Acitretina

Retinoide para el tratamiento oral de la psoriasis grave y los trastornos severos de la queratinización.

La vitamina A (retinol y sus ésteres) puede influir favorablemente en las alteraciones hiperqueratóticas de la piel o las metaplasias de las mucosas. Este efecto sólo se obtiene con dosis que ocasionan efectos secundarios sistémicos pronunciados. La acitretina es un análogo aromático sintético del ácido retinoico, derivado del ácido libre y metabolito principal del etretinato, que ha dado buenos resultados durante años en el tratamiento de la psoriasis y los trastornos de la queratinización. En los estudios preclínicos sobre la tolerancia a la acitretina no se comprobaron propiedades mutagénicas o carcinógenas relevantes y tampoco signos de toxicidad hepática directa. La acitretina resultó teratogénica en los animales, incluso con dosis bajas. Los ensayos clínicos han confirmado que en psoriasis y trastornos de la queratinización la acitretina normaliza la proliferación, diferenciación y cornificación de las células epidérmicas, con efectos secundarios en general tolerables. La acción de la acitretina es sintomática y su mecanismo aún no está dilucidado. La concentración plasmática máxima de acitretina se alcanza entre una y cuatro horas después de su ingestión. Mediante estudios con dosis múltiples se ha estimado que la vida media es de unas 50 horas; si se parte de la más prolongada (70 horas) puede decirse que más de 99% del preparado se eliminará en el plazo de 21 días después de la toma de la última dosis de un tratamiento prolongado. Por otra parte, las concentraciones plasmáticas de acitretina se hallan por debajo del límite de sensibilidad de la prueba (4ng/ml) durante las tres semanas siguientes a un tratamiento de dos meses. No se hallaron evidencias sobre un comportamiento profundo, lo que constituye una ventaja con respecto al etretinato.

Psoriasis grave; trastornos de la queratinización como alteraciones ictiósicas, queratodermia palmoplantar, enfermedad de Darier y liquen plano. Otras dermatosis, que responden al etretinato.

La existencia de variaciones en la absorción y la velocidad de metabolización de la acitretina exige ajustar individualmente la dosis. Por vía oral debe tomarse con preferencia una vez al día, con comidas o leche. Pauta orientadora: dosis diaria inicial: 25mg a 30mg durante dos a cuatro semanas, pueden dar resultados terapéuticos satisfactorios; dosis de mantenimiento: deberá fijarse en función de los resultados clínicos y la tolerancia. En general, con una dosis diaria de 25mg a 50mg durante otras seis u ocho semanas se obtienen resultados óptimos. A veces puede ser necesario incrementar la dosis hasta un máximo de 75mg diarios. En los pacientes con psoriasis el tratamiento puede terminarse cuando las lesiones hayan remitido lo suficiente. Las recidivas deben tratarse con arreglo a las mismas pautas. En los trastornos de la queratinización suelen requerirse dosis de mantenimiento lo más bajas posible, que pueden ser inferiores a 20mg y sin sobrepasar los 50mg diarios. Niños: los posibles efectos secundarios graves asociados con la administración prolongada obligan a evaluar cuidadosamente los riesgos y los beneficios terapéuticos. La acitretina no debe emplearse más que en caso de haberse agotado las demás alternativas terapéuticas y la dosis, que se establece en función del peso, es de 0,5mg/kg/día. En algunos casos quizá se requiera hasta 1mg/kg/día por tiempo limitado, pero no debe excederse de un máximo de 35mg/día. La dosis de mantenimiento ha de ser lo más baja posible, a causa de los eventuales efectos secundarios del tratamiento en el largo plazo.

En casi todos los pacientes tratados con acitretina sobrevienen efectos secundarios, que suelen desaparecer al reducir la dosis o retirar el preparado. A veces, se observa un empeoramiento inicial de los síntomas de la enfermedad. Los síntomas más frecuentes son similares a los de la hipervitaminosis A (sequedad de labios, mitigable con un ungento). También pueden observarse queilitis y fisuras en las comisuras labiales. Las mucosas y los epitelios de transición se resecan o inflaman. En ocasiones esto ha originado hemorragias nasales y trastornos oculares (conjuntivitis) y puede ser causa de intolerancia a las lentes de contacto. También pueden darse sequedad de boca y sed, adelgazamiento en la piel y descamación en todo el cuerpo, en especial en las palmas de las manos y las plantas de los pies. En ocasiones se han informado cefaleas, disminución de la visión nocturna y dolores musculares, articulares y óseos, todos estos efectos secundarios revierten. Se observan con cierta frecuencia pérdida del cabello, uñas quebradizas y paroquinia. La terapéutica de mantenimiento puede introducir hiperostosis y calcificación extraósea, según ha podido observarse en pacientes medicados por largo plazo con retinoides por vía general. Se han registrado aumentos pasajeros, que por lo general revierten, de las transaminasas y los fosfatos alcalinos. Con altas dosis de acitretina se ha comprobado una elevación reversible de los niveles séricos de triglicéridos y colesterol, en particular en pacientes de alto riesgo (trastornos del metabolismo de los lípidos, diabetes, obesidad, alcoholismo). No puede excluirse el riesgo de aterogénesis si los trastornos citados persisten.

Deben efectuarse controles de la función hepática antes del tratamiento y cada semana o cada dos semanas, durante los dos primeros meses de medicación, y luego con intervalos trimestrales. De obtenerse valores patológicos de la función hepática se repetirán los controles semanales. Si estos valores no se normalizan o empeoran deberá suspenderse la medicación. Es aconsejable en tal caso seguir vigilando la función hepática durante tres meses por lo menos. En los pacientes de alto riesgo (con trastornos del metabolismo de los lípidos, diabetes, obesidad, alcoholismo) y en el curso de tratamientos prolongados han de controlarse los niveles séricos de colesterol y triglicéridos en ayunas. Dado que tanto la acitretina como las tetraciclinas pueden ocasionar elevaciones de la presión endocraneana, está contraindicada su administración simultánea. En los adultos con tratamiento prolongado deben realizarse exámenes periódicos para detectar eventuales anomalías de la osificación. En caso de trastornos de la osificación han de evaluarse cuidadosamente los riesgos y beneficios del tratamiento, y aclarar al paciente acerca de la conveniencia de continuar la terapéutica o no. En los niños tienen que vigilarse muy de cerca los parámetros del crecimiento y desarrollo óseo. Todavía no se conocen las consecuencias de la administración de por vida de acitretina.

Por el riesgo de hipervitaminosis A debe evitarse la administración concomitante de vitamina A y otros retinoides. En los estudios sobre el efecto de acitretina en la fijación proteica de los anticoagulantes cumarínicos (warfarina) no se ha detectado ninguna interacción. Si al mismo tiempo se administra fenitoína ha de tenerse presente que la acitretina reduce parcialmente su fijación proteica. Hasta el presente no se han comprobado interacciones de acitretina con otras sustancias (por ejemplo, digoxina, cimetidina y anticonceptivos orales).

Embarazo (categoría X). Es altamente teratogénica y su administración está contraindicada durante el embarazo y en mujeres susceptibles de quedar embarazadas durante el tratamiento. No debe emplearse sin haber evaluado antes cuidadosamente los riesgos y los beneficios potenciales del tratamiento, y sin observar en forma estricta las siguientes medidas de precaución: 1) que la paciente posea un trastorno severo de la queratinización resistente a otras terapéuticas; 2) que sea capaz de interpretar y poner en práctica las instrucciones de su médico; 3) que sea responsable de cumplir, sin falta, las medidas anticonceptivas que su médico considere esenciales; 4) es absolutamente necesario que toda mujer capaz de procrear, tratada con acitretina, utilice ininterrumpidamente un sistema anticonceptivo eficaz desde cuatro semanas antes del tratamiento hasta dos años después de suspendido. Las pacientes tratadas deben proseguir con medidas anticonceptivas durante por lo menos dos años después de la última dosis de acitretina; 5) debe indicarse a la paciente que no inicie la terapéutica hasta el segundo o tercer día de su período menstrual normal; 6) la paciente debe poseer un test de embarazo negativo, por lo menos dos semanas antes de comenzar la terapéutica; se recomienda la repetición mensual del test durante el tratamiento; 7) antes de iniciar un tratamiento con acitretina en mujeres que pudieren quedar embarazadas, el médico les explicará en forma verbal y escrita las precauciones que se deben tomar, los riesgos de malformaciones fetales severas y las posibles consecuencias de un eventual embarazo durante el tratamiento o a los dos años posteriores a su interrupción; 8) cada vez que la terapéutica se reinstaure deberán utilizar las mismas medidas anticonceptivas efectivas de manera ininterrumpida, sin dependencia de la duración del período entre los tratamientos, y deberán continuarse por dos años después de la última dosis, y 9) si a pesar de estas precauciones la paciente quedare embarazada en el curso del tratamiento o en el transcurso de los dos años que siguen a la suspensión de éste, existe un alto riesgo de malformaciones graves del feto (por ejemplo, excencefalia). Hipersensibilidad conocida al principio activo. No debe administrarse durante la lactancia. También está contraindicado en caso de graves trastornos de la función hepática y renal, en pacientes con hiperlipidemia permanente, así como en caso de hipervitaminosis A. Las pacientes en tratamiento con acitretina deberán abstenerse de donar sangre hasta un año después de haber finalizado la terapéutica.