Gemcitabina

Antitumoral.

La gemcitabina es un análogo nucleósido (2',2'-difluorodesoxicitidina) con actividad antitumoral que exhibe especificidad en la fase celular, interviniendo en la síntesis del DNA (fase S) y también bloqueando la progresión de las células a través de la fase terminal G1/S. La acción citotóxica in vitro de la gemcitabina es concentración y tiempo dependiente. Se metaboliza intracelularmente por las nucleósidos cinasas a los nucleósidos activos difosfato y trifosfato. Su efecto citotóxico es atribuido a la combinación de dos acciones de los nucleósidos difosfato y trifosfato, los cuales producen la inhibición de la síntesis del DNA. Primero, la gemcitabina difosfato inhibe la ribonucleótido reductasa, la cual es responsable de catalizar las reacciones que generan la desoxinucleósido trifosfato para la síntesis del DNA. Esta inhibición causa una reducción en las concentraciones de desoxinucleótidos, incluyendo dCTP. En segundo lugar, la gemcitabina trifosfato compite con la dCTP para la incorporación en el DNA. La reducción en la concentración intracelular de dCTP (por la acción de la difosfato) aumenta la incorporación de gemcitabina trifosfato en el DNA (autopotenciación). Después que el nucleótido gemcitabina es incorporado al DNA, sólo otro nucleótido se adiciona a la hebra en crecimiento del DNA, por lo cual hay una inhibición de la síntesis posterior de DNA. La DNA polimerasa epsilon es incapaz de remover el nucleótido gemcitabina y reparar la cadena en crecimiento del DNA (terminación enmascarada de la cadena). La gemcitabina ( < 10%) y su principal metabolito inactivo (2'-desoxi-2',2'-difluorouridina) se excretan por orina. La depuración se ve afectada por la edad y el sexo, por lo que existe una diferencia en la vida media y en las concentraciones plasmáticas de esta droga, siendo más altas en las mujeres y en los ancianos.

Adenocarcinoma de páncreas metastásico o localmente avanzado, refractario a 5-FU; tratamiento paliativo de cáncer pulmonar de células no pequeñas metastásico o localmente avanzado; tratamiento del carcinoma metastásico de vejiga.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas: adultos: 1.000mg/m2, administrada mediante infusión intravenosa en un período de 30 minutos, repetida una vez a la semana por tres semanas consecutivas, seguidas por una semana de descanso. Posteriormente este ciclo de cuatro semanas debe ser repetido. Cáncer de páncreas: adultos: 1.000mg/m2, administrada por infusión intravenosa en un período de 30 minutos una vez a la semana por hasta 7 semanas (o hasta que la toxicidad requiriese la reducción o la detención de una dosis), seguido por una semana de descanso. Los ciclos subsecuentes deben consistir de infusiones una vez a la semana por tres de cada cuatro semanas consecutivas.

El principal efecto adverso es la mielosupresión, la cual puede requerir de una transfusión de sangre o la suspensión del tratamiento con esta droga. Otros efectos colaterales incluyen náuseas y vómitos, diarrea, estomatitis, hematuria, proteinuria leve, síndrome urémico hemolítico, fiebre, la erupción macular o finamente granular maculopapular prurítica de severidad leve a moderada en el tronco y las extremidades, prurito, disnea acompañada ocasionalmente por broncospasmo, toxicidad en el parénquima pulmonar con neumonitis, edema, edema periférico, y edema generalizado ( < 1%), astenia, anorexia, dolor de cabeza, tos, escalofríos, mialgia, insomnio, rinitis, sudoración, aumento en la incidencia de infecciones, pérdida de cabello, parestesias leves o severas, infarto al miocardio, accidente cerebrovascular, arritmia e hipotensión.

Se aconseja no administrar gemcitabina a tiempos de infusión mayores de 60 minutos y a una dosificación semanal más frecuente, ya que se ha demostrado que en dichas condiciones se incrementa la toxicidad producida por la droga. Se recomienda realizar hemograma completo (plaquetas, leucocitos y granulocitos) antes de cada dosis de gemcitabina, ya que, en caso de toxicidad hematológica, esta dosis puede ser reducida o suspendida. De igual forma, se aconseja controlar las funciones hepática y renal incluyendo transaminasas y creatinina sérica. Los pacientes quienes completen el ciclo de tratamiento inicial de 7 semanas de terapia con gemcitabina o un ciclo subsecuente de tres semanas a una dosis de 1.000mg/m2 pueden tener incrementada la dosis para ciclos subsecuentes en un 25% (hasta 1.250mg/m2), siempre que los recuentos de granulocitos y plaquetario excedan 1.500 x 106/l y 100.000 x 106/l, respectivamente, y si la toxicidad no hematológica no ha sido mayor que la del Grado 1 según la OMS. Si los pacientes toleran el curso subsecuente de gemcitabina a una dosis de 1.250mg/m2, la dosis para el próximo ciclo puede ser incrementada hasta 1.500mg/m2, con tal que otra vez los recuentos de granulocitos y plaquetario excedan 1.500 x 106/l, y 100.000 x 106/l respectivamente, y si la toxicidad del tipo no hematológico no ha sido mayor que la del Grado 1 según la OMS. A pesar de que la depuración de gemcitabina se ve afectada en pacientes mayores de 65 años y en las mujeres, no es necesario ajustar las dosis administradas. No se recomienda su uso en pacientes pediátricos y debe ser utilizada con precaución en pacientes con falla renal preexistente o insuficiencia hepática. Estudios realizados para determinar su potencial teratogénico demostraron que esta droga indujo mutaciones precoces in vitro en un ensayo con células de un linfoma murino y fue clastogénica en un ensayo de micronúcleos de ratón in vivo. Por otro lado, la gemcitabina dio resultados negativos cuando se utilizó la prueba de Ames, el intercambio de cromátides hermanos in vivo, y el ensayo de aberración cromosómica in vitro, y no causó síntesis no programada del DNA in vitro. Dosis intraperitoneales de 0,5mg/kg/día (cerca de 1/700 la dosis humana sobre una base en mg/m2) en ratones macho tuvieron un efecto sobre la fertilidad con hipoespermatogénesis moderada a severa, fertilidad disminuida e implantaciones disminuidas. En los ratones hembra, la fertilidad no fue afectada, pero se observó toxicidad materna a dosis de 1,5mg/kg/día (cerca de 1/200 la dosis humana sobre una base en mg/m2) y fetotoxicidad o embrioletalidad a dosis de 0,25mg/kg/día IV (cerca de 1/300 la dosis humana sobre una base en mg/m2). Puesto que se desconoce si la gemcitabina o sus metabolitos son excretados en la leche humana, se recomienda no administrar en mujeres en período de lactancia, excepto que los beneficios para la madre superen los riesgos para el recién nacido. Estudios en animales han demostrado que es embriotóxica, originando malformaciones fetales (fisura del paladar, osificación incompleta, arteria pulmonar fundida, ausencia de vesícula biliar), tamaño fetal reducido y retardo en el desarrollo. A pesar de que no hay estudios controlados en seres humanos, se recomienda no administrarla en mujeres durante el embarazo.

El uso simultáneo de gemcitabina y otras drogas depresoras, incluyendo la radioterapia, puede ocasionar un aumento de la depresión de la médula ósea, por lo que es necesario reducir la dosis de estas drogas. El uso concomitante de gemcitabina con otros inmunosupresores puede incrementar el riesgo de infección. Durante el tratamiento la aplicación de vacunas a virus vivos o atenuados puede potenciar la replicación viral e incrementar los efectos adversos de estas vacunas y/o disminuir la respuesta de los anticuerpos de los pacientes a estas vacunas.

Hipersensibilidad a la droga. Se debe evaluar el riesgo/beneficio antes de implementar la terapia con gemcitabina en pacientes con depresión de la médula ósea, varicela, herpes zoster, infección y en aquellos pacientes que hayan recibido quimioterapia citotóxica o radioterapia.

Existen pruebas de riesgo para el feto humano. Puede aceptarse el riesgo cuando la prescripción intrínseca es racional, a lo que se agrega en forma coaligada, un problema de salud específico e individual.
Por ejemplo, en situaciones amenazantes o enfermedades graves en las cuales no se pueden prescribir medicamentos más seguros o los que se pueden utilizar resultan ineficaces. Los beneficios pueden hacer al medicamento aceptable a pesar de sus riesgos.

En caso de sobredosis, los principales síntomas observados son la mielosupresión, la parestesia y la erupción severa. Puesto que no hay un antídoto conocido, el paciente debe ser monitoreado hematológicamente y debe recibir terapia de soporte, según sea necesario.