PRISTIQ

Denominación genérica: Desvenlafaxina.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: Monohidrato de succinato de desvenlafaxina 76 mg equivalente a 50 mg de desvenlafaxina. Excipiente, cbp 1 tableta. Cada tableta contiene: Monohidrato de succinato de desvenlafaxina 152 mg equivalente a 100 mg de desvenlafaxina. Excipiente, cbp 1 tableta. Liberación prolongada.

Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de la depresión. Succinato de desvenlafaxina no está indicado para usarse en la población pediátrica. Trastorno depresivo mayor:Desvenlafaxina está indicado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) en hombres y mujeres. Síntomas vasomotores asociados con la menopausia: Desvenlafaxina está indicado en el tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a severos (SVM) asociados con la menopausia. La desvenlafaxina es una alternativa al tratamiento hormonal para el manejo de los síntomas vasomotores, pero no sustituye al tratamiento hormonal cuando está indicado.

Farmacocinética y farmacodinamia: Mecanismo de acción: Los estudios no clínicos han demostrado que desvenlafaxina es un inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina y norepinefrina (IRSN). Se cree que la eficacia clínica de desvenlafaxina está relacionada con la potenciación de estos neurotransmisores en el sistema nervioso central. Desvenlafaxina careció de afinidad significativa para receptores diversos, incluidos los receptores muscarínicos-colinérgicos, histaminérgicos H1o a1-adrenérgicos in vitro. Se cree que la actividad farmacológica en estos receptores está asociada con los diversos efectos anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares observados con otros fármacos psicotrópicos. En el mismo ensayo integral del perfil de unión, desvenlafaxina también careció de afinidad significativa para varios canales de iones, incluidos los de calcio, cloruro, potasio y sodio y también careció de actividad inhibitoria de la monoamina oxidasa (MAO). Desvenlafaxina careció de actividad significativa en el ensayo in vitro del canal cardiaco de potasio (hERG) En modelos preclínicos con roedores, desvenlafaxina demostró actividad predictiva de acciones antidepresivas, ansiolíticas y termorreguladoras y propiedades analgésicas. Farmacodinámica, eficacia clínica: Trastorno depresivo mayor: La eficacia de desvenlafaxina como tratamiento para la depresión se estableció en cuatro estudios de ocho semanas, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de dosis fijas en pacientes externos adultos de ambos géneros, que cumplían con los criterios del Manual de Diagnóstico y Estadísticas de los Trastornos Mentales (DSM-IV) de trastorno depresivo mayor. En el primer estudio, los pacientes recibieron 100 mg (n= 114), 200 mg (n=116) ó 400 mg (n=113) de desvenlafaxina una vez al día, o placebo (n=118). En un segundo estudio, los pacientes recibieron ya sea 200 mg (n=121) ó 400 mg (n=124) de desvenlafaxina una vez al día o placebo (n=124). En dos estudios adicionales, los pacientes recibieron 50 mg (n=150 y n=164) ó 100 mg (n=147 y n=158) de desvenlafaxina una vez al día, o placebo (n=150 mg y n=161). Desvenlafaxina mostró superioridad sobre placebo, determinada conforme a mejorías en la puntuación total de la Escala de Hamilton de Puntuación de 17 incisos para la Depresión (HAMD17) en cuatro estudios y medida conforme a mejorías en la escala de Impresiones Clínicas Globales (CGI-I), en tres de los cuatro estudios. No hubo evidencia clara de que las dosis mayores a 50 mg/día confirieran mayores beneficios. En un estudio a largo plazo, los pacientes adultos externos que cumplían con los criterios de DSM-IV de trastorno depresivo mayor y que respondieron a 12 semanas de tratamiento agudo con desvenlafaxina se asignaron aleatoriamente a la misma dosis (200 ó 400 mg/día) que habían recibido durante el tratamiento agudo o a placebo hasta por 26 semanas de observación para recaída. La respuesta durante la fase abierta se definió como una puntuación total HAMD17de ≤ 11 en la evaluación del día 84. La recaída durante la fase doble ciego se definió como sigue: (1) una puntuación total de HAMD17≥ 16 en cualquier visita en el consultorio, (2) una puntuación de CGI-I ≥ 6 (contra el día 84) en cualquier visita en el consultorio o (3) retiro del estudio debido a una respuesta insatisfactoria. Los pacientes que continuaron recibiendo tratamiento con desvenlafaxina experimentaron tasas de recaída significativamente más bajas durante las siguientes 26 semanas, en comparación con los que recibieron placebo. Los análisis de las relaciones entre el resultado del tratamiento y la edad y el resultado del tratamiento y el sexo no sugieren ninguna respuesta diferencial con base en estas características del paciente. No se contó con información suficiente para determinar el efecto de la raza en el resultado de estos estudios. Síntomas vasomotores asociados con la menopausia: La eficacia de desvenlafaxina como tratamiento de síntomas vasomotores asociados con la menopausia se estableció en tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, a dosis fijas, en mujeres posmenopáusicas con bochornos moderados a severos. Se excluyeron de este estudio mujeres con episodios actuales de trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar, trastorno sicótico o trastorno de ansiedad generalizada que requerían de tratamiento. Se evaluó un total de 2,158 pacientes con respecto a eficacia y seguridad. En el primer estudio de 12 meses de duración, se asignó aleatoriamente un total de 689 mujeres posmenopáusicas a uno de los cinco grupos de tratamiento, que recibieron ya sea placebo (n=77) o desvenlafaxina 50 mg (n=149), 100 mg (n=155), 150 mg (n=157) ó 200 mg (n=151). En el segundo estudio de seis meses de duración, se asignó aleatoriamente un total de 541 mujeres posmenopáusicas a uno de los tres grupos de tratamiento en los que recibieron ya sea placebo (n=180) o desvenlafaxina 100 mg (n=182) ó 150 mg (n=179). En el tercer estudio de tres meses de duración, se asignó aleatoriamente un total de 452 mujeres posmenopáusicas a uno de los tres grupos de tratamiento a recibir ya sea placebo (n=151) o desvenlafaxina 100 mg (n=150) ó 150 mg (n=151). Se evaluó la eficacia contra los síntomas vasomotores durante las primeras 12 semanas de tratamiento midiendo el cambio con respecto a la basal en el número y la severidad de los bochornos moderados a severos. En los tres estudios, desvenlafaxina 100 mg demostró eficacia para reducir el número y la severidad de los bochornos en las semanas 4 y 12. La eficacia se observó en la primera semana de tratamiento. Una puntuación compuesta de bochornos moderados a severos demostró una reducción significativa (de hasta 70%) con respecto al inicio con la dosis de desvenlafaxina 100 mg. En los tres estudios, desvenlafaxina 100 mg mostró una reducción significativa en el número de despertares debido a los bochornos (ver Dosis). Farmacocinética:La farmacocinética de la dosis única de desvenlafaxina es lineal y proporcional a la dosis en un rango de dosis de 100 a 600 mg/día. La vida media promedio terminal, t½ es de aproximadamente 11 horas. Con la dosis de una vez al día, se logran concentraciones plasmáticas estables a los cuatro o cinco días. En estado estable, la acumulación de dosis múltiples de desvenlafaxina es lineal y predecible a partir del perfil farmacocinético de la dosis única. La farmacocinética de desvenlafaxina se ha evaluado exhaustivamente en mujeres y varones. Existen diferencias mínimas con base en el sexo; a continuación se presentan los datos de todos los pacientes. Absorción y distribución: Succinato de desvenlafaxina se absorbe bien, con una biodisponibilidad oral absoluta de 80%. El tiempo promedio hasta las concentraciones plasmáticas máximas (Tmáx.) es de alrededor de 7.5 horas tras la administración oral. El ABC y la Cmáx., de 6,747 ng·h/ml y 376 ng/ml, respectivamente, son observados después de múltiples dósis de 100 mg. Efectos de los alimentos: Un estudio del efecto de los alimentos en relación con desvenlafaxina administrada personas sanas bajo condiciones de ayuno y condiciones de alimentación (comida alta en grasas) indicó que la Cmáx., aumentaba alrededor de 16% en el estado alimentado, en tanto que las ABC eran similares. Esta diferencia no es clínicamente significativa, en consecuencia, desvenlafaxina puede tomarse sin tener en cuenta los alimentos. La unión a las proteínas plasmáticas de desvenlafaxina es baja (30%) y es independiente de la concentración del fármaco. El volumen de distribución de desvenlafaxina en un estado estable tras la administración intravenosa es de 3.4 lt./kg, lo que indica distribución en compartimientos no vasculares. Metabolismo y eliminación: Alrededor de 45% de desvenlafaxina se excreta sin cambio por la orina. Desvenlafaxina se excreta primordialmente metabolizada por conjugación (mediada por isoformas UGT, incluidas UGT1A1, UGT1A3, UGT2B4, UGT2B15y UGT2B17) y en menor grado a través del metabolismo oxidativo. Alrededor de 19% de la dosis administrada se excreta como el metabolito glucurónido y < 5% como el metabolito oxidativo (N,O-didesmetilvenlafaxina) en la orina. CYP3A4 es la isoenzima predominante del citrocromo P450que media el metabolismo oxidativo (N-demetilación) de desvenlafaxina. Geriátrico: En un estudio en personas sanas a las que se les administró dosis de hasta 300 mg, se observó una disminución dependiente de la edad en la depuración de desvenlafaxina, que resultó en un incremento de 32% en Cmáx., y un aumento de 55% en los valores del ABC en personas mayores a 75 años de edad, en comparación con personas de 18 a 45 años de edad. No se requiere ajustar la dosis sólo con base en la edad; no obstante, se debe considerar una posible reducción de la depuración renal de desvenlafaxina cuando se determine la dosis (ver Dosis y Precauciones generales). Pediátrico: No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes menores a 18 años de edad. Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética del succinato de desvenlafaxina 100 mg se estudió en personas con enfermedad renal leve (n=9), moderada (n=8), severa (n=7) y enfermedad renal terminal (ERT) que requerían diálisis (n=9) y en personas de control sanas (n=8), correspondientes a la edad. La eliminación se correlacionó significativamente con la depuración de creatinina. La depuración total del organismo se redujo en 29% en la insuficiencia renal leve, 39% en la moderada, 51% en la severa y 58% en ERT, en comparación con las personas sanas. Esta reducción en la depuración resultó en aumentos en ABCs de 42% en la leve (24 h CrCl = 50 a 80 ml/min), 56% en la moderada (24 h CrCl =30 a 50 ml/min), 108% en la severa (CrCl de 24 horas < 30 ml/m) y 116% en personas con ERT. La vida media terminal (t½) se prolongó de 11.1 horas en las personas sanas a 13.5, 15.5, 17.6 y 22.8 horas en las personas con insuficiencia renal leve, moderada, severa y ERT, respectivamente. Se depuró menos de 5% del fármaco en el organismo durante un procedimiento de hemodiálisis estándar de cuatro horas. Por ello, no se deben administrar dosis complementarias a pacientes después de la diálisis. El ajuste de la dosis se recomienda en pacientes con insuficiencia renal significativa (ver Dosis y Precauciones generales). Pacientes con insuficiencia hepática: La farmacocinética de succinato de desvenlafaxina 100 mg se estudió en personas con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A, n=8), moderada (Child Pugh B, n=8) y severa (Child Pugh C, n= 8) y en personas sanas (n=12). El ABC promedio se incremento en alrededor de 31 y 35% en pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa, respectivamente, comparado con las personas sanas. Los valores promedio del ABC fueron comparables entre las personas con insuficiencia hepática leve y las personas sanas ( < 5% de diferencia). La depuración sistémica (CL/F) disminuyó en alrededor de 20 y 36% en pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa, respectivamente, comparado con las personas sanas. Los valores promedio de CL/F fueron comparables entre las personas con insuficiencia hepática leve y las personas sanas ( < 5% de diferencia). La t½ promedio cambió de alrededor de 10 horas en personas sanas y en personas con insuficiencia hepática leve a 13 y 14 horas en insuficiencia hepática moderada y severa, respectivamente (ver Dosis). Estudio exhaustivo de QTc: En un estudio exhaustivo de QTc con criterios determinados de modo prospectivo, en mujeres sanas, desvenlafaxina no causó prolongación de QT. Tampoco se observó ningún efecto sobre el intervalo QRS.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al succinato de desvenlafaxina, clorhidrato de desvenlafaxina o a cualquier excipiente de la formulación de desvenlafaxina. Desvenlafaxina es un inhibidor de la recaptura tanto de norepinefrina como de serotonina. El succinato de desvenlafaxina no debe usarse en combinación con un inhibidor de la monoaminaoxidasa (IMAO), ni dentro de los 14 días posteriores a la suspensión del tratamiento con un IMAO. Con base en la vida media del succinato de desvenlafaxina, se deben dejar transcurrir por lo menos siete días después de suspender el succinato de desvenlafaxina antes de iniciar la administración de un IMAO.

Precauciones generales: Coadminstración de fármacos que contienen venlafaxina y/o desvenlafaxina:Desvenlafaxina es el principal metabolito activo de venlafaxina, un medicamento usado para tratar el síndrome depresivo mayor, la ansiedad generalizada, ansiedad social y los trastornos de pánico. Los productos que contienen succinato de desvenlafaxina no deben usarse concomitantemente con productos que contengan clorhidrato de venlafaxina u otros productos que contengan succinato de desvenlafaxina. Efectos sobre la presión arterial:Se observaron en los estudios clínicos incrementos en la presión arterial en algunos pacientes, particularmente a dosis altas. Se deberá controlar la hipertensión pre-existente antes del tratamiento con desvenlafaxina. Los pacientes con desvenlafaxina deberán monitorear regularmente su presión arterial. Con desvenlafaxina se han reportado casos de presión arterial elevada que requieren tratamiento inmediato. Los incrementos sostenidos en la presión arterial podrían tener consecuencias adversas. Para los pacientes que han experimentado incrementos sostenidos de la presión arterial mientras se les administra desvenlafaxina, se deberá considerar la reducción de la dosis o la discontinuación. Se deberá tener precaución en pacientes tratados con condiciones subyacentes que pudieran comprometerse por incrementos en la presión arterial ver Eventos adversos. Cardiovascular/cerebrovascular:Se recomienda tener precaución cuando se administra desvenlafaxina a pacientes con trastornos cardiovasculares, cerebrovasculares o del metabolismo de los lípidos. Se observaron aumentos en la presión arterial y en la frecuencia cardiaca en estudios clínicos con desvenlafaxina. Desvenlafaxina no se ha evaluado de modo sistemático en pacientes con antecedentes recientes de infarto del miocardio, cardiopatía inestable, hipertensión no controlada o enfermedad cerebrovascular. Los pacientes con estos diagnósticos, salvo por la enfermedad cerebrovascular, fueron excluidos de los estudios clínicos (ver Reacciones secundarias y adversas). Lípidos séricos:Se observaron elevaciones séricas del colesterol total, colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) y triglicéridos en ayuno, relacionadas con la dosis en los estudios clínicos. Los parámetros de lípidos séricos deben considerarse durante el tratamiento con desvenlafaxina (ver Reacciones secundarias y adversas). Crisis convulsivas:Se reportaron casos de crisis convulsivas en estudios clínicos de desvenlafaxina previos a la comercialización. Desvenlafaxina no se ha evaluado de manera sistemática en pacientes con trastornos convulsivos. Los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas fueron excluidos de los estudios clínicos previos a la comercialización. Desvenlafaxina debe prescribirse con precaución en pacientes con un trastorno convulsivo (ver Reacciones secundarias y adversas). Efectos de la suspensión: Durante la comercialización de los IRSNs (Inhibidores de la Recaptura de la Serotonina y Norepinefrina) y de los ISRSs (Inhibidores selectivos de la Recaptura de Serotonina), se recibieron reportes espontáneos de eventos adversos que ocurrieron cuando se suspendieron estos fármacos, en particular cuando se hizo de forma abrupta, incluidos los siguientes: estado de ánimo disfórico, irritabilidad, agitación, mareo, trastornos sensoriales (es decir, parestesias como sensaciones de choque eléctrico), ansiedad, confusión, cefalea, letargo, inestabilidad emocional, insomnio, hipomanía, tinnitus y crisis convulsivas. Si bien estos eventos son por lo general autolimitantes, ha existido reportes de síntomas severos de deprivación. Se debe monitorear a los pacientes cuando suspenden el tratamiento con desvenlafaxina. Se recomienda una reducción gradual de la dosis más que una interrupción abrupta, siempre que sea posible. Si se presentan síntomas intolerables tras la disminución de la dosis o la suspensión del tratamiento, se deberá considerar restablecer la dosis antes prescrita (ver Dosis y Reacciones secundarias y adversas). Sangrado anormal:Los fármacos que inhiben la captación de serotonina en las plaquetas pueden provocar anomalías en la agregación plaquetaria. Al igual que con otros agentes que inhiben la recaptura de serotonina, desvenlafaxina debe usarse con precaución en pacientes con predisposición al sangrado, incluyendo pacientes a los que se les administra anticoagulantes e inhibidores de plaquetas. Hiponatremia:Se han descrito casos de hiponatremia y/o de síndrome de la Secreción Inadecuada de la Hormona Antidiurética (SSIHAD) con los IRSN e ISRS, por lo general en pacientes con depleción de volumen o deshidratados, incluidos los pacientes de edad avanzada y pacientes que toman diuréticos (ver Reacciones secundarias y adversas). Uso pediátrico:No se ha establecido la eficacia y la seguridad en pacientes menores de 18 años de edad. Uso geriátrico:No se requiere ajuste de dosis sólo con base en la edad; no obstante, se debe considerar una posible reducción en la depuración renal de desvenlafaxina al determinar la dosis (ver Dosis y Farmacocinética y farmacodinamia). No se puede descartar una mayor sensibilidad a la desvenlafaxina en algunos pacientes de edad. Trastorno depresivo mayor:De los 3,292 pacientes en los estudios clínicos previos a la comercialización con desvenlafaxina, 5% eran pacientes de 65 años de edad o mayores. No se observaron diferencias en general en la seguridad, ni la eficacia, entre estos pacientes y pacientes más jóvenes, sin embargo; en los estudios a corto plazo controlados con placebo, hubo una mayor incidencia de hipotensión ortostática sistólica en pacientes ≥ 65 años de edad comparados con pacientes de < 65 años de edad tratados con desvenlafaxina. Síntomas vasomotores asociados con la menopausia:De los 1,432 pacientes en los estudios clínicos de SVM previos a la comercialización, 2.5% era de 65 años de edad o mayor, y 6.7% era de 60 años de edad o mayor. No se observaron diferencias en general en la seguridad ni la eficacia entre los pacientes mayores (≥ 60 años) y los más jóvenes. Interferencia con el desempeño cognitivo y motor:Los resultados de un estudio clínico que evaluó los efectos de desvenlafaxina sobre el desempeño conductual en personas sanas no reveló alteraciones clínicamente significativas en el desempeño psicomotor, cognitivo, o en el comportamiento complejo. No obstante, en virtud de que un fármaco que actúa sobre el SNC puede alterar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras, se debe advertir a los pacientes sobre la operación de maquinaria peligrosa, incluidos los automóviles, hasta estar completamente seguros de que el tratamiento con desvenlafaxina no afecta de modo adverso su habilidad para realizar dichas actividades. Dependencia física y psicológica:Aunque no se ha estudiado desvenlafaxina sistemáticamente en estudios preclínicos o clínicos con respecto a su potencial de abuso, no se ha observado ningún comportamiento de búsqueda del fármaco en los estudios clínicos. Advertencias especiales:Empeoramiento clínico de los síntomas depresivos, cambios inusuales en el comportamiento y tendencias suicidas. El succinato de desvenlafaxina es un IRSN, una clase de medicamentos que pueden usarse para tratar la depresión. Se debe monitorear adecuadamente y observar de cerca a todos los pacientes tratados con desvenlafaxina para determinar si se presenta empeoramiento clínico o tendencias suicidas. Se debe alentar a los pacientes, sus familias y las personas encargadas de su atención, que estén alertas ante la presencia de ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía, manía, otros cambios inusuales en el comportamiento, agravamiento de la depresión e ideas suicidas, en particular cuando se inicia el tratamiento o durante cualquier cambio de la dosis o del esquema de administración de la dosis. Se debe considerar el riesgo de intento de suicidio, en particular en los pacientes deprimidos y se debe proporcionar la cantidad más pequeña del fármaco, de conformidad con el buen manejo del paciente, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis. El suicido constituye un riesgo conocido de depresión y de otro tipo de trastornos psiquiátricos que son fuertes factores de predicción de suicido por sí mismos. Los análisis combinados de estudios a corto plazo controlados con placebo con medicamentos antidepresivos, (ISRS y otros) mostraron que estos medicamentos aumentan el riesgo de suicido en niños, adolescentes y adultos jóvenes (de 18 a 24 años de edad) con trastornos de depresión mayor y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no mostraron un incremento en el riesgo de tendencias suicidas con los antidepresivos en comparación con placebo en adultos mayores a 24 años; existió una reducción en el riesgo de tendencias suicidas con los antidepresivos en comparación con placebo en los adultos de 65 años en adelante. Manía/hipomanía: En estudios clínicos se reportó manía en 0.1% de los pacientes tratados con desvenlafaxina. La activación de la manía/hipomanía también se ha reportado en una pequeña proporción de pacientes con trastorno afectivo mayor que fueron tratados con otros antidepresivos comerciales. Al igual que con todos los antidepresivos, desvenlafaxina debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes o antecedentes familiares de manía o hipomanía (ver Reacciones secundarias y adversas). Síndrome de la serotonina o reacciones-parecidas a un síndrome neuroléptico maligno (SNM): Al igual que con otros agentes serotonérgicos, se puede presentar el desarrollo de un síndrome de serotonina, potencialmente mortal o reacciones pareciada a un síndrome neuroléptico maligno (SNM) con el tratamiento con desvenlafaxina, en particular con el uso concomitante con otros fármacos serotonérgicos (incluidos los ISRS e IRSN y triptanos) y con fármacos que alteran el metabolismo de la serotonina (incluidos los IMAOs), o con antipsicóticos u otros antagonistas de dopamina. Los síntomas del síndrome de la serotonina pueden incluir cambios en el estado mental, (por ejemplo agitación, alucinaciones y coma), inestabilidad autónoma (por ejemplo taquicardia, presión arterial lábil e hipertermia), aberraciones neuromusculares (por ejemplo hiperreflexia, descoordinación,) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náusea, vómito y diarrea). El síndrome de serotonina, en su forma más severa, puede parecerse a SNM, que incluye hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica con una posible rápida fluctuación de los signos vitales, y cambios en la situación mental (ver Interacciones medicamentosas). Si el tratamiento concomitante con desvenlafaxina y otros agentes que pueden afectar el sistema neutransmisor serotoninérgico y/o dopaminérgico se justifica clínicamente, se recomienda la supervisión cuidadosa el paciente, en particular al inicio del tratamiento y cuando se incrementen las dosis. No se recomienda el uso concomitante de desvenlafaxina con precursores de la serotonina (como complementos de triptófanos). Glaucoma de ángulo estrecho: Se ha reportado midriasis en asociación con desvenlafaxina; por ello, se debe monitorear a los pacientes con presión intraocular elevada o con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho (glaucoma de ángulo cerrado) (ver Reacciones secundarias y adversas).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: No se ha determinado la seguridad de desvenlafaxina en el embarazo en humanos. Desvenlafaxina sólo debe administrarse a mujeres embarazadas si se espera que los beneficios superen los posibles riesgos. Si se usa desvenlafaxina hasta el nacimiento o poco antes de éste, se deben considerar efectos por la suspensión en el recién nacido. Se han reportado complicaciones, incluidas la necesidad de apoyo respiratorio, alimentación por sonda u hospitalización prolongada en neonatos expuestos a los IRSNs o ISRSs a fines del tercer trimestre. Dichas complicaciones pueden surgir inmediatamente en el parto. Lactancia: Desvenlafaxina (O- desmetilvenlafaxina) se excreta en la leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas serias, se debe tomar la decisión cuando se amamanta a los lactantes, de continuar o no la alimentación al seno materno o de suspender el fármaco, considerando la importancia del fármaco para la madre. Sólo se debe administrar desvenlafaxina a madres en etapa de lactancia si los beneficios esperados superan los riesgos posibles.

Reacciones secundarias y adversas: Experiencia en estudios clínicos: La seguridad de desvenlafaxina previa a la comercialización se estableció en un total de 4,724 pacientes que fueron expuestos a por lo menos una dosis de desvenlafaxina que osciló entre 50 y 400 mg/día en estudios de TDM y SVM (3,292 en estudios de TDM; 1432 en estudios de SVM). Se evaluó la seguridad a largo plazo en 1,576 pacientes (1,070 en TDM y 506 en SVM) que estuvieron expuestos a desvenlafaxina por lo menos durante seis meses y con 575 (274 en TDM y 301 en SVM) pacientes expuestos durante un año. Reacciones adversas combinadas en TDM y SVM:Las reacciones adversas de la siguiente lista fueron reportadas por pacientes tratados con desvenlafaxina en todo el rango de la dosis estudiado (50 a 400 mg) durante estudios clínicos a corto y a largo plazo, previos a la comercialización. En general, las reacciones adversas fueron más frecuentes en la primera semana de tratamiento. Las reacciones adversas se clasifican por aparatos y sistemas y se enumeran en orden descendente de frecuencia, mediante las siguientes definiciones: La frecuencia esperada de las reacciones adversas se presenta en categorías de frecuencia CIOMS:

Eventos adversos cardiacos isquémicos:En estudios clínicos, hubo reportes no comunes de eventos adversos cardiacos isquémicos, incluidos isquemia miocárdica, infarto del miocardio y oclusión coronaria que requirió de revascularización; estos pacientes tenían múltiples factores subyacentes de riesgo cardiaco. Un número mayor de pacientes presentó estos eventos durante el tratamiento con desvenlafaxina, en comparación con placebo (ver Precauciones generales). Síntomas de deprivación: Trastorno depresivo mayor: Las reacciones farmacológicas adversas reportadas en relación con la suspensión abrupta, la reducción de la dosis o la disminución progresiva del tratamiento en estudios clínicos de TDM a una tasa de ≥ 5% incluyen: mareo, náusea, cefalea, irritabilidad, diarrea, ansiedad, sueños anormales, fatiga e hiperhidrosis. En general, los síntomas de deprivación ocurrieron con mayor frecuencia con duraciones más prolongadas del tratamiento (ver Forma farmacéutica y formulación y Contraindicaciones). Hipotensión ortostática: De los 3,292 pacientes en los estudios clínicos de premercadeo, 5% de los pacientes fueron de 65 años de edad o mayores. No se observó diferencia global en la seguridad y eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes; sin embargo, en los estudios a corto plazo controlados con placebo, hubo un mayor índice de incidencia de hipotensión ortostática sistólica en pacientes ≥ 65 años de edad comparados con pacientes < 65 años de edad tratados con desvenlafaxina. Síntomas vasomotores asociados con la menopausia: Las reacciones farmacológicas adversas reportadas en relación con la suspensión abrupta, la reducción de la dosis o la disminución progresiva del tratamiento en estudios clínicos de SVM a una tasa >2% incluyen: mareo, náusea, cefalea, insomnio, bochornos, diarrea, tinnitus, vómito, vértigo, fatiga, sueños anormales, irritabilidad. En general, los síntomas de deprivación ocurrieron con mayor frecuencia con duraciones más prolongadas del tratamiento (ver Dosis y Precauciones generales). Reacciones adversas que provocaron la suspensión del tratamiento: Trastorno depresivo mayor: Las reacciones adversas más comunes que provocaron la suspensión en por lo menos 2% de los pacientes tratados con desvenlafaxina en estudios a corto plazo de hasta ocho semanas fueron: náusea (4%); mareo y vómito (2% cada uno); en el estudio a largo plazo, de hasta nueve meses, la más común fue vómito (2%). Síntomas vasomotores asociados con la menopausia: Las reacciones adversas más comunes que provocaron la suspensión (es decir que provocaron la suspensión en por lo menos 1% de los pacientes tratados con desvenlafaxina 100 mg) fueron: palpitaciones, boca seca, insomnio, vómito, fatiga, somnolencia y ansiedad. Reacciones adversas reportadas con otros IRSNs: Aunque las siguientes no son consideradas reacciones adversas para succinato de desvenlafaxina, pestas sin reacciones adversas para otros IRSNs y también pueden presentarse con succinato de desvenlafaxina: hemorragia gastrointestinal, alucinaciones y reacciones de fotosensibilidad.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAO):Se han reportado reacciones adversas, algunas de ellas serias, en pacientes que suspendieron recientemente un inhibidor de la monoamina oxidasa (IMAO) e iniciaron antidepresivos con propiedades farmacológicas similares a desvenlafaxina (IRSNs e ISRSs) o que suspendieron su tratamiento con IRSN e ISRS poco antes de iniciar su tratamiento con un IMAO. El uso concomitante de desvenlafaxina en pacientes que toman inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAOs) está contraindicado (ver Advertencias especiales). Sistema nervioso central (SNC)-agentes activos:El riesgo de usar desvenlafaxina en combinación con otros fármacos que actúan sobre el SNC no se ha evaluado de modo sistemático. En consecuencia, se recomienda tener precaución cuando se tome desvenlafaxina en combinación con otros agentes que actúan sobre el SNC. Síndrome de serotonina:Al igual que con otros agentes serotonérgicos, puede ocurrir el síndrome de serotonina, un padecimiento potencialmente mortal, con el tratamiento con desvenlafaxina, en particular con el uso concomitante de otros agentes que pueden afectar el sistema de neurotransmisores serotonérgicos (incluidos los triptanos, ISRSs otros IRSNs, litio, sibutramina, tramadol, o la hierba de San Juan [Hypericum perforatum]), con fármacos que alteren el metabolismo de la serotonina (como IMAOs, incluido linezolid [un antibiótico que es un IMAO reversible no selectivo], o con los precursores de la serotonina (como complementos de triptófano) (ver Contraindicaciones y advertencias). Si el tratamiento concomitante con desvenlafaxina y un ISRS, un IRSN o un agonista del receptor de 5-hidroxitriptamina [triptano) se justifica clínicamente, se aconseja una supervisión estrecha del paciente, en particular durante el inicio del tratamiento y cuando se incrementen las dosis. El uso concomitante de desvenlafaxina con precursores de serotonina (como complementos de triptofano) no se recomienda (ver Advertencias especiales). Etanol:Un estudio clínico demostró que desvenlafaxina no aumenta la alteración de las habilidades mentales y motoras causadas por el etanol. No obstante, al igual que con todos los fármacos que actúan sobre el SNC, se debe aconsejar a los pacientes que eviten consumir alcohol mientras toman desvenlafaxina. Potencial de que otros fármacos afecten a desvenlafaxina: Inhibidores de CYP3A4: CYP3A4 tiene una participación mínima en la eliminación de desvenlafaxina. En un estudio clínico, ketoconazol (200 mg dos veces al día) aumentó la concentración del área bajo la curva contra tiempo (ABC) de desvenlafaxina (400 mg, dosis única) en casi 43%, una interacción débil y Cmáx., en casi 8%. El uso concomitante de desvenlafaxina con inhibidores potentes de CYP3A4 puede resultar en una exposición más alta a desvenlafaxina. Inhibidores de otras enzimas CYP: Con base en datos in vitro, no se espera que los fármacos que inhiben las isoenzimas CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2E1 tengan un impacto significativo en el perfil farmacocinético de desvenlafaxina. Potencial de que desvenlafaxina afecte a otros fármacos: Fármacos metabolizados por CYP2D6: Los estudios clínicos han demostrado que desvenlafaxina no tiene un efecto clínico relevante en el metabolismo del CYP2D& a una dosis de 100 mg diarios. Cuando se administró succinato de desvenlafaxina a una dosis de 100 mg diarios junto con una dosis única de 50 mg de desipramina, un sustrato CYP2D6, el ABC de ésta aumentó aproximadamente en 17%. Cuando se administraron 400 mg, el ABC de desipramina aumentó en alrededor de 90%. El uso concomitante de desvenlafaxina con un fármaco metabolizado por CYP2D6 puede resultar en concentraciones más altas de este fármaco. Fármacos metabolizados por CYP3A4: Desvenlafaxina no inhibe ni induce in vitro, las isoenzimas CYP3A4. En un estudio clínico, desvenlafaxina (400 mg diarios) disminuyeron el ABC de midazolam (dosis única de 4 mg), un sustrato de CYP3A4, en aproximadamente 31%. El uso concomitante de desvenlafaxina con un fármaco metabolizado por CYP3A4 puede resultar en exposiciones más bajas a ese fármaco. Fármacos metabolizados por CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9 y 2C19: Desvenlafaxina no inhibe in vitro las isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9 y 2C19 y no se esperaría que afecte la farmacocinética de los fármacos que son metabolizados por esas isoenzimas CYP. Transportador de la glicoproteína P: Desvenlafaxina in vitro no es un sustrato ni un inhibidor del transportador de la glicoproteína P. Terapia electroconvulsiva: No existen datos clínicos que establezcan los riesgos y/o los beneficios de la terapia electroconvulsiva combinada con desvenlafaxina para el tratamiento del TDM.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado hasta el momento.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogenicidad:Succinato de desvenlafaxina administrado por alimentación forzada a ratones y ratas durante dos años no aumentó la incidencia de tumores en ninguno de los estudios. Síntomas vasomotores asociados con la menopausia: Se administró desvenlafaxina a ratones, a dosis de hasta 500/300 mg/kg/día (se redujo la dosis tras 45 semanas de administración). La dosis de 300 mg/kg/día fue de 180 veces, con base en mg/kg, la dosis máxima recomendada para humanos (DMRH) de 100 mg/día y 15 veces la DMRH, con base en mg/m2. Se administró desvenlafaxina a ratas, a dosis de hasta 300 mg/kg/día (machos) ó 500 mg/kg/día (hembras). La dosis más alta fue 180 (machos) ó 300 (hembras) veces, con base en mg/kg, la DMRH de 100 mg/día y 29 (machos) ó 48 (hembras) veces la DMRH de 100 mg/día, con base en mg/m2. Trastorno depresivo mayor: Se administró desvenlafaxina a ratones, a dosis de hasta 500/300 mg/kg/día (la dosis se redujo tras 45 semanas de administración). La dosis de 300 mg/kg/día es 90 veces, con base en mg/kg, la dosis máxima recomendada para humanos (DMRH) de 200 mg/día y 7 veces la DMRH, con base en mg/m2. Se administró desvenlafaxina a ratas, a dosis de hasta 200 mg/día (machos) ó 500 mg/kg/día (hembras). La dosis más alta fue de 90 (machos) ó 150 (hembras) veces, con base en mg/kg, la DMRH de 200 mg al día y 15 (machos) ó 24 (hembras) veces la DMRH de 200 mg/día, con base en mg/kg2. Mutagenicidad:Desvenlafaxina no fue mutagénica en el ensayo de mutación bacteriana in vitro (Prueba de Ames) y no fue clastogénica en un ensayo de aberración cromosómica in vitro en células CHO cultivadas, ni en un ensayo de micronúcleos de ratones in vivo, ni en un ensayo de aberración cromosómica in vivo en ratas. Asimismo, desvenlafaxina no fue genotóxica en el ensayo in vitro de mutación de células mamíferas CHO y fue negativo en el ensayo de transformación de las células embrionarias in vitro BALB/c3T3de ratones. Trastornos de la fertilidad: Se observó reducción de la fertilidad en un estudio preclínico en el cual las ratas macho y hembra recibieron succinato de desvenlafaxina. Síntomas vasomotores asociados con la menopausia: Se notó este efecto a dosis orales de aproximadamente 60 veces con base en mg/kg y 10 veces la dosis máxima recomendada para humanos (DMRH) de 100 mg/día, con base en mg/m2. No hubo efectos sobre la fertilidad a dosis orales de alrededor de 18 veces la DMRH con base en mg/kg y tres veces la DMRH con base en mg/m2. Se desconoce la relevancia de este hallazgo en humanos. Trastorno depresivo mayor: Este efecto se notó a dosis orales de aproximadamente 30 veces, con base en mg/kg y cinco veces la dosis máxima humana (DMRH) de 200 mg/día con base en mg/m2. No hubo efectos sobre la fertilidad a dosis orales de alrededor de nueve veces la DMRH con base en mg/kg y 1.5 veces la DMRH con base en mg/m2. Se desconoce la relevancia de este hallazgo en humanos. Teratogenicidad: Síntomas vasomotores asociados con la menopausia: Cuando se administró desvenlafaxina por vía oral a ratas y conejas preñadas durante el periodo de la organogénesis, no hubo evidencia de teratogenicidad en ratas a ninguna de las dosis examinadas, hasta 60 veces, con base en mg/kg y hasta 10 veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 100 mg/día (con base en mg/kg2). En los conejos, no hubo evidencia de teratogenicidad a dosis de hasta 45 veces (con base en mg/kg) la DMRH de 100 mg/día, o 15 veces la DMRH (con base en mg/m2). No obstante, el peso de los fetos disminuyó en las ratas a una dosis sin efecto de 60 veces la DMRH (con base en mg/kg) y 10 veces la DMRH (con base en mg/m2). Cuando se administró succinato de desvenlafaxina por vía oral a ratas preñadas a lo largo de la gestación y la lactancia, hubo una disminución en el peso de las crías e incremento en la muerte de las mismas durante los primeros cuatro días de la lactancia. Se desconoce la causa de estas muertes. La dosis sin efecto para la mortalidad de las crías de rata fue de 60 veces, con base en mg/kg y 10 veces la DMRH de 100 mg/día (con base en mg/m2). El crecimiento posterior al destete y el desempeño reproductivo de la progenie no se vieron afectados por el tratamiento materno con desvenlafaxina a una dosis 180 veces la DMRH (con base en mg/kg) y 15 veces la DMRH (con base en mg/m2). Trastorno depresivo mayor: Cuando se administró desvenlafaxina por vía oral a ratas y conejas preñadas durante el periodo de la organogénesis, no hubo evidencia de teratogenicidad en ratas a ninguna de las dosis examinadas, hasta 30 veces, con base en mg/kg y hasta 5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 200 mg/día (con base en mg/kg2). En los conejos, no hubo evidencia de teratogenicidad a dosis de hasta 23 veces (con base en mg/kg) la DMRH de 200 mg/día, o 7 veces la DMRH (con base en mg/m2). No obstante, el peso de los fetos disminuyó en las ratas a una dosis sin efecto de 30 veces la DMRH (con base en mg/kg) y 5 veces la DMRH (con base en mg/m2). Cuando se administró desvenlafaxina por vía oral a ratas preñadas a lo largo de la gestación y la lactancia, hubo una disminución en el peso de las crías e incremento en la muerte de las mismas durante los primeros cuatro días de la lactancia. Se desconoce la causa de estas muertes. La dosis sin efecto para la mortalidad de las crías de rata fue de 30 veces, con base en mg/kg y 5 veces la DMRH de 200 mg/día (con base en mg/m2). El crecimiento posterior al destete y el desempeño reproductivo de la progenie no se vieron afectados por el tratamiento materno con desvenlafaxina a una dosis 90 veces la DMRH (con base en mg/kg) y 15 veces la DMRH (con base en mg/m2).

Dosis y vía de administración: Trastorno depresivo mayor: La dosis recomendada para desvenlafaxina es de 50 mg una vez al día, con o sin alimentos. En estudios clínicos, las dosis de 50 a 400 mg/día demostraron ser eficaces, si bien no se demostró ningún beneficio adicional con dosis mayores a 50 mg/día. Con base en el criterio clínico, si se indican incrementos individuales en la dosis en los pacientes, éstos deben ocurrir en forma gradual y a intervalos no menores a siete días. La dosis máxima no debe exceder de 200 mg/día. Síntomas vasomotores asociados con la menopausia:La dosis recomendada para desvenlafaxina es de 100 mg una vez al día, con o sin alimentos. Se recomienda iniciar con una dosis de 50 mg/día hasta por siete días, con el fin de permitir que los pacientes se ajusten al medicamento antes de incrementar la dosis a 100 mg/día. Se debe reevaluar a los pacientes en forma periódica para determinar la necesidad de continuar el tratamiento. Uso en pacientes con insuficiencia renal: Trastorno depresivo mayor: La dosis inicial recomendada en pacientes con disfunción renal severa (CrCl de 24 horas < 30 ml/min) o enfermedad renal terminal (ERT) es de 50 mg cada tercer día. Debido a la variabilidad individual de la depuración en estos pacientes, la individualización de la dosis es deseable. No deben darse dosis complementarias a estos pacientes después de la diálisis (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Síntomas vasomotores asociados con la menopausia: La dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal severa (CrCl de 24 horas < 30 ml/min) o enfermedad renal terminal (ERT) es de 100 mg cada tercer día. No deben darse dosis complementarias a estos pacientes después de la diálisis. Se recomienda ajustar la dosis de 50 mg cada tercer día hasta por 7 días, a 100 mg cada tercer día con el fin de permitir que los pacientes se ajusten al medicamento. Debido a la variabilidad individual de la depuración en estos pacientes, la individualización de la dosis es deseable (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Uso en pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes menores de 18 años. Uso en pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis sólo con base en la edad; no obstante, se debe considerar la posible reducción de la depuración renal de desvenlafaxina cuando se determina la dosis (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia). Suspensión de desvenlafaxina: Se han reportado síntomas asociados con la suspensión de desvenlafaxina, otros IRSN e ISRS. Se deben monitorear estos síntomas en los pacientes cuando se suspende el tratamiento. Se recomienda, una reducción gradual de la dosis en vez de una interrupción abrupta siempre que sea posible. Si se presentan síntomas intolerables tras la reducción de la dosis o al suspenderse el tratamiento, se debe considerar restablecer la dosis prescrita con anterioridad. En lo sucesivo, el médico podrá continuar reduciendo la dosis, pero de modo más gradual (ver Precauciones generales y Reacciones secundarias). Cambio de los pacientes de otros antidepresivos a desvenlafaxina: Se han reportado síntomas de discontinuación cuando se cambian a los pacientes de otros antidepresivos, incluyendo venlafaxina, a desvenlafaxina. Puede ser necesario la disminución progresiva de la dosis del antidepresivo inicial para minimizar los síntomas de discontinuación (ver Contraindicaciones).

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La experiencia clínica de sobredosis con succinato de desvenlafaxina en humanos es limitada. Entre los pacientes incluidos en los estudios del trastorno depresivo mayor previos a la comercialización de succinato de desvenlafaxina, hubo cuatro adultos que ingirieron dosis mayores a 800 mg de succinato de desvenlafaxina (4,000 mg [desvenlafaxina sola], 900, 1800 y 5200 mg [en combinación con otros fármacos]): todos los pacientes se recuperaron. Además el hijo de 11 meses de edad de un paciente que ingirió de manera accidental 600 mg de succinato de desvenlafaxina, fue tratado y se recuperó. No se conocen antídotos específicos para desvenlafaxina. La inducción de la emesis no se recomienda. Debido al volumen moderado de la distribución de este fármaco, es poco probable que la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la transfusión de intercambio sean de ayuda. El tratamiento deberá consistir en las medidas generales empleadas en el manejo de la sobredosis con un ISRS/IRSN. Asegurar vías áreas, oxigenación y ventilación adecuadas. Monitorear el ritmo cardiaco y los signos vitales. Asimismo, se recomiendan medidas generales de soporte y sintomáticas. El lavado gástrico con una sonda orogástrica de orificio grande, con protección adecuada de las vías aéreas, si es necesario podría estar indicado si se realiza poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. Se debe administrar carbón activado.

Presentación(es): Caja con 7, 14 y 28 tabletas de de 50 y 100 mg en envase de burbuja.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 25°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: No se use en el embarazo, lactancia, ni en menores de 18 años. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: WYETH, S.A. de C.V. Poniente 134 Núm. 740. Colonia Industrial Vallejo. 02300 México, D.F. * Marca registrada.

Número de registro del medicamento: 016M2009, SSA IV

Clave de IPPA: 093300415D0248