RUBRUM ASF

Denominación genérica: Temozolomida.

Forma farmacéutica y formulación: Cápsulas. Cada cápsula contiene: temozolomida 20 mg, 100 mg, 250 mg. Excipiente cbp 1 cápsula.

Indicaciones terapéuticas: Tumores cerebrales: tratamiento primario: temozolomida está indicada para el tratamiento de pacientes con astrocitoma anaplásico refractario a la primera recidiva, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad estando en tratamiento con compuestos de nitrosurea y procarbazina. Glioblastoma multiforme recién diagnosticado: temozolomida está indicada para el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado, concomitantemente con radioterapia y como terapia de mantenimiento. Melanoma metastásico avanzado como tratamiento de primera línea.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: absorción:la ingesta de alimentos disminuye la absorción de la temozolomida. La temozolomida es rápida y completamente absorbida por vía oral; la concentración máxima en el plasma se alcanza en la primera hora. Los alimentos disminuyen el promedio y el porcentaje de absorción de la temozolomida. Temozolomida es eliminada rápidamente mostrando una vida media máxima de eliminación de 1,8 horas, así como una cinética lineal sobre la amplitud de dosis terapéutica. Tiene un volumen de distribución aparente de 0,4 l/kg. Se une poco a las proteínas en el plasma humano, 15% aproximadamente. Cuando el fármaco es administrado después de un desayuno con alto contenido en grasas, la concentración plasmática máxima y el área bajo la curva (ABC) disminuyen en 32% y 9% respectivamente y el Tmáxaumenta 2 veces (de 1,1 a 2,25 horas). Metabolismo y eliminación:temozolomida se hidroliza espontáneamente con un pH fisiológico formando 3-metil-(triazen-1-yl)imidazol-4-carboxamida (MTIC) y el metabolito ácido de temozolomida. MTIC se hidroliza posteriormente en 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC) la que se conoce como intermediaria en la biosíntesis de purina y ácido nucleico y en metilhidrozina la que parece ser el alquilante activo. Las enzimas del citocromo P450 juegan un papel mínimo en el metabolismo de temozolomida y del MTIC. Con relación a ABC de temozolomida, la exposición a MTIC y AIC es 2,4% y 23% respectivamente. Aproximadamente 38% de la dosis radiomarcada total de temozolomida administrada se recuperó después de 7 días; 37,7% en orina y 0,8% en heces. La mayor recuperación de esta dosis marcada con C14en orina es en forma de temozolomida sin cambio (5,6%), de AIC 12%, de metabolito ácido de temozolomida (2,3%) y metabolito(s) polar sin identificación (17%). La depuración global de temozolomida es aproximadamente 5,5 l/h/m2. La farmacocinética en la población femenina indica que ellas tienen una depuración aproximadamente 5% menor (ajustada al área de superficie corporal) de temozolomida que los varones. Depuración de creatinina:la depuración de creatinina no tiene efecto sobre la de temozolomida después de la administración oral. No se ha estudiado la farmacocinética de temozolomida en pacientes con función renal seriamente dañada (depuración < 36 ml/min/m2). Farmacología clínica: mecanismo de acción:temozolomida no es activa directamente sino a través de una rápida conversión no enzimática con pH fisiológico al compuesto reactivo MTIC. Se piensa que la acción citotóxica del MTIC es debida a la alquilación del ADN. La alquilación (metilación) se realiza en las posiciones 06y N7de la guanina. La eficacia antitumoral de la temozolomida fue comprobada primero en estudios con un modelo animal y luego en humanos.

Contraindicaciones: RUBRUM ASF®no debe utilizarse cuando exista hipersensibilidad a la temozolomida o a la dacarbazina (DTIC) (ambas drogas se metabolizan formando MTIC). Embarazo y lactancia:embarazo: temozolomida puede causar daño fetal en mujeres gestantes. En caso de ser imprescindible su uso durante el embarazo o si una paciente se embaraza, deberá ser advertida del riesgo potencial al feto.

Precauciones generales: RUBRUM ASF®debe manejarse con precaución en pacientes pretratados con drogas citotóxicas o radioterapia. Pacientes pediátricos:no se han llevado a cabo estudios adecuados sobre la relación edad-efectos de la temozolomida en niños menores de 3 años. Los valores de depuración y vida media en pacientes pediátricos de 3 a 17 años de edad son similares a los valores encontrados en pacientes adultos. La seguridad y eficacia aún no han sido establecidas. Pacientes geriátricos:los estudios realizados hasta la fecha no han demostrado problemas específicos en pacientes geriátricos que puedan limitar la utilidad de la temozolomida en las personas mayores. Sin embargo, los de 70 años o más demostraron una alta incidencia de neutropenia Grado 4 y de trombocitopenia en el primer ciclo de la terapia, comparativamente con pacientes de menor edad. Cuando se esté tratando pacientes geriátricos, se debe utilizar el tratamiento con precaución. Pacientes con insuficiencia hepática:la farmacocinética de temozolomida en pacientes con deterioro hepático leve a moderado (Clase I - II de Child) fue similar a la observada en pacientes con función hepática normal. Se debe tener precaución cuando se administre temozolomida a pacientes con deterioro hepático severo. Género:las mujeres tienen mayor incidencia de neutropenia y trombocitopenia Grado 4 en el primer ciclo de terapia que los varones. Reproducción:temozolomida puede tener efectos genotóxicos. Una anticoncepción efectiva también debe ser usada en la pareja sexual de hombres que estén bajo tratamiento con temozolomida, incluso hasta después de 6 meses de suspensión del tratamiento. Los hombres deben prever la criopreservación de esperma antes del tratamiento, a causa de la posibilidad de una esterilidad irreversible debida al tratamiento con temozolomida. Monitoreo de pacientes:el recuento sanguíneo completo es indispensable antes de iniciar el tratamiento con temozolomida y de cada nuevo ciclo. Los valores hemáticos por debajo de lo normal indicarán la necesidad de postergar la administración de un nuevo ciclo de terapia.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Temozolomida puede causar daño fetal en mujeres embarazadas. Se ha observado atrofia testicular en rata macho y perro a los cuales se les suministraron dosis equivalentes a cuatro, cinco y ocho veces las dosis máximas recomendadas en humanos. Estudios en un modelo animal mostraron malformaciones fetales en las extremidades, tejidos blandos y en huesos. Embarazo:no se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados en el humano. Debido al riesgo de daño al producto, las mujeres en edad de procrear deben utilizar un método anticonceptivo eficaz mientras estén siendo tratadas con temozolomida. Se debe considerar cuidadosamente en las gestantes el riesgo-beneficio cuando se necesite esta medicación en situaciones de amenaza para la vida, en cuyo caso se informará claramente a la paciente sobre el riesgo potencial de daño fetal. Lactancia:no se sabe con exactitud si la temozolomida se distribuye en la leche materna. Debido a que muchas drogas se distribuyen en ella y dado el daño potencial al menor, la lactancia debe suspenderse antes de iniciar con la administración de temozolomida.

Reacciones secundarias y adversas: Los trastornos gastrointestinales, náusea y vómito son las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia; estas en su mayoría son de grado 1 y 2 pero responden bien al tratamiento antiemético; los grados más severos 3 y 4 se presentan en pocos pacientes. Otras reacciones adversas reportadas son: fatiga, estreñimiento, cefalea, anorexia, diarrea, erupción cutanea, fiebre, astenia y somnolencia. Con menor frecuencia se reportan: dolor abdominal, vértigo, pérdida de peso, malestar general, disnea, alopecia, rigidez muscular, prurito, dispepsia, parestesias, petequias y alteración del gusto.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Las combinaciones que contengan cualquiera de los siguientes medicamentos (dependiendo de la cantidad presente), también pueden interactuar con la temozolomida. Fármacos que causen discrasia sanguínea:los efectos leucopenicos y/o trombocitopenicos de la temozolomida se pueden incrementar con terapias concurrentes o recientes, si estos medicamentos causan los mismos efectos; se debe ajustar la dosis del supresor de la médula ósea si fuera necesario, basado en las cuentas sanguíneas. Supresores de la médula ósea y radioterapia:puede llegar a ocurrir una mielodepresión adicional; una reducción en la dosis puede requerirse cuando se estén utilizando depresores del sistema nervioso central en forma concomitante o consecutiva; lo mismo aplica para la radioterapia. Vacunas con virus-muertos:debido a que los mecanismos de defensa normales pueden ser suprimidos por la terapia con temozolomida, puede disminuir la respuesta de los anticuerpos del paciente. El intervalo entre la suspensión de la terapia que causa inmunosupresión y la recuperación de la capacidad del paciente para responder a la vacuna varía de 3 meses a 1 año. Vacunas con virus-vivos:dado que los mecanismos de defensa normales pueden llegar a suprimirse debido a la terapia con temozolomida, el uso concomitante de una vacuna de virus vivos puede potenciar la replicación e incrementar los efectos colaterales y adversos del virus o disminuir la respuesta de los anticuerpos del paciente. La inmunización de estos pacientes debe considerarse únicamente tomando precauciones extremas luego de una cuidadosa revisión de su estado hematológico. Acido valproico:esta asociación disminuye la depuración de temozolomida en un 5%.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: La combinación de temozolomida con radioterapia puede alterar los valores de células hemáticas.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogenicidad/tumorigenicidad:las ratas tratadas con 200 mg/m2de temozolomida (equivalente al máximo diario recomendado para dosis en humanos) durante 5 días consecutivos cada 28 días por 3 ciclos, desarrollaron carcinoma mamario. En ratas que recibieron 25, 50 o 125 mg/m2(equivalentes a un octavo y a la mitad de la dosis diaria recomendada en humanos) durante 6 ciclos, desarrollaron carcinoma mamario y tumores malignos en varios órganos y glándulas incluyendo ojos, corazón, próstata, glándulas salivales, vesículas seminales y útero. Se reportaron adenomas del pulmón, de la pituitaria, de la piel y de la tiroides con las dosis más altas. Mutagenicidad:la temozolomida resultó ser mutagénica in vitroen la prueba de Ames y clastogénica en la valoración de los linfocitos sanguíneos periféricos en humanos.

Dosis y vía de administración: Guía general para uso de RUBRUM ASF®:los pacientes que se encuentren en tratamiento con temozolomida deben estar bajo supervisión de un médico especialista con experiencia en quimioterapia antineoplásica. La dosis debe ajustarse para cumplir con los requerimientos individuales de cada paciente, en base a la respuesta clínica y al grado de depresión de la médula ósea. A pesar de que en los estudios clínicos la terapia con temozolomida se administró durante dos años, el tiempo de tratamiento óptimo con el fármaco no se conoce. La terapia puede continuarse hasta que se presente la progresión de la enfermedad. Si ocurriera una marcada neutropenia o trombocitopenia, el tratamiento con temozolomida debe ser pospuesto hasta que el reporte de neutrófilos y de plaquetas regresen a niveles satisfactorios. Se recomienda precaución especial en pacientes que desarrollen trombocitopenia como resultado de la administración de temozolomida. Estas pueden incluir cuidados extras al realizar procedimientos invasivos, limitando la frecuencia de pinchazos en las venas y evitando las inyecciones intramusculares; haciendo análisis de orina, valoración de vómito, de deposiciones y de las secreciones para verificar si hay sangre oculta; realizar inspección de la piel (incluyendo el área perirectal) y la superficie de la membrana mucosa para verificar si existe sangrado o hematomas. Se deben recomendar cuidados al cepillarse los dientes, así como el tipo y dureza del cepillo, hilo dental, palillos; al afeitarse, tipo de hojas de afeitar y el uso de cortauñas; evitar el estreñimiento y tomar precauciones para prevenir caídas y otras lesiones. Estos pacientes deben evitar la ingesta de alcohol y aspirinas, debido al riesgo de sangrado gastrointestinal. Puede llegar a necesitarse transfusión de plaquetas. Agentes oportunistas:como en la neumonía por Pneumocistis carinii(PCP), requiere profilaxis durante la administración concomitante de temozolomida - radioterapia, y debe ser mantenida en los pacientes que desarrollen linfocitopenia hasta la recuperación de éste (criterio común de toxicidad grado < 1). Puede haber una mayor recurrencia de PCP cuando la temozolomida es administrada por largos períodos. No obstante, independientemente del régimen de tratamiento que sigan los pacientes, todos deben ser controlados por el posible desarrollo de una PCP. Los pacientes que desarrollen leucopenia deben ser cuidadosamente observados y verificar si tienen signos de infección. Quizás se requiera el apoyo de una terapia con antibióticos. En pacientes con neutropenia que desarrollen fiebre se debe iniciar empíricamente una cobertura con antibióticos de amplio espectro y adecuadas pruebas de diagnóstico. RUBRUM ASF®se administra por vía oral. Dosis:en pacientes vírgenes de tratamiento quimioterápico se inicia con 200 mg/m2al día por 5 días, repitiendo el ciclo cada 28 días si la cuenta hemática lo permite. Pacientes con quimioterapia previa 150 mg/m2/día por 5 días, repitiendo el ciclo cada 28 días y si los valores hematológicos lo permiten, se aumenta la dosis de temozolomida a 200 mg/m2a partir del segundo ciclo de tratamiento con el mismo esquema de administración. Pacientes de novo con diagnóstico de glioma de alto grado: radioterapia concomitante con RUBRUM ASF®: 75 mg/m2diarios por vía oral, por 42 días continuos, concomitantemente con radioterapia focal (60 Gy administrada en 30 sesiones), seguido por terapia de mantenimiento con temozolomida por 6 ciclos. La radioterapia focal incluye el lecho del tumor o el sitio de la resección con un margen de 2 a 3 cm. No se recomienda reducción de la dosis durante el tratamiento con radioterapia; sin embargo, la interrupción de dosis o descontinuación de las mismas pueden producirse si se presenta toxicidad. 4 semanas después de terminar la radioterapia se inicia la Fase 1 de Mantenimiento, Ciclo 1, RUBRUM ASF®150 mg/m2una vez al día durante 5 días, seguido de 23 días sin tratamiento. Fase 2 de Mantenimiento Ciclos 2-6, RUBRUM ASF®200 mg/m2una vez al día por 5 días consecutivos cada 28 días si todas las condiciones siguientes son cumplidas: La dosis debe ser reducida a 100 mg/m2, una vez al día debido a toxicidad previa. La reducción de dosis durante el ciclo siguiente debe estar basada en los recuentos sanguíneos más bajos y la toxicidad severa no-hematológica durante el ciclo anterior. Si en cualquier momento durante la terapia, el recuento total de neutrófilos es inferior a 1 x 109células por L o el recuento de plaquetas es inferior a 50 x 109células por L, la dosis para el ciclo siguiente debe ser reducida en 50 mg/m2 de área de superficie corporal, pero no a una dosis de menos de 100 mg/m2 de SC.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Evaluación hematológica incluyendo la cuenta de neutrófilos totales y recuento sanguíneo completo. Cuidados adicionales: terapia con antibióticos, transfusiones de sangre, factor estimulante de colonias, terapia intensiva y transfusion de plaquetas como sea necesario. En aquellos pacientes que se confirme o se sospeche la sobredosis intencional, se les debe derivar a una inter consulta psiquiátrica. Las manifestaciones de efectos colaterales especialmente: amnesia, fiebre, hemiparesia o paresia, infección, leucopenia o neutropenia, edema periférico, convulsiones y trombocitopenia deben ser vigilados estrechamente por el cuerpo médico.

Presentación(es): Caja con 5, 10, y 20 cápsulas de 20 mg, 100 mg y 250 mg, respectivamente.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Vía de administración: oral. Dosis: la que el médico señale. Su venta requiere receta médica. Este medicamento debe ser administrado bajo vigilancia de un médico especialista en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Argentina por: MONTE VERDE, S.A. , Ruta Nacional No. 40 entre calles 7 y 8, Villa Aberastain, Pocito, Provincia de San Juan, Argentina. Distribuido por: ASOFARMA DE MEXICO, S.A. de C.V., Calz. México-Xochimilco No. 43, San Lorenzo Huipulco, 14370, México, D.F.

Número de registro del medicamento: 241M2008 SSA IV.

Clave de IPPA: IEAR-07330060101835/R2008