NOVOSEVEN

Denominación genérica: NOVOSEVEN®RT Eptacog alfa (activado).

Forma farmacéutica y formulación: Polvo y solvente para solución inyectable. Polvo blanco liofilizado. Solvente: solución incolora clara. La solución reconstituida tiene un pH de aproximadamente 6,0. Fórmula: el frasco ámpula con liofilizado contiene: Eptacog alfa (activado) 1 mg (50KUI/ámpula). Vehículo cbp 1 ml. Frasco ámpula con diluyente contiene 1,1 ml. Eptacog alfa (activado) 2 mg (100 KUI/ámpula). Vehículo cbp 1 ml. Frasco ámpula con diluyente contiene 2,1 ml. Eptacog alfa (activado) 5 mg (250 KUI/ámpula). Vehículo cbp 1 ml. Frasco ámpula con diluyente contiene: 5,2 ml. 1 KUI equivale a 1.000 UI (Unidades Internacionales). Eptacog alfa (activado) es un factor de coagulación VIIa recombinante (rFVIIa) con una masa molecular aproximadamente de 50.000 Dalton producido en células de riñón de hámster bebé (células BHK, por sus siglas en inglés) por tecnología de ADN recombinante. Después de la reconstitución, 1 ml de la solución contiene 10 mg de sucrosa.

Indicaciones terapéuticas: NOVOSEVEN®RT está indicado para el tratamiento de episodios hemorrágicos y para la prevención de hemorragia en pacientes sujetos a cirugía o procedimientos invasivos en los siguientes grupos de pacientes. En pacientes con hemofilia congénita con inhibidores de los factores VIII o IX de coagulación >5 UB. En pacientes con hemofilia congénita quienes se espera tengan una alta respuesta anamnésica a la administración del factor VIII o factor IX. En pacientes con hemofilia adquirida. En pacientes con deficiencia del FVII congénita. En pacientes con trombastenia de Glanzmann con anticuerpos contra GP IIb-IIIa o HLA y con resistencia pasada o actual a transfusiones de trombocitos.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética:sujetos sanos. Usando el ensayo de coagulación de FVII, se investigó la farmacocinética de NOVOSEVEN®RT en 35 sujetos sanos caucásicos y japoneses en un estudio de reajuste posológico. Los sujetos fueron estratificados de acuerdo con el sexo y grupo étnico y fueron dosificados con 40, 80 y 160 mg de NOVOSEVEN®RT por kg de peso corporal o placebo (3 dosis cada uno). Los perfiles farmacocinéticos indicaron una proporcionalidad de las dosis. La farmacocinética fue similar a través de los grupos de sexo y étnicos. El volumen de distribución medio en estado estable varió de 130 a 165 ml/kg, los valores promedio de depuración variación de 33,3 a 37,2 ml/kg•h y la vida media terminal media varió de 3,9 a 6,0 horas. Hemofilia A y B con inhibidores:usando el ensayo de FVIIa, se estudiaron las probabilidades farmacocinéticas de NOVOSEVEN®RT en 12 pacientes pediátricos (2-12 años) y 5 pacientes adultos en estado de no hemorragia. Se estableció la proporcionalidad de las dosis en niños para la dosis investigada de 90 y 180 mg por kg de peso corporal, lo cual concuerda con hallazgos previos con dosis menores (17,5-70 mg/kg de rFVIIa). La depuración media fue aproximadamente 50% mayor en pacientes pediátricos en relación con los adultos (78 contra 53 ml/kg•h), mientras que la vida media terminal media se determinó en 2,3 horas en ambos grupos. El volumen de distribución medio en estado estable fue 196 ml/kg en pacientes pediátricos contra 159 ml/kg en adultos. La depuración parece estar relacionada con la edad, por lo tanto, la depuración puede incrementarse en pacientes más jóvenes en más del 50%. Deficiencia del factor VII:la farmacocinética de la dosis única de rFVIIa, 15 y 30 mg por kg de peso corporal, no mostró una diferencia significativa entre las dos dosis usadas con respecto a los parámetros independientes de la dosis: depuración corporal total (70,8-79,1 ml/h x kg), volumen de distribución en estado estable (280-290 ml/kg), tiempo de residencia medio (3,75-3,80 h) y vida media (2,82-3,11 h). La recuperación plasmática media in vivofue aproximadamente del 20%. Trombastenia de Glanzmann:no se ha investigado la farmacocinética de NOVOSEVEN®RT en pacientes con trombastenia de Glanzmann, pero se espera que sea similar a la farmacocinética en pacientes con hemofilia A y B. Farmacodinamia:grupo farmacoterapéutico: factores de coagulación sanguínea, Código ATC: B02B-D08. NOVOSEVEN®RT contiene factor VII de coagulación activado recombinante. El mecanismo de acción incluye la unión del factor VIIa al factor tisular expuesto. Este complejo activa el factor IX en el factor IXa y al factor X en el factor Xa, lo que lleva a la conversión inicial de pequeñas cantidades de protrombina en trombina. La trombina lleva a la activación de trombocitos y factores V y VIII al sitio de la lesión y a la formación del tapón hemostático al convertir el fibrinógeno en fibrina. La dosis farmacológica de NOVOSEVEN®RT activa al factor X directamente sobre la superficie de los trombocitos activados, localizados en el sitio de la lesión, independientemente del factor tisular. Esto da como resultado la conversión de protrombina en grandes cantidades de trombina independientemente del factor tisular. Por lo tanto, el efecto farmacodinámico del factor VIIa da lugar a un incremento en la formación local de factor Xa, trombina y fibrina. No se puede excluir por completo un riesgo teórico del desarrollo de una activación sistémica del sistema de coagulación en pacientes que sufren enfermedades subyacentes que predisponen a CID.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida al principio activo, los excipientes o a proteína de ratón, hámster o bovino.

Precauciones generales: En condiciones patológicas en las cuales el factor tisular pudiera ser expresado de manera más extensiva que la considerada normal, puede existir un riesgo potencial de desarrollo de eventos trombóticos o inducción de coagulación intravascular diseminada (CID) en asociación con el tratamiento con NOVOSEVEN®RT. Tales situaciones pueden incluir pacientes con enfermedad aterosclerótica avanzada, lesión por aplastamiento, septicemia o CID. Debido al riesgo de complicaciones tromboembólicas, se debe tener precaución cuando se administre NOVOSEVEN®RT a pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca coronaria, a pacientes con enfermedad hepática, a pacientes después de cirugía mayor, a neonatos o a pacientes en riesgo de fenómenos tromboembólicos o coagulación intravascular diseminada. En cada una de estas situaciones, se deberá ponderar el potencial beneficio del tratamiento con NOVOSEVEN®RT contra el riesgo de estas complicaciones. Dado que el factor de coagulación recombinante NOVOSEVEN®RT pudiera contener cantidades residuales de IgG de ratón, IgG bovina y otras proteínas de cultivo residuales (proteínas séricas de hámster y bovinas), existe la remota posibilidad de que los pacientes tratados con el producto pudieran desarrollar hipersensibilidad a estas proteínas. En tales casos, se deberá considerar el tratamiento con antihistamínicos IV. Si se presentan reacciones alérgicas o de tipo anafiláctico, se debe suspender la administración de forma inmediata. En caso de choque, se deberá implementar el tratamiento médico estándar para choque. Se deberán informar a los pacientes sobre los signos tempranos de las reacciones de hipersensibilidad. Si se presentan dichos síntomas, se deberá aconsejar al paciente para que suspenda el uso del producto de forma inmediata y se ponga en contacto con su médico. En caso de hemorragias graves, se deberá administrar el producto en hospitales preferentemente especializados en el tratamiento de pacientes con hemofilia con inhibidores de los factores VIII o IX de coagulación, o si no es posible, en cercana colaboración con un médico especializado en el tratamiento de la hemofilia. Si la hemorragia no se mantiene bajo control, es obligatoria la atención hospitalaria. Los pacientes/cuidadores deberán informar al médico/hospital que supervise lo más oportunamente posible todos los usos de NOVOSEVEN®RT. Se deberá supervisar a todos los pacientes con deficiencia del factor VII respecto al tiempo de protrombina y la actividad coagulante del factor VII antes y después de la administración de NOVOSEVEN®RT. En caso de que la actividad del factor VIIa no alcance la concentración esperada o no se controle el sangrado después del tratamiento con las dosis recomendadas, se podrá sospechar la formación de anticuerpos y se deberá realizar el análisis para los anticuerpos. Se desconoce el riesgo de trombosis en pacientes con deficiencia del factor VII tratados con NOVOSEVEN®RT. Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, mala absorción de glucosa o insuficiencia de sacarosa-isomaltasa no deberán tomar esta medicina.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo:como medida precautoria, es preferible evitar el uso de NOVOSEVEN®RT durante el embarazo. Los datos sobre un número limitado de embarazos expuestos dentro de las indicaciones aprobadas no indican eventos adversos de rFVIIa sobre el embarazo o sobre la salud del feto/recién nacido. A la fecha, no hay disponibles otros datos epidemiológicos relevantes. Los estudios con animales no indican efectos dañinos directos o indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embrionario y fetal, parto o desarrollo postnatal. Lactancia:se desconoce si el rFVIIa se excreta en la leche materna. No se ha estudiado la excreción de rFVIIa en la leche en animales. Se debe tomar la decisión de si continuar o suspender la lactancia o continuar o suspender la terapia con NOVOSEVEN®RT tomando en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia con NOVOSEVEN®RT para la mujer.

Reacciones secundarias y adversas: Los ensayos clínicos realizados en 484 pacientes (incluidos 4.297 episodios del tratamiento) con hemofilia A y B, hemofilia adquirida, deficiencia del factor VII, trombastenia de Glanzmann han mostrado que las reacciones adversas al fármaco son comunes (≥1/100 a < 1/10). Dado que el número total de episodios del tratamiento está por debajo de 10.000, la menor frecuencia posible de reacciones adversas a los medicamentos que se puede asignar es rara ( >1/10.000, < 1/1.000). Las reacciones adversas más frecuentes a los medicamentos son pirexia y exantema (no común: >1/1.000, < 1/100) y las reacciones adversas más serias a los medicamentos son eventos tromboembólicos. Las frecuencias de las reacciones adversas serias y no serias a los medicamentos están listadas por clase de sistema de órganos en la siguiente tabla. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:raros ( >1/10.000, < 1/1.000): coagulación intravascular diseminada y hallazgos de laboratorio relacionados incluidas concentraciones elevadas de dímero D y AT-III; vea Precauciones o Advertencias de uso. Coagulopatía. Trastornos del sistema inmunitario:raros ( >1/10.000, < 1/1.000): hipersensibilidad, vea las Precauciones o Advertencias de uso. Desconocidos: reacción anafiláctica. Trastornos del sistema nervioso:raros ( >1/10.000, < 1/1.000): cefalea. Trastornos vasculares:raros ( >1/10.000, < 1/1.000): eventos tromboembólicos arteriales: (infarto de miocardio, infarto cerebral, isquemia cerebral, oclusión de arteria cerebral, accidente cerebrovascular, trombosis de arteria renal, isquemia periférica, trombosis arterial periférica e isquemia intestinal). No común ( >1/1.000, < 1/100): eventos tromboembólicos venosos (trombosis venosa profunda, trombosis en el sitio de IV, embolia pulmonar, eventos tromboembólicos del hígado incluida trombosis de vena portal, trombosis venosa renal, tromboflebitis, tromboflebitis superficial e isquemia intestinal). Raros ( >1/10.000, < 1/1.000): angina de pecho. Trastornos gastrointestinales: raros ( >1/10.000, < 1/1.000): náusea. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: no común ( >1/1.000, < 1/100): exantema (incluida dermatitis alérgica y exantema eritematoso), prurito y urticaria. Desconocidos: rubefacción, angioedema. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: no común ( >1/1.000, < 1/100): respuesta terapéutica disminuida, *pirexia. Raros ( >1/10.000, < 1/1.000): reacción en el sitio de inyección. Desconocidos: dolor en el sitio de inyección. Investigaciones: raros ( >1/10.000, < 1/1.000): incremento en alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina, lactato-deshidrogenasa y protrombina. Dentro de cada frecuencia agrupada, se presentan los efectos indeseables en orden de gravedad decreciente. Sólo se presentan las reacciones adversas al fármaco registradas después de la comercialización (es decir, no en ensayos clínicos) con una frecuencia de no conocida. *Se ha registrado falta de eficacia (respuesta terapéutica disminuida). Es importante que el régimen de dosificación de NOVOSEVEN®RT cumpla con la dosificación recomendada establecida en la sección Dosificación y vía de administración. Los eventos tromboembólicos arteriales en pacientes con hemofilia adquirida tiene una frecuencia común (≥ 1/100 a < 1/10). Cuando se administra NOVOSEVEN®RT a pacientes fuera de las indicaciones aprobadas actualmente, los eventos tromboembólicos arteriales son comunes (≥ 1/100 a < 1/10). Se ha demostrado un mayor riesgo de eventos adversos tromboembólicos arteriales (5,6% en pacientes tratados con NOVOSEVEN®RT contra 3,0% en pacientes tratados con placebo) en un metaanálisis de datos combinados de estudios controlados con placebo realizados fuera de las indicaciones aprobadas actualmente en varios ambientes clínicos, cada uno de éstos con diferentes características de los pacientes y por lo tanto diferentes perfiles de riesgo subyacente. No se ha evaluado la seguridad y eficacia de NOVOSEVEN®RT para las indicaciones terapéuticas no mencionadas en el instructivo. Los eventos tromboembólicos pueden llevar a paro cardíaco. No se han presentado registros confirmados de anticuerpos contra NOVOSEVEN®RT o FVII en pacientes con hemofilia A o B. Pacientes con deficiencia del factor VII:la formación de anticuerpos contra NOVOSEVEN®RT y FVII es la única reacción adversa al fármaco registrada en estos ensayos clínicos de pacientes con deficiencia del factor VII expuestos a NOVOSEVEN®RT (frecuencia: común (≥1/100 a < 1/10). En dos de cinco pacientes con registro de formación de anticuerpos contra NOVOSEVEN®RT y FVII, registrada en ensayos clínicos y posterior a la comercialización, los anticuerpos mostraron un efecto inhibitorio in vitro. Los factores de riesgo que pudieron haber contribuido con el desarrollo de anticuerpos incluyen tratamiento previo con plasma humano o factor VII derivado de plasma, mutación grave del gen de FVII y sobredosis de NOVOSEVEN®RT. Los pacientes con deficiencia del factor VII tratados con NOVOSEVEN®RT deberán ser supervisados respecto a anticuerpos contra el factor VII, vea la sección cuidados y precauciones especiales.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Se desconoce el riesgo de una potencial interacción entre NOVOSEVEN®RT y concentraciones del factor de coagulación. Se debe evitar el uso simultáneo de concentrados de complejos de protrombina, activados o no. Se ha registrado que los antifibrinolíticos reducen la pérdida de sangre asociada a cirugía en pacientes con hemofilia, especialmente en cirugía ortopédica y cirugía en regiones con alta actividad fibrionolítica, tales como la cavidad bucal. Sin embargo, la experiencia con la administración concomitante de antifibrinolíticos y el tratamiento con rFVIIa son limitados.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado hasta la fecha.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se han reportado hasta la fecha.

Dosis y vía de administración: Se deberá iniciar el tratamiento bajo la supervisión de un médico experimentado en el tratamiento de la hemofilia o trastornos hemorrágicos. Dosificación:hemofilia A o B con inhibidores o que se espere tengan una alta respuesta anamnésica. Dosis:NOVOSEVEN®RT deberá administrarse lo más pronto posible después del inicio de un episodio hemorrágico. La dosis inicial recomendada, administrada por inyección en bolo intravenoso, es 90 mg por kg de peso corporal. Después de la dosis inicial de NOVOSEVEN®RT se podrán repetir inyecciones adicionales. La duración del tratamiento y el intervalo entre inyecciones variarán con la gravedad de la hemorragia, los procedimientos invasivos o cirugía que se realizó. Dosificación en niños:la experiencia clínica actual no justifica una diferenciación general en la dosificación entre niños y adultos, aunque los niños presentan una depuración más rápida que los adultos. Por lo tanto, se podría necesitar una dosis más alta de rFVIIa en pacientes pediátricos para alcanzar concentraciones plasmáticas similares como en los pacientes adultos (ver Farmacocinética). Intervalo de dosis:inicialmente 2-3 horas para obtener la hemostasia. Si se requiere terapia continua, se puede incrementar el intervalo de dosis de manera sucesiva una vez que se ha alcanzado la hemostasia efectiva a cada 4, 6, 8 o 12 horas por tanto como se considere que el tratamiento esté indicado. Episodios hemorrágicos leves a moderados (incluida terapia en casa):la intervención temprana ha mostrado ser eficaz en el tratamiento de hemorragias leves a moderadas. Se pueden recomendar dos regímenes de dosificación: 1) una a tres inyecciones de 90 mg por kg de peso corporal administradas a intervalos de tres horas. Si se requiere tratamiento adicional, se puede administrar una dosis adicional de 90 mg por kg de peso corporal. 2) Una sola inyección de 270 mg por kg de peso corporal. La duración de la terapia en casa no debe exceder las 24 horas. No hay experiencia clínica con la administración de una dosis única de 270 mg por kg de peso corporal en pacientes ancianos. Episodios hemorrágicos serios:se recomienda una dosis inicial de 90 mg por kg de peso corporal y se puede administrar en camino al hospital donde el paciente es tratado usualmente. La siguiente dosis varía de acuerdo con el tipo y gravedad de la hemorragia. La frecuencia de la dosificación inicialmente deberá ser cada segunda hora hasta que se observe una mejoría clínica. Si se indica continuar la terapia, el intervalo de dosis puede entonces incrementarse a 3 horas durante 1-2 días. De ahí en adelante, se puede incrementar el intervalo de dosis de manera sucesiva a cada 4, 6, 8 o 12 horas en tanto se considere que el tratamiento es indicado. Los episodios hemorrágicos mayores podrán ser tratados durante 2-3 semanas pero se puede extender más allá de esto si se justifica clínicamente. Procedimiento invasivo/cirugía:se deberá administrar una dosis inicial de 90 mg por kg de peso corporal de forma inmediata antes de la intervención. Se deberá repetir la dosis después de 2 horas y luego a intervalos de 2-3 horas durante las primeras 24-48 horas dependiendo de la intervención realizada y el estado clínico del paciente. En cirugía mayor, se deberían continuar las dosis a intervalos de 2-4 horas durante 6-7 días. El intervalo de dosis podrá entonces incrementarse a 6-8 horas por otras 2 semanas de tratamiento. Los pacientes que sean sometidos a cirugía mayor podrán ser tratados hasta por 2-3 semanas hasta la cicatrización. Hemofilia adquirida: dosis e intervalo de dosis:NOVOSEVEN®RT deberá administrarse lo más pronto posible después del inicio de un episodio hemorrágico. La dosis inicial recomendada, administrada por inyección en bolo intravenoso, es 90 mg por kg de peso corporal. Después de la dosis inicial de NOVOSEVEN®RT se podrán aplicar inyecciones adicionales según se requiera. La duración del tratamiento y el intervalo entre inyecciones variarán con la gravedad de la hemorragia, los procedimientos invasivos o la cirugía que se vaya a realizar. El intervalo de la dosis inicial deberá ser de 2-3 horas. Una vez que se alcance la hemostasia, se puede incrementar el intervalo de dosis de manera sucesiva a cada 4, 6, 8 o 12 horas en tanto se considere que el tratamiento está indicado. Deficiencia del factor VII: dosis, rango de dosis e intervalo de dosis:el intervalo de dosis recomendado para el tratamiento de episodios hemorrágicos y para la prevención de hemorragia en pacientes que son sometidos a cirugía o procedimientos invasivos es 15-30 mg por kg de peso corporal cada 4-6 horas hasta que se alcance la hemostasia. La dosis y frecuencia de las inyecciones debe adaptarse a cada individuo. Trombastenia de Glanzmann: dosis, rango de dosis e intervalo de dosis:la dosis recomendada para el tratamiento de episodios hemorrágicos y para la prevención de hemorragia en pacientes que son sometidos a cirugía o procedimientos invasivos es 90 mg (intervalo 80-120 mg) por kg de peso corporal a intervalos de 2 horas (1,5-2,5 horas). Se deben administrar al menos 3 dosis para asegurar una hemostasia efectiva. La vía de administración recomendada es inyección de bolo dado que la falta de eficacia pudiera aparecer relacionada con la infusión continua. Para aquellos pacientes que no son resistentes, los trombocitos son el tratamiento de primera línea para la trombastenia de Glanzmann. Administración:reconstituya la preparación como se describe en las instrucciones de uso y administre lentamente como inyección de bolo intravenoso durante 2-5 minutos. Supervisión del tratamiento. Pruebas de laboratorio:no hay requisito para la supervisión de la terapia con NOVOSEVEN®RT. La gravedad de la condición de la hemorragia y la respuesta clínica a la administración NOVOSEVEN®RT deberán guiar los requisitos de dosificación. Después de la administración del rFVIIa, el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TPTa) se han acortado; sin embargo, no se ha demostrado una correlación entre TP y TPTa y la eficacia clínica del rFVIIa.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No se han investigado las toxicidades limitantes de la dosis de NOVOSEVEN®RT en ensayos clínicos. Se han registrado pocos casos de sobredosis en pacientes con hemofilia. La única complicación registrada en conexión con una sobredosis fue un ligero aumento transitorio en la presión arterial en un paciente de 16 años de edad que recibió 24 mg de rFVIIa en vez de 5,5 mg. No se han registrado casos de sobredosis en pacientes con hemofilia adquirida o trombastenia. En pacientes con deficiencia del factor VII, donde la dosis recomendada es 15-30 mg/kg de rFVIIa, se asoció un episodio de sobredosis con un evento trombótico (accidente cerebrovascular occipital) en un paciente hombre anciano ( >80 años) tratado con 10-20 veces la dosis recomendada. Adicionalmente, se asoció el desarrollo de anticuerpos contra NOVOSEVEN®RT y FVII con sobredosis en un paciente con deficiencia del factor VII. El programa de dosis no deberá incrementarse de manera intencional por arriba de las dosis recomendadas debido a la ausencia de información sobre el riesgo adicional en el que se pudiera incurrir.

Presentación(es): NOVOSEVEN®RT 1 mg (50KUI) polvo y solvente para solución para inyección. NOVOSEVEN®RT 2 mg (100 KUI) polvo y solvente para solución para inyección. NOVOSEVEN®RT 5 mg (250 KUI) polvo y solvente para solución para inyección.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Después de la reconstitución, se demostró la estabilidad química y física durante 6 horas a 25°C y 24 horas a 5°C. Desde un punto de vista microbiológico, se debe usar el producto de forma inmediata. Si no se usa de forma inmediata, el tiempo de almacenamiento y condiciones de almacenamiento antes de su uso son responsabilidad del usuario y no deberá ser mayor que 24 horas a 2°-8°C, a menos que la reconstitución se lleve a cabo en condiciones asépticas controladas y validadas. Almacene el polvo y solvente por debajo de 30°C. Almacene el polvo y solvente protegidos de la luz. No congele para prevenir el daño al vial del solvente.

Leyendas de protección: Su venta o dispensación requiere receta médica. No se deje al alcance ni a la vista de los niños.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Dinamarca por: Novo Nordisk A/S. Hagedornsvej 1 DK-2820, Gentofte, Dinamarca. Distribuidos por: Novo Nordisk México S.A. de C.V. Amores 16-A, Col. Santa Inés, C.P. 02140, Deleg. Azcapotzalco, México, D.F.

Número de registro del medicamento: 054M2005 SSA IV.

Clave de IPPA: 103300CT050874