TAMIFLU

Cápsulas

Denominación genérica: Oseltamivir.

Forma farmacéutica y formulación: Cápsulas. Cada cápsula contiene: fosfato de oseltamivir equivalente a 30mg, 45mg, 75mg de oseltamivir. Excipiente cbp 1 cápsula.

Indicaciones terapéuticas: TAMIFLU®Cápsulas está indicado para el tratamiento de la influenza en los adultos y niños ≥ 1 año de edad. TAMIFLU®Cápsulas está indicado para la prevención de la influenza en los adultos y niños ≥ 1 año de edad.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades y efectos: mecanismo de acción: el fosfato de oseltamivir es el profármaco del carboxilato de oseltamivir, un potente inhibidor selectivo de las neuraminidasas del virus de la influenza A y B. La neuraminidasa viral es importante tanto para la penetración del virus en células no infectadas, como para la liberación de partículas virales recientemente formadas en las células infectadas y la diseminación posterior del virus en el organismo. El carboxilato de oseltamivir inhibe las neuraminidasas de los virus de la influenza tipo A y B. Las concentraciones del carboxilato de oseltamivir necesarias para inhibir en un 50% la actividad enzimática (CI50) se sitúan en el intervalo nanomolar. In vitro, el carboxilato de oseltamivir inhibe la infección y replicación del virus de la influenza; In vivo, inhibe la replicación y patogenicidad del virus de la influenza. Eficacia: la eficacia clínica de TAMIFLU®se ha demostrado en estudios de infección experimental humana y en estudios fase III con influenza adquirida en forma natural. En estudios sobre influenza adquirida en forma natural y experimental, el tratamiento con TAMIFLU®no afectó a la respuesta inmunitaria humoral a la infección. No se espera tampoco que el tratamiento con TAMIFLU®influya en la respuesta de los anticuerpos a las vacunas inactivadas. Tratamiento de la Influenza adquirida de forma natural: en los estudios clínicos fase III efectuados durante la temporada de influenza entre 1997 y 1998 en el hemisferio norte, se administró TAMIFLU®a pacientes cuyo inicio de los síntomas fue menor a 40 horas. En estos estudios, el 97% de los pacientes estaban infectados por el virus de la influenza tipo A, y el 3% por el virus de la infuenza tipo B. El tratamiento con TAMIFLU®redujo significativamente la duración de los signos y síntomas relevantes en 32 horas. En pacientes con influenza confirmada, la gravedad de ésta disminuyó igualmente con TAMIFLU®en un 38% en comparación con el placebo. Adicionalmente, el empleo de TAMIFLU®redujo en un 50% aproximadamente, la incidencia de complicaciones infecciosas asociadas a la influenza tratadas con antibiótico en adultos jóvenes y sanos. Estas complicaciones incluyen bronquitis, neumonía, sinusitis y otitis media. En estos estudios clínicos fase III se apreciaron datos claros de eficacia en los criterios secundarios de evaluación de la actividad antiviral, tanto en la disminución de la liberación de virus como en la disminución del área bajo la curva de la cantidad de virus. Según los datos correspondientes a un estudio de tratamiento de la influenza entre población de la tercera edad, la administración de 75mg de TAMIFLU®dos veces al día durante cinco días se asoció a una disminución de la duración promedio de la enfermedad clínicamente relevante, similar a la observada en los estudios terapéuticos con adultos jóvenes. En otro estudio una población de pacientes mayores de 13 años con coexistencia de influenza y neumopatía o cardiopatía crónicas recibió el mismo esquema posológico de TAMIFLU®o placebo. No se apreciaron diferencias entre los pacientes que tomaron TAMIFLU®y el placebo en cuanto a la mediana de duración de todos los síntomas gripales, aunque la duración de la fiebre disminuyó aproximadamente en un día en el grupo que recibió TAMIFLU®. El tratamiento disminuyó también considerablemente la proporción de pacientes con diseminación del virus en el segundo y cuarto días. En cuanto al perfil de seguridad de TAMIFLU®, no se apreciaron diferencias en las poblaciones de riesgo con respecto a la población adulta general. Tratamiento de la Influenza en los niños: se realizó un estudio doble ciego, controlado con placebo, en niños con edades entre 1 y 12 años (edad promedio 5,3), quienes tenían fiebre ( >37,8°C) más un síntoma respiratorio (tos o coriza) cuando se había identificado el virus de la influenza en la comunidad. En este estudio, el 67% de los pacientes afectados por el virus de la influenza estaban infectados con el virus tipo A y el 33% con el virus tipo B. El tratamiento con TAMIFLU®comenzado dentro de las 48 horas del inicio de los síntomas, redujo significativamente la duración de la enfermedad, en 35,8 horas, en comparación al placebo. La duración de la enfermedad se definió como el tiempo hasta alcanzar el alivio de la tos, la congestión nasal, la resolución de la fiebre, la recuperación de la salud y el regreso a la actividad normal. La proporción de pacientes que desarrollaron otitis media aguda se redujo en un 40% en los niños que recibieron TAMIFLU®versus placebo. Los niños que estaban recibiendo TAMIFLU®recuperaron la salud y regresaron a la actividad normal, casi 2 días antes que aquellos que estaban recibiendo placebo. Se completó un segundo estudio en 334 niños asmáticos, con edades entre los 6 y 12 años, de los cuales el 53,6% fueron positivos a la influenza. En el grupo tratado con oseltamivir, la duración promedio de la enfermedad no se redujo significativamente. Para el día 6 (el último día de tratamiento) el VEF1 (volumen espiratorio forzado del 1er segundo) se había incrementado en un 10,8% en el grupo tratado con oseltamivir, en comparación al 4,7% de los pacientes tratados con placebo (p=0.0148) en esta población. Estudios para la prevención de influenza: prevención de la influenza en adultos y adolescentes: la eficacia de TAMIFLU®para prevenir la influenza A y B adquirida en forma natural se ha demostrado en tres estudios clínicos fase III. En un estudio fase III realizado entre adultos y adolescentes en contacto con una persona con influenza en su domicilio, la administración de TAMIFLU®se inició dentro de los 2 días siguientes al inicio de los síntomas de la persona infectada y continuó durante siete días y redujo significativamente la incidencia de la influenza que ocurrió en los contactos en un 92%. En un estudio doble ciego y controlado con placebo entre adultos sanos no vacunados, de entre 18 a 65 años de edad, TAMIFLU®redujo significativamente la incidencia de los síntomas clínicos de influenza en un 76% durante un brote comunitario de la infección. Los participantes en este estudio recibieron TAMIFLU®durante un período de 42 días. En un estudio doble ciego y controlado con placebo entre pacientes ancianos residentes en asilos, de los cuales el 80% habían sido vacunados en la temporada del estudio, TAMIFLU®redujo significativamente la incidencia de los síntomas clínicos de la influenza en un 92%. En el mismo estudio, TAMIFLU®redujo significativamente la incidencia de la bronquitis, la neumonía y la sinusitis asociados a la Influenza en un 86%. Los participantes en este estudio recibieron TAMIFLU®durante un período de 42 días. En los tres estudios clínicos, aproximadamente el 1% de los casos que tomaron TAMIFLU®como prevención de la influenza contrajeron la infección durante el período de administración. En estos estudios clínicos fase III, TAMIFLU®también redujo significativamente la incidencia de la diseminación del virus y previno con éxito la transmisión viral en las familias. Prevención de la influenza en niños: la eficacia de TAMIFLU®en la prevención de la influenza adquirida en forma natural ha sido demostrada en un estudio de prevención posterior a la exposición dentro del hogar, que incluyó niños de 1 a 12 años de edad tanto como casos índices como contactos familiares. El parámetro primario de eficacia en este estudio fue la incidencia de casos de influenza clínica confirmados por laboratorio. Resistencia viral: no se ha identificado evidencia de resistencia al medicamento con el uso de TAMIFLU®en los estudios clínicos realizados hasta la fecha en la profilaxis post-exposición (7 días), post-exposición en grupos dentro del hogar (10 días) y estacional (42 días) de la influenza. El riesgo de que surjan casos de resistencia al medicamento durante el uso de TAMIFLU®en el tratamiento de la Influenza ha sido ampliamente examinado. En todos los estudios clínicos patrocinados por Roche realizados en infección adquirida naturalmente, independiente de la dosis de tratamiento, la incidencia encontrada en pacientes que acarrean el virus resistente a oseltamivir para adultos y adolescentes es 0,32% (4/1245) solamente por fenotipo; 0,4% (5/1245) por genotipo y fenotipo (el genotipo completo no fue realizado en todos los estudios) y el 4,1% (19/464) o 5,4% (25/464) respectivamente para niños con edades entre 1 y 12 años. Se encontró que todos los pacientes acarreaban solo temporalmente virus resistente al carboxilato de oseltamivir. Los pacientes eliminaron el virus normalmente y no mostraron deterioro clínico. Se han seleccionado varias mutaciones de resistencia en la neuraminidasa viral en los estudios in vitrode Roche o en artículos publicados. Las mutaciones virales tienden a ser específicas para subtipos de virus. El grado de reducción de sensibilidad difiere en gran medida para distintas mutaciones, desde 2 veces para I222V en N1 hasta 30,000 veces para R292K en N2. Las mutaciones de resistencia en la neuraminidasa no se han seleccionado en influenza B in vitro. En estudios clínicos, y en virus tomados de pacientes tratados con TAMIFLU®, las mutaciones en neuraminidasa N1 (incluyendo virus H5N1) que proveen resistencia o sensibilidad reducida a carboxilato de oseltamivir son: H274Y, y en un caso N294S; en el caso de N2 neuraminidasa: E119V, R292K, y en un caso cada uno N294S y SASG245-248del. En la neuraminidasa influenza B se han reportado, un caso de G402S que dio lugar a una disminución de 4 veces en la sensibilidad y un caso de D198N (disminución de 10 veces) en un niño inmunocomprometido. Los virus con genotipos de neuraminidasa resistentes tienen grados variables de pérdida de su capacidad reproductiva en comparación con los virus no mutados. Estudios de infectividad, patogenicidad y transmisión en ratones y hurones muestran que R292K en N2 esta en gran desventaja comparado con E119V en N2 y D198N en B que muestran poco cambio comparados con el virus no mutado; H274Y en N1 y N294S en N2 se encuentran en un rango intermedio. Farmacocinética: absorción: el oseltamivir se absorbe rápidamente en el tubo digestivo tras la administración oral de fosfato de oseltamivir y se convierte amplia y predominantemente en su metabolito activo por acción de las esterasas hepáticas. Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo son ya detectables al cabo de 30 minutos, alcanzan sus valores máximos entre las 2 y 3 horas después de la dosis y superan ampliamente ( >20 veces) las concentraciones plasmáticas del profármaco. Al menos el 75% de una dosis oral alcanza la circulación general en forma de metabolito activo. Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo son proporcionales a la dosis y no varían cuando TAMIFLU®se administra con los alimentos (ver Dosis y vía de administración). Distribución: el volumen medio de distribución en equilibrio (Ve) del metabolito activo se sitúa en torno a los 23 litros en el ser humano. El metabolito activo llega a todos los lugares afectados por la infección por influenza, según se ha demostrado en los estudios con hurones, ratas y conejos. En estos estudios, se detectaron concentraciones antivíricas del metabolito activo en el tejido pulmonar, el líquido de lavado broncoalveolar, mucosa nasal, el oído medio y la tráquea tras la administración oral de fosfato de oseltamivir. El metabolito activo apenas se une a las proteínas plasmáticas humanas (fracción de fijación a las proteínas de aproximadamente 3%). El grado de fijación del profármaco a las proteínas plasmáticas humanas es del 42%. Estos valores son insuficientes para provocar interacciones farmacológicas importantes. Metabolismo: el fosfato de oseltamivir se transforma ampliamente en su metabolito activo por acción de las esterasas localizadas predominantemente en el hígado. Ni el oseltamivir ni su metabolito activo son substratos o inhibidores de las isoenzimas del sistema citocromo P450 (v. Interacciones medicamentosas y de otro género). Eliminación: el oseltamivir absorbido se elimina principalmente ( >90%) por biotransformación en su metabolito activo. Este, por su parte, no se metaboliza, y se elimina con la orina. Las concentraciones plasmáticas máximas del metabolito activo descienden con una vida media de 6 a 10 horas en la mayoría de las personas. El metabolito activo se elimina casi por completo ( >99%) por excreción renal. Su depuración renal (18,8 l/h) es superior a la filtración glomerular (7,5 l/h), lo cual indica que, además de la filtración glomerular, interviene también un mecanismo de secreción tubular. En las heces se elimina menos del 20% de una dosis marcada con radio administrada por vía oral. Farmacocinética en poblaciones especiales: pacientes con insuficiencia renal: la administración de 100mg de TAMIFLU®dos veces al día, durante cinco días a pacientes con insuficiencia renal de diversos grados, mostró que la exposición al metabolito activo es inversamente proporcional al deterioro de la función renal. Tratamiento de la influenza: no es necesario ajustar la dosis en pacientes con una depuración de creatinina superior a 30 ml/min. En los pacientes cuya depuración de creatinina es de 10 a 30 ml/min, se recomienda reducir la dosis a 75 mg de TAMIFLU®una vez al día durante 5 días. No se tienen disponibles recomendaciones posológicas para los pacientes con neuropatía terminal sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal continua, ni para los pacientes con depuración de creatinina ≤10ml/min (ver Esquemas posológicos especiales y Precauciones generales). Prevención de la influenza: en pacientes con cifras de depuración de creatinina de 10 a 30 ml/min, se recomienda disminuir la dosis de TAMIFLU®a una cápsula de 75mg cada 48 horas. No se tienen disponibles recomendaciones posológicas para los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ni para los pacientes con depuración de creatinina ≤10ml/min (ver Esquemas posológicos especiales y Precauciones generales). Insuficiencia hepática: basado en estudios in vitroy en animales, en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, no se esperan incrementos significativos en la exposición al oseltamivir o su metabolito activo y esto se ha confirmado en estudios clínicos. No se ha estudiado la seguridad y farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática severa. Ancianos: la exposición al metabolito activo fue un 25-35% mayor en los ancianos (edades entre 65 a 78 años) que en adultos jóvenes tratados con dosis comparables de TAMIFLU®. Los valores de vida media observados en los ancianos eran similares a los registrados en los adultos jóvenes. Considerando los datos sobre exposición farmacológica y tolerabilidad, no es necesario ajustar la dosis de TAMIFLU®ni para el tratamiento ni para la prevención de la Influenza en los pacientes ancianos (ver Esquemas posológicos especiales). Niños: la farmacocinética de TAMIFLU®fue evaluada en estudios de dosis única en niños de 1 a 16 años de edad. La farmacocinética de dosis múltiples fue estudiada en un pequeño grupo de niños de 3 a 12 años de edad incluidos, en uno de los estudios clínicos. En los niños de menor edad, era más rápida la depuración del profármaco y del metabolito activo que en los adultos, resultando una exposición más reducida a una dosis dada en mg/kg. Las dosis de 2mg/kg proporcionan exposiciones al carboxilato de oseltamivir comparables a aquellas logradas en los adultos que recibieron una dosis única de 75mg (aproximadamente 1mg /kg). La farmacocinética del oseltamivir en los niños de más de 12 años es similar a la observada en los adultos. Seguridad preclínica: un potencial para la sensibilización de la piel con oseltamivir se observó en una prueba de "maximización" en cobayos. Aproximadamente el 50% de los animales tratados con la sustancia activa no formulada mostró eritema después de la exposición. Una irritación reversible fue detectada en los ojos de conejos. La dosis únicas altas de fostato de oseltamivir no tuvo efecto en ratas adultas, sin embargo, dichas dosis si resultaron en toxicidad en ratas juveniles de 7 días de nacidas, incluyendo la muerte. Estos efectos se observaron a dosis de 657mg/kg y mayores. Con dosis de 500 mg/kg, no se observaron efectos adversos, incluyendo el tratamiento crónico (500 mg/kg/día administrado de 7 a 21 días postparto).

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fosfato de oseltamivir o a algún otro componente del producto.

Precauciones generales: Se han reportado eventos neuropsiquiátricos como convulsión y delirio durante la administración de TAMIFLU®en pacientes con influenza, predominantemente en niños y adolescentes. En casos raros, estos eventos resultaron de un daño accidental. La contribución de TAMIFLU®para estos eventos es desconocido y también han sido reportados en pacientes con influenza que no han tomado TAMIFLU®. Los pacientes, especialmente niños y adolescentes, deben ser estrechamente monitoreados en caso de presentar signos de conducta anormal. Unicamente se ha demostrado la eficacia de TAMIFLU®en la enfermedad causada por los virus de la Influenza tipo A y B. Para el tratamiento y prevención de la influenza, se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con una depuración de creatinina de 10-30 ml/min. No se cuenta con recomendaciones posológicas para los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ni para los pacientes con depuración de creatinina ≤10ml/min (ver Esquemas posológicos especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales). TAMIFLU®no debe utilizarse en los niños menores de 1 año de edad (ver Seguridad preclínica).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo categoría B. No se observaron efectos teratogénicos en los estudios de reproducción animal en ratas y conejos. Se realizaron en ratas estudios de toxicidad en la fertilidad y la reproducción. No se observó ningún efecto sobre la fertilidad con ninguna de las dosis de oseltamivir estudiadas. Comparada con la exposición de las madres, la exposición fetal al fármaco en las ratas y los conejos fue del 15 al 20%. Hasta este momento, no hay datos suficientes sobre mujeres embarazadas tratadas con TAMIFLU®para evaluar si el fosfato de oseltamivir puede inducir malformaciones fetales u otras formas de toxicidad fetal. Por consiguiente, TAMIFLU®sólo se debe utilizar durante el embarazo cuando los beneficios esperados justifiquen el riesgo para el feto. El oseltamivir y su metabolito activo son excretados en la leche de las ratas. No se sabe si oseltamivir o su metabolito activo son excretados en la leche materna humana, pero si se extrapolan los datos obtenidos en los animales, se obtienen estimaciones de 0,01 mg/día y 0,3 mg/día de uno y otro compuesto respectivamente. Por lo tanto, TAMIFLU®sólo deberá utilizarse cuando los beneficios para la madre justifiquen el riesgo potencial para el niño que está siendo amamantado.

Reacciones secundarias y adversas: Datos obtenidos en los estudios clínicos: estudios de tratamiento de la Influenza en adultos: en 2.107 pacientes (incluidos pacientes tratados con placebo, con dos dosis diarias de 75 mg de TAMIFLU®y con dos dosis diarias de 150 mg de TAMIFLU®) que participaron en los estudios fase III sobre tratamiento de la influenza en adultos, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron náuseas y vómitos. Estas reacciones fueron pasajeras y se produjeron generalmente tras la primera dosis. En la mayoría de los casos, los pacientes no tuvieron que abandonar el estudio. Con la recomendación de dos dosis diarias de 75 mg, tres pacientes tuvieron que abandonar el estudio por náuseas y otros tres por vómitos. En los estudios terapéuticos fase III en adultos, se presentaron algunos efectos adversos con mayor frecuencia en los pacientes tratados con TAMIFLU®que entre los que recibían placebo. En la tabla 1 se muestran los efectos adversos que se presentaron con mayor frecuencia en la dosis recomendada, ya sea para el tratamiento o la prevención. Este resumen incluye tanto a adultos jóvenes sanos como a los pacientes con mayor riesgo de complicaciones asociadas a la influenza (ancianos y pacientes con neumopatía o cardiopatía crónicas). Los eventos observados con una incidencia ≥1% y que fueron notificados con mayor frecuencia entre los pacientes tratados con TAMIFLU®que entre los que recibieron placebo, fueron los siguientes: náusea, vómito, dolor abdominal y cefalea.

Por lo general, el perfil de efectos adversos en los pacientes «de riesgo» de los estudios de tratamiento de la influenza fue cualitativamente semejante al descrito en los adultos jóvenes sanos. Estudios de prevención de la influenza: el número total de participantes en los estudios fase III de prevención de la influenza fue de 3.434 (adolescentes, adultos sanos y ancianos) de los que 1.480 recibieron la dosis recomendada de 75 mg una vez al día, por espacio de 6 semanas. El tipo de efectos adversos fue muy similar al observado en los estudios de tratamiento de la influenza, a pesar de la mayor duración de la administración del medicamento (ver tabla 1). Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia con TAMIFLU®que con placebo en los estudios de prevención y de modo más frecuente que en los de tratamiento de la influenza, consistieron en malestar y dolor, rinorrea, dispepsia e infección de vías respiratorias altas. Sin embargo, la diferencia entre TAMIFLU®y placebo en la incidencia de estos efectos adversos fue inferior al 1%. No se registraron diferencias de tolerabilidad clínicamente importantes entre los 942 ancianos que tomaron TAMIFLU®o placebo y la población más joven. Estudios de tratamiento en niños: un total de 1.032 niños con edades entre 1 y 12 años (incluyendo 698 niños sanos con edades entre 1 y 12 años y 334 niños asmáticos con edades entre 6 y 12 años), participaron en los estudios de fase III de oseltamivir, administrado para el tratamiento de la influenza. Un total de 515 niños recibieron tratamiento con la suspensión de oseltamivir. Los eventos adversos que se presentaron en >1% de los niños que estaban recibiendo oseltamivir, se enlistan en la tabla 2. El evento adverso reportado con mayor frecuencia fue vómito. Otros eventos reportados con mayor frecuencia en los niños tratados con oseltamivir incluyeron dolor abdominal, epistaxis, alteraciones en el oído y conjuntivitis. Esos eventos generalmente se presentaron en una ocasión, se resolvieron a pesar de una dosificación continua y no produjeron la suspensión del tratamiento en una gran mayoría de los casos.

Los eventos adversos incluidos son todos los reportados en los estudios de tratamiento con una frecuencia ≥1% en los grupos tratados con 75 mg oseltamivir dos veces al día. Prevención en niños: pacientes pediátricos de edades de 1 a 12 participaron en un estudio de prevención post-exposición en los hogares, ambos como casos índice (n=134) y como contactos (n=222). Los eventos adversos gastrointestinales fueron los más frecuentemente reportados, particularmente el vómito. TAMIFLU®fue bien tolerado en este estudio y los eventos adversos identificados fueron consistentes con aquellos previamente observados como se muestra en la tabla 2. Datos posteriores a la comercialización: trastornos cutáneos y subcutáneos:se han reportado casos raros de reacciones de hipersensibilidad, tales como reacciones cutáneas alérgicas, incluyendo dermatitis, eritema, eccema, urticaria y casos muy raros de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Asimismo, rara vez se ha reportado alergia, reacciones anafilácticas/anafilactoides y edema cutáneo. Alteración hepática y del sistema biliar:han habido reportes muy raros de hepatitis, y de niveles elevados de enzimas hepáticas, en los pacientes con enfermedad similar a la influenza que están recibiendo oseltamivir. Desórdenes psiquiátricos/desórdenes del sistema nervioso: durante la administración de TAMIFLU®en pacientes con influenza, se han reportado convulsiones y delirio (incluyendo síntomas como alteración del nivel de conciencia, confusión, conducta anormal, alucinaciones, agitación, ansiedad, pesadillas), predominantemente en niños y adolescentes. En casos raros, estos eventos resultan de un daño accidental. Se desconoce la contribución de TAMIFLU®en esos eventos. En pacientes con influenza que no han tomado TAMIFLU®, también se han reportado tales eventos neuropsiquiátricos. Trastornos gastrointestinales:después del uso de TAMIFLU®se observaron casos raros de sangrados gastrointestinales. En particular, se reportó que la colitis hemorrágica desapareció al disminuir la influenza o interrumpir el tratamiento con TAMIFLU®.

Interacciones medicamentosas y de otro género: De la información proporcionada por los estudios de farmacología y farmacocinética del fosfato de oseltamivir, se deduce que no es probable que se produzcan interacciones medicamentosas clínicamente importantes. El fosfato de oseltamivir se convierte ampliamente en su metabolito activo por acción de las esterasas localizadas predominantemente en el hígado. Apenas se han publicado interacciones farmacológicas debidas a la competición por las esterasas. Dada la escasa unión del oseltamivir y su metabolito activo a las proteínas plasmáticas, no son de esperar tampoco interacciones por desplazamiento farmacológico. Los estudios in vitrodemostraron que ni el fosfato de oseltamivir ni su metabolito activo son sustratos propicios para las oxidasas de la función mixta del citocromo P-450 ni para las glucuroniltransferasas (ver Farmacocinética). De acuerdo con el mecanismo de acción, tampoco hay fundamentos para suponer interacciones con los anticonceptivos orales. La cimetidina, inhibidor inespecífico de las isoenzimas del citocromo P-450 y competidor por la secreción tubular renal de los fármacos básicos o catiónicos, no altera las concentraciones plasmáticas del oseltamivir ni de su metabolito activo. Teniendo en cuenta el margen de seguridad de la mayoría de estos fármacos, las características de la eliminación del metabolito activo (filtración glomerular y secreción tubular aniónica) y la capacidad de excreción por estas vías, no es probable que se den interacciones medicamentosas clínicamente importantes. La coadministración de probenecida aumenta al doble, aproximadamente, la exposición al metabolito activo, como consecuencia de un descenso de su secreción tubular activa en el riñón. Sin embargo, dado el amplio margen de seguridad del metabolito activo, no es necesario ningún ajuste de la dosis cuando el fosfato de oseltamivir se administre simultáneamente con probenecida. La coadministración de amoxicilina no modifica las concentraciones plasmáticas de ninguno de ambos fármacos, lo cual indica que compiten poco por la vía de la secreción aniónica. La coadministración de paracetamol no altera las concentraciones plasmáticas de oseltamivir, su metabolito activo ni del paracetamol. No se han observado interacciones farmacocinéticas entre oseltamivir o su principal metabolito, cuando se administra concomitantemente oseltamivir con paracetamol, con el ácido acetilsalicílico, con la cimetidina o con antiácidos (hidróxidos de magnesio y aluminio y carbonatos de calcio). En los estudios clínicos fase III de tratamiento y prevención, TAMIFLU®se ha administrado junto a fármacos de uso frecuente, como inhibidores de la ECA (enalapril, captopril), diuréticos tiacídicos (bendrofluacida), antibióticos (penicilina, cefalosporinas, acitromicina, eritromicina y doxiciclina), antagonistas de los receptores H2(ranitidina, cimetidina), betabloqueadores (propranolol), xantinas (teofilina), simpaticomiméticos (pseudoefedrina), opioides (codeína), corticoesteroides, broncodilatadores inhalados y agentes analgésicos (ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, paracetamol). No se observaron cambios ni en el tipo ni en la frecuencia de los efectos adversos como resultado de la administración concomitante de TAMIFLU®con esos compuestos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se conocen hasta el momento.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: La información preclínica basada en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad y genotoxicidad a dosis repetidas no ha mostrado un riesgo especial para el humano. Tres estudios para evaluar el potencial carcinogénico (estudios en ratas y ratones de dos años con oseltamivir, y estudios en ratones transgénicos Tg:AC de seis meses realizados con el metabolito activo) fueron negativos. En estudios teratológicos en ratas y conejos a dosis de 1.500 mg/kg al día y 500 mg/kg al día, respectivamente. No se observaron efectos en el desarrollo embrionario-fetal. Los estudios de fertilidad en ratas con dosis de hasta 1.500 mg/kg al día no demostraron efectos adversos independientemente del género. En estudios en ratas pre y postnatal, se identificó parto prolongado a dosis de 1.500 mg/kg al día. El margen de seguridad entre la exposición en el humano y la dosis sin efecto en ratas (500 mg/kg/día) es 480 veces para el oseltamivir y 44 veces para el metabolito activo. La exposición fetal en ratas y conejos fue aproximadamente de 15 al 20% con respecto a la de las madres. En la batería estándar de pruebas de genotoxicidad, el oseltamivir y el metabolito activo fueron negativos.

Dosis y vía de administración: TAMIFLU®puede tomarse con o sin alimentos (ver Farmacocinética). Sin embargo, en algunos pacientes puede mejorar su tolerabilidad si se toma con alimentos. Dosis estándar: tratamiento de la influenza: el tratamiento debe iniciarse dentro de los dos días siguientes al comienzo de los síntomas gripales. Adultos y adolescentes: la dosis oral recomendada de TAMIFLU®Cápsulas en los adultos y adolescentes ≥ 13 años es de 75 mg dos veces al día, durante 5 días. Adultos y adolescentes ≥ 13 años de edad que no pueden tomar cápsulas pueden recibir una dosis de 75 mg de TAMIFLU®Suspensión dos veces al día durante 5 días. Niños: los niños con peso >40 kg que pueden tomar cápsulas pueden recibir tratamiento con una cápsula de 75 mg 2 veces al día o una cápsula de 30 mg más una cápsula de 45 mg 2 veces al día como una alternativa de la dosis recomendada de TAMIFLU®Suspensión. La dosis oral recomendada para TAMIFLU®para niños ≥ 1 año de edad es: ≤15 kg: 30 mg dos veces al día durante 5 días. >15 kg hasta 23 kg: 45 mg dos veces al día durante 5 días. >23 kg hasta 40 kg: 60 mg dos veces al día durante 5 días. >40 kg: 75 mg dos veces al día durante 5 días. Prevención de la influenza: adultos y adolescentes: la dosis recomendada de TAMIFLU®para la prevención de la Influenza después del contacto con una persona infectada es de 75 mg una vez al día durante 10 días. El tratamiento debe iniciarse dentro de los dos días siguientes al contacto. La dosis recomendada para prevención durante un brote comunitario de influenza es de 75mg una vez al día. La seguridad y la eficacia están demostradas para un período de hasta seis semanas. La protección se mantiene tanto tiempo como dure la administración. Niños: los niños con peso >40 kg que pueden tomar cápsulas pueden recibir tratamiento con una cápsula de 75 mg una vez al día o una cápsula de 30 mg mas una cápsula de 45 mg una vez al día por 10 días como una alternativa de la dosis recomendada de TAMIFLU®Suspensión. La dosis oral de prevención recomendada para TAMIFLU®para niños ≥ 1 año de edad es: ≤15 kg: 30 mg una vez al día durante 10 días. >15 kg hasta 23 kg:45 mg una vez al día durante 10 días. >23 kg hasta 40 kg: 60 mg una vez al día durante 10 días. >40 kg: 75 mg una vez al día durante 10 días. Esquemas posológicos especiales: pacientes con insuficiencia renal: tratamiento de la influenza: no es necesario ajustar la dosis en pacientes con una depuración de creatinina superior a 30 ml/min. En los pacientes cuya depuración de creatinina sea de 10 a 30 ml/min, se recomienda reducir la dosis a 75 mg de TAMIFLU®una vez al día durante 5 días. No se cuenta con recomendaciones posológicas para los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ni para los pacientes con depuración de creatinina ≤10 ml/min (ver Esquemas posológicos especiales y Precauciones generales). Prevención de la influenza: en los pacientes con una depuración de creatinina superior a 30 ml/min no es necesario ajustar la dosis. En los pacientes con cifras de depuración de creatinina entre 10 y 30 ml/min que están recibiendo TAMIFLU®, se recomienda reducir la dosis a una cápsula de TAMIFLU®de 75 mg cada tercer día o alternativamente una cápsula de 30 mg una vez al día. No se cuenta con recomendaciones posológicas concretas para los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ni para los pacientes con depuración de creatinina ≤10 ml/min (ver Farmacocinética en poblaciones especiales y Precauciones generales). Pacientes con insuficiencia hepática: ni el tratamiento ni la prevención de la influenza con TAMIFLU®requiere un ajuste posológico en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. La seguridad y farmacocinética en pacientes con daño hepático severo no han sido estudiados. Ancianos: ni el tratamiento ni la prevención de la influenza con TAMIFLU®requieren un ajuste posológico en pacientes ancianos (ver Farmacocinética en poblaciones especiales). Niños: no se ha determinado la inocuidad y la eficacia de TAMIFLU®en niños menores de 1 año de edad (ver Farmacocinética en poblaciones especiales). TAMIFLU®no debe utilizarse en niños menores de 1 año de edad (Seguridad preclínica).

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Aunque hasta la fecha no se conoce ningún caso de sobredosificación, cabe prever que los síntomas de una sobredosis aguda consistirían en náusea, con o sin vómito. Las dosis únicas de hasta 1.000 mg de TAMIFLU®se han tolerado bien excepto por la náusea y vómito.

Presentación(es): Caja con 10 cápsulas de 30 mg, 45 mg o 75 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en un lugar seco.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Suiza por: F. Hoffmann-La Roche S.A. Grenzacherstrasse 124 CH-4070. Basilea, Suiza. Hecho en Francia por: Cenexi S.A.S. 52, rue Marcel et Jacques Gaucher. 94120 Fontenay-sous-Bois, Francia y hecho en Alemania por: Catalent Pharma Solutions, 405 GmbH Steinbeisstrasse 2 D-73614 Schorndorf, Alemania. Acondicionado y distribuido por: Productos Roche S.A. de C.V. Vía I. Fabela Nte. No. 1536-B 50030, Toluca, México. Para información bibliográfica, comuníquese a nuestro centro de información médica, Tel. (01)(55) 52585099 y 01-800-0076243, o [email protected]. ®Marca registrada.

Número de registro del medicamento: 554M99 SSA IV.

Suspensión

Denominación genérica: Oseltamivir.

Forma farmacéutica y formulación: Suspensión. Hecha la mezcla, cada 100 ml contiene: fosfato de oseltamivir equivalente a 1,2 g de oseltamivir. Vehículo cbp 100ml.

Indicaciones terapéuticas: TAMIFLU®Suspensión está indicado para el tratamiento de la influenza en los adultos y niños ≥ 1 año de edad. TAMIFLU®Suspensión esta indicado para profilaxis de la influenza en los adultos y niños ≥ 1 año de edad.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades y efectos: mecanismo de acción: el fosfato de oseltamivir es el profármaco del carboxilato de oseltamivir, un potente inhibidor selectivo de las neuraminidasas del virus de la influenza A y B. La neuraminidasa viral es importante tanto para la penetración del virus en células no infectadas, como para la liberación de partículas virales recientemente formadas en las células infectadas y la diseminación posterior del virus en el organismo. El carboxilato de oseltamivir inhibe las neuraminidasas de los virus de la influenza de ambos tipos A y B. Las concentraciones del carboxilato de oseltamivir necesarias para inhibir en un 50% la actividad enzimática (CI50) se sitúan en el intervalo nanomolar. In vitro, el carboxilato de oseltamivir inhibe la infección y replicación del virus de la influenza; in vivo, inhibe la replicación y patogenicidad del virus de la influenza. Eficacia: la eficacia clínica de TAMIFLU®se ha demostrado en estudios de infección experimental humana y en estudios fase III con influenza adquirida en forma natural. En estudios sobre influenza adquirida en forma natural y experimental, el tratamiento con TAMIFLU®no afectó a la respuesta inmunitaria humoral a la infección. No se espera tampoco que el tratamiento con TAMIFLU®influya en la respuesta de los anticuerpos a las vacunas inactivadas. Estudios de la influenza adquirida de forma natural: en los estudios clínicos fase III efectuados durante la temporada de influenza entre 1997 y 1998 en el hemisferio norte, se administró TAMIFLU®a pacientes cuyo inicio de los síntomas fue menor a 40 horas. En estos estudios, el 97% de los pacientes estaban infectados por el virus de la influenza tipo A, y el 3% por el virus de la influenza tipo B. El tratamiento con TAMIFLU®redujo significativamente la duración de los signos y síntomas relevantes en 32 horas. En pacientes con influenza confirmada, la gravedad de ésta disminuyó igualmente con TAMIFLU®en un 38% en comparación con el placebo. Adicionalmente, el empleo de TAMIFLU®redujo en un 50%aproximadamente, la incidencia de complicaciones infecciosas asociadas a la influenza tratadas con antibiótico en adultos jóvenes y sanos. Estas complicaciones incluyen bronquitis, neumonía, sinusitis y otitis media. En estos estudios clínicos fase III se apreciaron datos claros de eficacia en los criterios secundarios de evaluación de la actividad antiviral, tanto en la disminución de la liberación de virus como en la disminución del área bajo la curva de la cantidad de virus. Según los datos correspondientes a un estudio de tratamiento de la influenza entre población de la tercera edad, demostró que la administración de 75 mg de TAMIFLU®dos veces al día durante cinco días, se asoció a una disminución de la duración promedio de la enfermedad clínicamente relevante, similar a la observada en los estudios terapéuticos con adultos jóvenes. En otro estudio una población de pacientes mayores de 13 años con coexistencia de influenza y neumopatía o cardiopatía crónicas recibió el mismo esquema posológico de TAMIFLU®o placebo. No se apreciaron diferencias entre los pacientes que tomaron TAMIFLU®y el placebo en cuanto a la mediana de duración de todos los síntomas gripales, aunque la duración de la fiebre disminuyó aproximadamente en un día en el grupo que recibió TAMIFLU®. El tratamiento disminuyó también considerablemente la proporción de pacientes con diseminación del virus en el segundo y cuarto días. En cuanto al perfil de seguridad de TAMIFLU®, no se apreciaron diferencias en las poblaciones de riesgo con respecto a la población adulta general. Tratamiento de la influenza en los niños: se realizó un estudio doble ciego, controlado con placebo, en niños con edades entre 1 y 12 años (edad promedio 5,3), quienes tenían fiebre ( >37,8°C) más un síntoma respiratorio (tos o coriza) cuando se había identificado el virus de la influenza en la comunidad. En este estudio, el 67% de los pacientes afectados por el virus de la influenza estaban infectados con el virus tipo A y el 33% con el virus tipo B. El tratamiento con TAMIFLU®comenzado dentro de las 48 horas del inicio de los síntomas, redujo significativamente la duración de la enfermedad, en 35.8 horas, en comparación al placebo. La duración de la enfermedad se definió como el tiempo hasta alcanzar el alivio de la tos, la congestión nasal, la resolución de la fiebre, la recuperación de la salud y el regreso a la actividad normal. La proporción de pacientes que desarrollaron otitis media aguda se redujo en un 40% en los niños que recibieron TAMIFLU®versus placebo. Los niños que estaban recibiendo TAMIFLU®recuperaron la salud y regresaron a la actividad normal, casi 2 días antes que aquellos que estaban recibiendo placebo. Se completó un segundo estudio en 334 niños asmáticos, con edades entre los 6 y 12 años, de los cuales el 53,6% fueron positivos a la influenza. En el grupo tratado con oseltamivir, la duración promedio de la enfermedad no se redujo significativamente. Para el día 6 (el último día de tratamiento) el VEF1 (volumen espiratorio forzado del 1er segundo) se había incrementado en un 10,8% en el grupo tratado con oseltamivir, en comparación al 4,7% de los pacientes tratados con placebo (p=0,0148) en esta población. Estudios para la prevención de influenza: prevención de la influenza en adultos y adolescentes: la eficacia de TAMIFLU®para prevenir la influenza A y B adquirida en forma natural se ha demostrado en tres estudios clínicos fase III. En un estudio fase III realizado entre adultos y adolescentes en contacto con una persona con influenza en su domicilio, la administración de TAMIFLU®se inició dentro de los 2 días siguientes al inicio de los síntomas de la persona infectada y continuó durante siete días y redujo significativamente la incidencia de la influenza que ocurrió en los contactos en un 92%. En un estudio doble ciego y controlado con placebo entre adultos sanos no vacunados, de entre 18 a 65 años de edad, TAMIFLU®redujo significativamente la incidencia de los síntomas clínicos de influenza en un 76% durante un brote comunitario de la infección. Los participantes en este estudio recibieron TAMIFLU®durante un período de 42 días. En un estudio doble ciego y controlado con placebo entre pacientes ancianos residentes en asilos, de los cuales el 80% habían sido vacunados en la temporada del estudio, TAMIFLU®redujo significativamente la incidencia de los síntomas clínicos de la influenza en un 92%. En el mismo estudio TAMIFLU®redujo significativamente la incidencia de la bronquitis, la neumonía y la sinusitis asociados a la influenza en un 86%. Los participantes en este estudio recibieron TAMIFLU®durante un período de 42 días. En los tres estudios clínicos, aproximadamente el 1% de los casos que tomaron TAMIFLU®como prevención de la influenza contrajeron la infección durante el período de administración. En estos estudios clínicos fase III TAMIFLU®también redujo significativamente la incidencia de la diseminación del virus y previno con éxito la transmisión viral en las familias. Prevención de la influenza en niños: la eficacia de TAMIFLU®en la prevención de la influenza adquirida en forma natural ha sido demostrada en un estudio de prevención posterior a la exposición dentro del hogar, que incluyó niños de 1 a 12 años de edad tanto como casos índices como contactos familiares. El parámetro primario de eficacia en este estudio fue la incidencia de casos de influenza clínica confirmados por laboratorio. En este estudio, el uso de una suspensión oral de TAMIFLU®en dosis de 30 a 75 mg una vez al día por 10 días en niños sin evidencia de diseminación viral al inicio, redujo la incidencia de influenza clínica confirmada por laboratorio de 21% (15 de 70 casos) en el grupo sin profilaxis a 4% (2 de 47 casos) en el grupo que recibió profilaxis. Resistencia viral: no se ha identificado evidencia de resistencia al medicamento con el uso de TAMIFLU®en los estudios clínicos realizados hasta la fecha en la profilaxis postexposición (7 días), postexposición en grupos dentro del hogar (10 días) y estacional (42 días) de la influenza. El riesgo de que surjan casos de resistencia al medicamento durante el uso de TAMIFLU®en el tratamiento de la influenza ha sido ampliamente examinado. En todos los estudios clínicos patrocinados por Roche realizados en infección adquirida naturalmente, independiente de la dosis de tratamiento, la incidencia encontrada en pacientes que acarrean el virus resistente a oseltamivir para adultos y adolescentes es 0,32% (4/1245) solamente por fenotipo; 0,4% (5/1245) por genotipo y fenotipo (el genotipo completo no fue realizado en todos los estudios), y el 4,1% (19/464) o 5,4% (25/464), respectivamente, para niños con edades entre 1 y 12 años. Se encontró que todos los pacientes acarreaban solo temporalmente virus resistente al carboxilato de oseltamivir. Los pacientes elimaron el virus normalmente y no mostraron deterioro clínico. Se han seleccionado varias mutaciones de resistencia en la neuraminidasa viral en los estudios in vitrode Roche o en artículos publicados. Las mutaciones virales tienden a ser específicas para subtipos de virus. El grado de reducción de sensibilidad difiere en gran medida para distintas mutaciones, desde 2 veces para I222V en N1 hasta 30,000 veces para R292K en N2. Las mutaciones de resistencia en la neuraminidasa no se han seleccionado en influenza B in vitro. En estudios clínicos, y en virus tomados de pacientes tratados con TAMIFLU®, las mutaciones en neuraminidasa N1 (incluyendo virus H5N1) que proveen resistencia o sensibilidad reducida a carboxilato de oseltamivir son: H274Y, y en un caso N294S; en el caso de N2 neuraminidasa: E119V, R292K, y en un caso cada uno N294S y SASG245-248del. En la neuraminidasa influenza B se han reportado, un caso de G402S que dio lugar a una disminución de 4 veces en la sensibilidad y un caso de D198N (disminución de 10 veces) en un niño inmunocomprometido. Los virus con genotipos de neuraminidasa resistentes tienen grados variables de pérdida de su capacidad reproductiva en comparación con los virus no mutados. Estudios de infectividad, patogenicidad y transmisión en ratones y hurones muestran que R292K en N2 esta en gran desventaja comparado con E119V en N2 y D198N en B que muestran poco cambio comparados con el virus no mutado; H274Y en N1 y N294S en N2 se encuentran en un rango intermedio. Farmacocinética: absorción: el oseltamivir se absorbe rápidamente en el tubo digestivo tras la administración oral de fosfato de oseltamivir y se convierte amplia y predominantemente en su metabolito activo por acción de las esterasas hepáticas. Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo son ya detectables al cabo de 30 minutos, alcanzan sus valores máximos entre las 2 y 3 horas después de la dosis y superan ampliamente ( >20 veces) las concentraciones plasmáticas del profármaco. Al menos el 75% de una dosis oral alcanza la circulación general en forma de metabolito activo. Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo son proporcionales a la dosis y no varían cuando TAMIFLU®se administra con los alimentos (ver Dosis y vía de administración). Distribución: el volumen medio de distribución en equilibrio (Ve) del metabolito activo se sitúa en torno a los 23 litros en el ser humano. El metabolito activo llega a todos los lugares afectados por la infección por influenza, según se ha demostrado en los estudios con hurones, ratas y conejos. En estos estudios, se detectaron concentraciones antivíricas del metabolito activo en el tejido pulmonar, el líquido de lavado broncoalveolar, mucosa nasal, el oído medio y la tráquea tras la administración oral de fosfato de oseltamivir. El metabolito activo apenas se une a las proteínas plasmáticas humanas (fracción de fijación a las proteínas de aproximadamente 3%). El grado de fijación del profármaco a las proteínas plasmáticas humanas es del 42%. Estos valores son insuficientes para provocar interacciones farmacológicas importantes. Metabolismo: el fosfato de oseltamivir se transforma ampliamente en su metabolito activo por acción de las esterasas localizadas predominantemente en el hígado. Ni el oseltamivir ni su metabolito activo son substratos o inhibidores de las isoenzimas del sistema citocromo P-450 (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Eliminación: el oseltamivir absorbido se elimina principalmente ( >90%) por biotransformación en su metabolito activo. Este, por su parte, no se metaboliza, y se elimina con la orina. Las concentraciones plasmáticas máximas del metabolito activo descienden con una vida media de 6 a 10 horas en la mayoría de las personas. El metabolito activo se elimina casi por completo ( >99%) por excreción renal. Su depuración renal (18,8 l/h) es superior a la filtración glomerular (7,5 l/h), lo cual indica que, además de la filtración glomerular, interviene también un mecanismo de secreción tubular. En las heces se elimina menos del 20% de una dosis marcada con radio administrada por vía oral. Farmacocinética en poblaciones especiales: pacientes con insuficiencia renal: la administración de 100 mg de TAMIFLU®dos veces al día, durante cinco días a pacientes con insuficiencia renal de diversos grados, mostró que la exposición al metabolito activo es inversamente proporcional al deterioro de la función renal. Tratamiento de la influenza: no es necesario ajustar la dosis en pacientes con una depuración de creatinina superior a 30 ml/min. En los pacientes cuya depuración de creatinina es de 10 a 30 ml/min, se recomienda reducir la dosis a 75 mg de TAMIFLU®una vez al día durante 5 días. No se tienen disponibles recomendaciones posológicas para los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal continua, ni para los pacientes con depuración de creatinina ≤10 ml/min (ver Esquemas posológicos especiales y Precauciones generales). Prevención de la influenza: en pacientes con cifras de depuración de creatinina de 10 a 30 ml/min, se recomienda disminuir la dosis de TAMIFLU®suspensión de 75 mg un día sí y un día no a 30 mg diarios. No se tienen disponibles recomendaciones posológicas para los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ni para los pacientes con depuración de creatinina ≤10 ml/min (ver Esquemas posológicos especiales y Precauciones generales). Insuficiencia hepática: basado en estudios in vitroy en animales, en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, no se esperan incrementos significativos en la exposición al oseltamivir o su metabolito activo y esto se ha confirmado en estudios clínicos. No se ha estudiado la seguridad y farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática severa. Ancianos: la exposición al metabolito activo fue un 25-35% mayor en los ancianos (edades entre 65 a 78 años) que en adultos jóvenes tratados con dosis comparables de TAMIFLU®. Los valores de vida media observados en los ancianos eran similares a los registrados en los adultos jóvenes. Considerando los datos sobre exposición farmacológica y tolerabilidad, no es necesario ajustar la dosis de TAMIFLU®ni para el tratamiento ni para la prevención de la influenza en los pacientes ancianos (ver Esquemas posológicos especiales). Niños: la farmacocinética de TAMIFLU®fue evaluada en estudios de dosis única en niños de 1 a 16 años de edad. La farmacocinética de dosis múltiples fue estudiada en un pequeño grupo de niños de 3 a 12 años de edad incluidos en uno de los estudios clínicos. En los niños de menor edad, era más rápida la depuración del profármaco y del metabolito activo que en los adultos, resultando una exposición más reducida a una dosis dada en mg/kg. Las dosis de 2 mg/kg proporcionan exposiciones al carboxilato de oseltamivir comparables a aquellas logradas en los adultos que recibieron una dosis única de 75 mg (aproximadamente 1 mg/kg). La farmacocinética del oseltamivir en los niños de más de 12 años es similar a la observada en los adultos. Seguridad preclínica: un potencial para la sensibilización de la piel con oseltamivir se observó en una prueba de "maximización" en cobayos. Aproximadamente el 50% de los animales tratados con la sustancia activa no formulada mostró eritema después de la exposición. Una irritación reversible fue detectada en los ojos de conejos. En un estudio de dos semanas de duración en ratas no destetadas, una dosis única de 1.000 mg/kg de fosfato de oseltamivir a crías de 7 días de nacidas, resultó en muertes asociadas a una exposición inusualmente elevada al pro-fármaco. Sin embargo, a 2.000 mg/kg en crías no destetadas de 14 días de nacidas, no hubo muertes ni otros efectos significativos. No ocurrieron efectos adversos con la dosis de 500 mg/kg/día, administrada de 7 a 21 días posparto: este nivel de dosificación proporcionó una exposición al cerebro de aproximadamente 800 veces la estimada para los cerebros de niños de 1 año de edad. En un estudio de investigación de una sola dosis administrada a ratas a los 7, 14, 24 y 42 días de nacidas, una dosis de 1.000 mg/kg dio como resultado una exposición del cerebro al profármaco que indicó respectivamente 1.500, 650 y 2 veces la exposición encontrada en el cerebro de las ratas adultas (42 días de nacidas). Esos datos sugieren que oseltamivir puede ser administrado en forma segura, únicamente cuando la barrera hematoencefálica está completamente desarrollada.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fosfato de oseltamivir o a algún otro componente del producto.

Precauciones generales: Unicamente se ha demostrado la eficacia de TAMIFLU®en la enfermedad causada por los virus de la influenza tipo A y B. Para el tratamiento y prevención de la influenza, se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con una depuración de creatinina de 10-30 ml/min. No se cuenta con recomendaciones posológicas para los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ni para los pacientes con depuración de creatinina ≤10 ml/min (ver Esquemas posológicos especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales). Un frasco de 30 g de TAMIFLU®Polvo para suspensión oral contiene 25,713 g de sorbitol. Una dosis de 45 mg de oseltamivir administrado dos veces al día contiene 2,6 g de sorbitol. Para los sujetos con intolerancia a la fructosa hereditaria, esta cantidad se encuentra por arriba del límite máximo diario recomendado de sorbitol. TAMIFLU®no debe utilizarse en los niños menores de 1 año de edad (ver Seguridad preclínica).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo categoría B. No se observaron efectos teratogénicos en los estudios de reproducción animal en ratas y conejos. Se realizaron en ratas estudios de toxicidad en la fertilidad y la reproducción. No se observó ningún efecto sobre la fertilidad con ninguna de las dosis de oseltamivir estudiadas. Comparada con la exposición de las madres, la exposición fetal al fármaco en las ratas y los conejos fue del 15 al 20%. Hasta este momento, no hay datos suficientes sobre mujeres embarazadas tratadas con TAMIFLU®para evaluar si el fosfato de oseltamivir puede inducir malformaciones fetales u otras formas de toxicidad fetal. Por consiguiente, TAMIFLU®sólo se debe utilizar durante el embarazo cuando los beneficios esperados justifiquen el riesgo para el feto. El oseltamivir y su metabolito activo son excretados en la leche de las ratas. No se sabe si oseltamivir o su metabolito activo son excretados en la leche materna humana, pero si se extrapolan los datos obtenidos en los animales, se obtienen estimaciones de 0,01 mg/día y 0,3 mg/día de uno y otro compuesto respectivamente. Por lo tanto, TAMIFLU®sólo deberá utilizarse cuando los beneficios para la madre justifiquen el riesgo potencial para el niño que está siendo amamantado.

Reacciones secundarias y adversas: Datos obtenidos en los estudios clínicos: estudios de tratamiento de la influenza en adultos: en 2.107 pacientes (incluidos pacientes tratados con placebo, con dos dosis diarias de 75 mg de TAMIFLU®y con dos dosis diarias de 150 mg de TAMIFLU®) que participaron en los estudios fase III sobre tratamiento de la influenza en adultos, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron náuseas y vómitos. Estas reacciones fueron pasajeras y se produjeron generalmente tras la primera dosis. En la mayoría de los casos, los pacientes no tuvieron que abandonar el estudio. Con la recomendación de dos dosis diarias de 75 mg, tres pacientes tuvieron que abandonar el estudio por náuseas y otros tres por vómitos. En los estudios terapéuticos fase III en adultos, se presentaron algunos efectos adversos con mayor frecuencia en los pacientes tratados con TAMIFLU®que entre los que recibían placebo. En la tabla 1 se muestran los efectos adversos que se presentaron con mayor frecuencia en la dosis recomendada, ya sea para el tratamiento o la prevención. Este resumen incluye tanto a adultos jóvenes sanos como a los pacientes con mayor riesgo de complicaciones asociadas a la influenza (ancianos y pacientes con neumopatía o cardiopatía crónicas). Los eventos observados con una incidencia ≥1% y que fueron notificados con mayor frecuencia entre los pacientes tratados con TAMIFLU®que entre los que recibieron placebo, fueron los siguientes: náusea, vómito, dolor abdominal y cefalea.

Estudios de prevención de la influenza: el número total de participantes en los estudios fase III de prevención de la influenza fue de 3.434 (adolescentes, adultos sanos y ancianos) de los que 1.480 recibieron la dosis recomendada de 75 mg una vez al día, por espacio de 6 semanas. El tipo de efectos adversos fue muy similar al observado en los estudios de tratamiento de la influenza, a pesar de la mayor duración de la administración del medicamento (ver tabla 1). Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia con TAMIFLU®que con placebo en los estudios de prevención y de modo más frecuente que en los de tratamiento de la influenza, consistieron en malestar y dolor, rinorrea, dispepsia e infección de vías respiratorias altas. Sin embargo, la diferencia entre TAMIFLU®y placebo en la incidencia de estos efectos adversos fue inferior al 1%. No se registraron diferencias de tolerabilidad clínicamente importantes entre los 942 ancianos que tomaron TAMIFLU®o placebo y la población más joven. Estudios de tratamiento en niños: un total de 1.032 niños con edades entre 1 y 12 años (incluyendo 698 niños sanos con edades entre 1 y 12 años y 334 niños asmáticos con edades entre 6 y 12 años), participaron en los estudios de fase III de oseltamivir, administrado para el tratamiento de la influenza. Un total de 515 niños recibieron tratamiento con la suspensión de oseltamivir. Los eventos adversos que se presentaron en >1% de los niños que estaban recibiendo oseltamivir, se enlistan en la tabla 2. El evento adverso reportado con mayor frecuencia fue vómito. Otros eventos reportados con mayor frecuencia en los niños tratados con oseltamivir incluyeron dolor abdominal, epistaxis, alteraciones en el oído y conjuntivitis. Esos eventos generalmente se presentaron en una ocasión, se resolvieron a pesar de una dosificación continua y no produjeron la suspensión del tratamiento en una gran mayoría de los casos.

Prevención en niños: pacientes pediátricos de edades de 1 a 12 años participaron en un estudio de prevención postexposición en los hogares, ambos como casos índice (n=134) y como contactos (n=222). Los eventos adversos gastrointestinales fueron los más frecuentemente reportados, particularmente el vómito. TAMILFU®fue bien tolerado en este estudio y los eventos adversos identificados fueron consistentes con aquellos previamente observados como se muestra en la tabla 2. Datos de farmacovigilancia posterior a la comercialización: trastornos cutáneos y subcutáneos:se han reportado casos raros de reacciones de hipersensibilidad, tales como reacciones cutáneas alérgicas, incluyendo dermatitis, eritema, eccema, urticaria y casos muy raros de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Asimismo, rara vez se ha reportado alergia, reacciones anafilácticas/anafilactoides y edema cutáneo. Alteración hepática y del sistema biliar:ha habido reportes muy raros de hepatitis, y de niveles elevados de enzimas hepáticas, en los pacientes con enfermedad similar a la influenza que están recibiendo oseltamivir. Desórdenes psiquiátricos/desórdenes del sistema nervioso:durante la administración de TAMIFLU®en pacientes con influenza se han reportado eventos neuropsiquiátricos como convulsiones y su asociación con delirio. En casos raros, el delirio provoca un daño accidental. Se desconoce la contribución de TAMIFLU®en esos eventos. En pacientes con influenza que no han tomado TAMIFLU®, también se han reportado eventos neuropsiquiátricos. Trastornos gastrointestinales: después del uso de TAMIFLU®se observaron casos raros de sangrados gastrointestinales. En particular, se reportó que la colitis hemorrágica desapareció al disminuir la influenza o interrumpir el tratamiento con TAMIFLU®.

Interacciones medicamentosas y de otro género: De la información proporcionada por los estudios de farmacología y farmacocinética del fosfato de oseltamivir se deduce que no es probable que se produzcan interacciones medicamentosas clínicamente importantes. El fosfato de oseltamivir se convierte ampliamente en su metabolito activo por acción de las esterasas localizadas predominantemente en el hígado. Apenas se han publicado interacciones farmacológicas debidas a la competición por las esterasas. Dada la escasa unión del oseltamivir y su metabolito activo a las proteínas plasmáticas, no son de esperar tampoco interacciones por desplazamiento farmacológico. Los estudios in vitrodemostraron que ni el fosfato de oseltamivir ni su metabolito activo son sustratos propicios para las oxidasas de la función mixta del citocromo P-450 ni para las glucuroniltransferasas (ver Farmacocinética). De acuerdo con el mecanismo de acción, tampoco hay fundamentos para suponer interacciones con los anticonceptivos orales. La cimetidina, inhibidor inespecífico de las isoenzimas del citocromo P-450 y competidor por la secreción tubular renal de los fármacos básicos o catiónicos, no altera las concentraciones plasmáticas del oseltamivir ni de su metabolito activo. Teniendo en cuenta el margen de seguridad de la mayoría de estos fármacos, las características de la eliminación del metabolito activo (filtración glomerular y secreción tubular aniónica) y la capacidad de excreción por estas vías, no es probable que se den interacciones medicamentosas clínicamente importantes. La coadministración de probenecida aumenta al doble, aproximadamente, la exposición al metabolito activo, como consecuencia de un descenso de su secreción tubular activa en el riñón. Sin embargo, dado el amplio margen de seguridad del metabolito activo, no es necesario ningún ajuste de la dosis cuando el fosfato de oseltamivir se administre simultáneamente con probenecida. La coadministración de amoxicilina no modifica las concentraciones plasmáticas de ninguno de ambos fármacos, lo cual indica que compiten poco por la vía de la secreción aniónica. La coadministración de paracetamol no altera las concentraciones plasmáticas de oseltamivir, su metabolito activo ni del paracetamol. No se han observado interacciones farmacocinéticas entre oseltamivir o su principal metabolito, cuando se administra concomitantemente oseltamivir con paracetamol, con el ácido acetilsalicílico, con la cimetidina o con antiácidos (hidróxidos de magnesio y aluminio y carbonatos de calcio). En los estudios clínicos fase III de tratamiento y prevención, TAMIFLU®se ha administrado junto a fármacos de uso frecuente, como inhibidores de la ECA (enalapril, captopril), diuréticos tiacídicos (bendrofluacida), antibióticos (penicilina, cefalosporinas, acitromicina, eritromicina y doxiciclina), antagonistas de los receptores H2(ranitidina, cimetidina), betabloqueadores (propranolol), xantinas (teofilina), simpaticomiméticos (pseudoefedrina), opioides (codeína), corticoesteroides, broncodilatadores inhalados y agentes analgésicos (ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, paracetamol). No se observaron cambios ni en el tipo ni en la frecuencia de los efectos adversos como res