que cursan con hipotiroidismo, insuficiencia renal e insuficiencia hepática, en los cuales por lo general deberá reducirse la dosis de GRATEN®H.P. y monitorizarse estrechamente. Los pacientes que serán sometidos a cordotomía y a cualquier otro procedimiento en el que se realice analgesia quirúrgica se deberá discontinuar GRATEN®H.P. al menos 24 horas antes. La aparición de íleo paralítico durante el uso de la morfina requiere la suspensión de este analgésico. GRATEN®y GRATEN®H.P. puede causar dependencia psíquica y física. GRATEN®y GRATEN®H.P. debe ser administrada con gran precaución en pacientes de edad avanzada y en debilitados. Los pacientes con antecedentes de epilepsia pueden presentar cuadros de actividad convulsiva con el uso de GRATEN®y GRATEN®H.P.. La administración de GRATEN®o GRATEN®H.P. puede dar por resultado una hipertonicidad de la musculatura lisa y en consecuencia puede provocar cólico biliar, dificultad para la micción y una posible retención urinaria que requiera ser drenada mediante sonda vesical. Los pacientes que cursan con enfermedad pulmonar obstructiva crónica o con crisis asmáticas pueden llegar a presentar insuficiencia respiratoria aguda con el uso de GRATEN®H.P. o de GRATEN®. El uso de GRATEN®H.P. con sistemas de microinfusión debe llevarse a cabo solo por personas con experiencia en el uso de estos dispositivos. Por razones de seguridad se recomienda la administración de GRATEN®H.P. intratecal limitada a la región lumbar. No se utilice por vía intramuscular o subcutánea ya que si se requieren dosis simples se recomienda utilizar GRATEN®. La substitución por error de GRATEN®o de GRATEN®H.P. con otros preparados puede implicar sobredosis grave pudiendo presentarse depresión respiratoria severa y paro respiratorio.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: El empleo de sulfato de morfina durante el embarazo y la lactancia representa un riesgo para el producto, ya que atraviesa la barrera placentaria y se excreta por la leche materna pudiendo presentarse un síndrome de abstinencia, depresión respiratoria o dependencia física aunque la madre no lo haya presentado, por lo que queda bajo responsabilidad del médico tratante los riesgos beneficios que estos representen.

Reacciones secundarias y adversas: Cuando se utilice GRATEN®o GRATEN®H.P. por las vías recomendadas el efecto adverso más severo es la depresión respiratoria aguda tardía, inclusive 24 horas posteriores a su administración. Otros efectos secundarios del uso de morfina incluyen prurito, retención urinaria, constipación, cefalea, depresión del reflejo de la tos, oliguria, alteraciones del control de la temperatura y ansiedad. GRATEN®o GRATEN®H.P. puede desarrollar dependencia física y psíquica, bradicardia, náuseas, mareos, vómito, euforia, disforia, somnolencia, confusión, sedación y convulsiones. El tratamiento a largo plazo por las vías intravenosa, epidural y subaracnoidea, cuando es suspendido en forma súbita, puede ocasionar un síndrome de abstinencia.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Los efectos depresores de la morfina se potencian con el uso concomitante de productos depresores del sistema nervioso central como alcohol, sedantes, antihistamínicos y psicotrópicos (inhibidores de la MAO, fenotiazinas, butirofenonas y antidepresivos tricíclicos). El uso de neurolépticos puede aumentar el riesgo de depresión respiratoria.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado a la fecha.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se han realizado estudios de la mutagénesis ni carcinogénesis con la morfina. Los recién nacidos de madres que han usado morfina por largos períodos de tiempo pueden presentar efectos de deprivación. Se desconoce si la morfina puede tener efectos sobre la fertilidad y/o la reproducción.

Dosis y vía de administración: GRATEN®: GRATEN®puede ser administrada por vía intravenosa, epidural, subaracnoidea, intramuscular. No contiene conservadores. Intramuscular o subcutánea: De 5 mg a 20 mg (iniciando con un máximo de 10 mg) cada 4 horas según se requiera. Para el dolor severo crónico la morfina puede ser administrada por vía subcutánea mediante una bomba portátil, la cual será programada según los requerimientos de cada paciente. Intravenosa: De 4 mg a 10 mg diluidos en 4 a 5 ml de agua inyectable, administrados en forma lenta. Para el dolor severo crónico puede administrarse mediante infusión intravenosa dependiendo de los requerimientos y la respuesta del paciente. Epidural: (en la región lumbar). Usualmente iniciar con 5 mg. Si no se ha logrado abatir el dolor después de 1 hora, incrementar de 1 mg a 2 mg a intervalos suficientes para valorar el efecto hasta un máximo de 10 mg en 24 horas. Subaracnoidea: De 200 mcg (0.2 mg) a 1 mg como dosis única. Se recomienda no usar dosis repetidas através de esta vía. Es recomendable iniciar con dosis bajas e ir incrementar paulatinamente hasta lograr controlar el dolor, seleccionando para mantenimiento la dosis mínima que logre abatir el dolor. GRATEN®H.P.: GRATEN®H.P. sólo debe ser administrada por vía intravenosa, subaracnoidéa o epidural. No contiene conservadores. GRATEN®H.P. debe de ser administrada con infusores portátiles (Paragon®y Home pump Eclipse®, de Laboratorios Pisa), inicialmente por el médico y durante varios días mientras se realizan los ajustes necesarios a la dosis y posteriormente por el paciente, a quién se deberá capacitar estricta y minuciosamente. Las dosis de inicio deben ser individualizadas y se recomienda: Epidural (en la región lumbar): Usualmente iniciar con 2 a 4 mg pudiendo incrementar la dosis de 1 a 2 mg a intervalos suficientes para evaluar la efectividad. Frecuentemente hasta 20-30 mg por día. Dosis mayores deben ser individualizadas para cada paciente. Subaracnoidea: La dosis es usualmente un décimo de la dosis por vía epidural, generalmente de 0.2 a 1 mg en pacientes sin tolerancia a los opioides, en aquellos con algún grado de dependencia a éstos se recomienda de 1 a 10 mg por día. Puede incrementarse la dosis tomando en cuenta que dosis superiores a 20 mg por esta vía se han asociado a efectos adversos serios. La morfina deberá ser administrada por personal familiarizado con el manejo de la depresión respiratoria y en un medio que cuente con equipo para reanimación, oxígeno y un antagonista opioide (naloxona). Cuando se usa la vía epidural o subaracnoidea el paciente debe ser vigilado durante al menos 24 horas. El uso de GRATEN®o de GRATEN®H.P. por períodos prolongados de tiempo, produce tolerancia y dependencia, independientemente de la vía de administración.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La sobredosis se manifiesta por depresión respiratoria que puede ir acompañada o no de depresión del SNC. Así, una de las acciones prioritarias deberá ser el asegurarse de mantener las vías aéreas permeables y asistir con ventilación controlada. La naloxona es un antídoto específico y deberá ser administrada por vía intravenosa. Debido a que la duración de la naloxona es más corta que la de la morfina epidural y subaracnoidea, puede requerirse dosis subsecuentes de naloxona. Durante las siguientes 24 horas es probable que se presenten exacerbaciones del cuadro, por lo que se recomienda observar al paciente estrechamente cuando se ha utilizado GRATEN®o GRATEN®H.P. por vía intravenosa, epidural o subaracnoidea.

Presentación(es): GRATEN®: Caja con 5 ampolletas de vidrio de 2.5 mg en 2.5 ml (1mg/ml). Libre de conservadores. GRATEN®H.P. Caja con 1 ampolleta de 50 mg en 2 ml (25 mg/ml). Libre de conservadores.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta o permiso especial para estupefacientes y psicotrópicos. Se recomienda evitar el uso de vehículos automotores y maquinaria de cualquier tipo durante el uso de este producto. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Las vías de administración son exclusivamente intravenosa, epidural o subaracnoidéa mediante infusores portátiles. Léase instructivo anexo. Medicamento de alto riesgo.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Laboratorios Pisa, S.A. de C.V. Calle 7 No. 1308, Zona Industrial. 44940 Guadalajara, Jal., México.

Número de registro del medicamento: 045M98 SSA y 566M96 SSA.

Clave de IPPA: DEAR-203182/RM 2002.