BYDUREON

Denominación genérica: Exenatida.

Forma farmacéutica y formulación: Suspensión 2 mg Inyectable Liberación prolongada. El frasco con polvo contiene: Exenatida 2 mg. Excipiente cbp. La jeringa pre-llenada con diluyente contiene: 0.65 ml.

Indicaciones terapéuticas: BYDUREON®está indicado como terapia adyuvante para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que están tomando metformina, una sulfonilurea o una tiazolidinediona solas o en combinación, pero que no han conseguido un control glucémico adecuado. BYDUREON®está indicada como monoterapia en adición a dieta y ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Farmacocinética y farmacodinamia: Descripción: La exenatida es un agente agonista del receptor péptido-1 parecido al glucagón (GLP-1) que incrementa la secreción de insulina dependiente de glucosa y simula otras acciones antihiperglucémicas de la incretina, péptido-1 parecido al glucagón (GLP-1). Exenatida es una amina peptídica de 39 aminoácidos. Exenatida tiene la fórmula empírica C184H282N50O60S y un peso molecular de 4186.6 Daltons.

BYDUREON® se suministra como un polvo que se mezcla con un diluyente para crear una suspensión que se administra por inyección subcutánea. BYDUREON® es un polvo de color blanquecino, estéril, que se encuentra disponible en una concentración de 2 mg de exenatida por frasco. El diluyente que lo acompaña se proporciona en una jeringa pre-llenada. El diluyente es una solución clara, de incolora a amarillo pálido. El diluyente contiene carboximetilcelulosa sódica, polisorbato 20, fosfato monobásico de sodio monohidratado, fosfato dibásico de sodio heptahidratado, cloruro de sodio y agua para inyección. El polvo contiene poli (D,L-Láctido-co-glicólido) y sacarosa. Propiedades Farmacodinámicas: Mecanismo de Acción: Exenatida es un agonista del receptor péptido-1 parecido al glucagón (GLP-1). La secuencia de aminoácidos de exenatida se sobrepone parcialmente con la del GLP-1 del humano. Exenatida ha demostrado in vitroque se une y activa al receptor humano de GLP-1, lo que ocasiona un incremento tanto en la síntesis como en la secreción de insulina dependiente de glucosa en las células beta del páncreas, por mecanismos que involucran al AMP cíclico y a otras vías de señalización intracelulares. Exenatida promueve la liberación de insulina en las células beta en presencia de concentraciones elevadas de glucosa. Cuando se administra in vivo, exenatida simula ciertas acciones antihiperglucémicas del GLP-1 como suprimir la secreción inadecuadamente elevada de glucagón y retardar el vaciamiento gástrico. BYDUREON®mejora el control glucémico al reducir las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayuno y postprandiales en pacientes con diabetes tipo 2 mediante los mecanismos de acción que se mencionan a continuación. Secreción de insulina dependiente de glucosa:Exenatida tiene efectos agudos sobre la respuesta a la glucosa de la célula beta del páncreas y ocasiona liberación de insulina sólo en presencia de concentraciones elevadas de glucosa. Esta secreción de insulina disminuye conforme las concentraciones sanguíneas de glucosa se reducen y se acercan a la euglucemia. Primera fase de respuesta insulínica:En individuos sanos, la mayor secreción de insulina ocurre durante los primeros 10 minutos después de la administración intravenosa (IV) de glucosa. Esta secreción se conoce como "primera fase de respuesta insulínica" y está por lo general ausente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La pérdida de la primera fase de respuesta insulínica es un defecto temprano en las células beta que se observa en pacientes con diabetes tipo 2. La administración de exenatida a concentraciones plasmáticas terapéuticas restaura la primera fase de respuesta insulínica a un bolo de glucosa IV en pacientes con diabetes tipo 2. Tanto la primera como la segunda fase de secreción insulínica se incrementaron de manera significativa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con exenatida en comparación con aquellos que recibieron solución salina (p < 0.001 para ambas fases). Secreción de glucagón:En pacientes con diabetes tipo 2, exenatida moderó la secreción de glucagón y disminuyó las concentraciones séricas de glucagón durante los periodos de hiperglucemia. Concentraciones menores de glucagón llevan a una disminución de la producción de glucosa en el hígado y a una disminución en la demanda de insulina. Sin embargo, exenatida no altera la respuesta normal de glucagón a la hipoglucemia. Vaciamiento Gástrico:Exenatida disminuye el vaciamiento gástrico por lo que disminuye la velocidad en la que la glucosa ingerida en los alimentos aparece en la circulación. Ingesta de alimentos:Se ha observado tanto en humanos como en animales que la administración de exenatida disminuye la ingesta de alimentos. Propiedades farmacocinéticas: Las propiedades de absorción de la exenatida reflejan las propiedades de liberación prolongada de la formulación de BYDUREON®. Una vez absorbida hacia la circulación, exenatida se distribuye y elimina de acuerdo con sus propiedades farmacocinéticas conocidas (como se describe a continuación). Absorción: Después de la administración semanal de 2 mg de "exenatida una vez a la semana", las concentraciones promedio del medicamento exceden las concentraciones eficaces mínimas (~ 50 pg/ml) en 2 semanas con un incremento gradual en las concentraciones plasmáticas promedio de exenatida a lo largo de 6 ó 7 semanas. Posteriormente, se mantienen concentraciones de exenatida del aproximadamente 300 pg/ml lo que indica que se ha alcanzado el estado estable. Las concentraciones de medicamento en estado estable se mantienen durante el intervalo entre dosis de una semana con un pico máximo y pequeñas fluctuaciones de su concentración terapéutica promedio. Metabolismo y Eliminación: Los estudios no clínicos mostraron que exenatida es eliminada predominantemente por filtración glomerular con degradación proteolítica subsiguiente. El promedio de la depuración aparente de exenatida en humanos es de 9.1 l/h y es independiente de la dosis. Aproximadamente 10 semanas después de la discontinuación de la terapia con BYDUREON®las concentraciones plasmáticas promedio de exenatida caen por debajo de las concentraciones mínimas detectables. Poblaciones especiales:No se observaron diferencias importantes en las concentraciones de exenatida en estado estable o de tolerabilidad en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (depuración de creatinina de 30 a 80 ml/min) comparados con aquéllos con una función renal normal. No se requiere un ajuste de dosis de BYDUREON®en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. BYDUREON®no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 ml/min) o en pacientes con enfermedad renal terminal que están sometidos a diálisis (ver Precauciones Generales). La edad, el género, la raza y la presencia de obesidad no influyeron en forma significativa sobre las concentraciones en estado estable de exenatida después de la administración de BYDUREON®.

Contraindicaciones: BYDUREON®está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la exenatida o a alguno de sus componentes.

Precauciones generales: BYDUREON®no debe ser utilizado en pacientes con diabetes tipo 1 o en el tratamiento de la cetoacidosis diabética. BYDUREON®no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal terminal o severa (depuración de creatinina < 30 ml/min). En pacientes con enfermedad renal terminal tratados con diálisis, una dosis única de exenatida de 5 mcg no fue bien tolerada debido a eventos adversos gastrointestinales. Exenatida no ha sido estudiada en pacientes con enfermedad gastrointestinal severa, incluyendo gastroparesia. Su uso se asocia frecuentemente con eventos adversos gastrointestinales incluyendo náuseas, vómito y diarrea. Por lo tanto, el uso de exenatida no se recomienda en pacientes con enfermedad gastrointestinal severa. La seguridad y eficacia de exenatida no se ha establecido en pacientes menores a 18 años de edad. Aunque raros, ha habido reportes espontáneos de eventos de alteración de la función renal incluyendo incremento de los niveles séricos de creatinina, empeoramiento de insuficiencia renal crónica y de insuficiencia renal aguda, que en ocasiones requirió de hemodiálisis. Algunos de estos eventos se presentaron en pacientes que estaban recibiendo uno o más agentes farmacológicos que se sabe afectan el estado de la función renal / hidratación, y/o en pacientes que experimentaron eventos que pueden afectar el estado de hidratación incluyendo náuseas, vómito y/o diarrea. Los agentes concomitantes incluyeron inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de la angiotensina II, medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos y diuréticos. La reversibilidad de las alteraciones de la función renal se ha conseguido con tratamiento de soporte y la discontinuación de los agentes potencialmente causales, incluyendo a la exenatida. La exenatida no mostró ser directamente nefrotóxica en los estudios preclínicos ni en los estudios clínicos. (Ver Reacciones Secundarias y Adversas). Pancreatitis: Aunque raros, se han reportado casos espontáneos de pancreatitis aguda. Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal severo y persistente el cual puede acompañarse de vómito. Si se sospecha de pancreatitis, tanto exenatida como cualquier otro medicamento potencialmente sospechoso de ocasionarla deben ser suspendidos. Se deben de realizar estudios confirmatorios e iniciarse el tratamiento apropiado. La resolución completa de la pancreatitis se ha alcanzado con tratamiento de soporte; aunque muy rara vez se han reportado casos de pancreatitis necrótica o hemorrágica y/o muerte. El reiniciar tratamiento con exenatida no se recomienda si se confirma la pancreatitis y no se identifica alguna etiología alternativa a la misma. Ya que la hiperlipidemia es una causa identificada de pancreatitis aguda, es importante un tratamiento agresivo de la misma en pacientes que estén recibiendo BYDUREON®. Se ha reportado pérdida de peso rápida mayor a 1.5 kg por semana en pacientes tratados con exenatida. La pérdida de peso con esa intensidad puede tener consecuencias dañinas. BYDUREON®no debe ser utilizado en pacientes con diabetes tipo 2 que requieran de terapia con insulina debido a falla de la célula beta. El uso concomitante de BYDUREON®con insulina, derivados de la fenilalanina D (meglitinidas), inhibidores de la alfa-glucosidasa, miméticos de amilina, o inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4) no ha sido estudiado. El uso concomitante de BAIETTA®y BYDUREON®no ha sido estudiado y no se recomienda. Hipoglucemina: El riesgo de hipoglucemia se incrementó cuando BYDUREON®fue utilizado en combinación con una sulfonilurea en los estudios clínicos. Para reducir el riesgo de hipoglucemia asociado con el uso de una sulfonilurea, se debe de considerar la reducción en la dosis de la sulfonilurea (ver dosis y Vía de administración). Exenatida no alteró las respuestas de las hormonas contrarreguladoras a la hipoglucemia inducida por insulina en un estudio aleatorio, doble-ciego, controlado, en sujetos sanos. Efecto sobre la habilidad de manejar y utilizar maquinaria: Cuando exenatida se use en combinación con una sulfonilurea o una insulina basal de acción prolongada, se debe de recomendar a los pacientes que tomen precauciones para evitar hipoglucemia mientras manejen u operen maquinaria. Información para los pacientes: Los pacientes deberán ser informados sobre los riesgos potenciales de BYDUREON®. También deberán recibir información completa sobre las prácticas para su cuidado personal, incluyendo la importancia del almacenamiento apropiado de BYDUREON®, la técnica para su inyección y el horario de administración de BYDUREON®, así como de los fármacos orales concomitantes, el apego a la planeación de los alimentos, la actividad física regular, la vigilancia periódica de la glucosa sanguínea y las pruebas de HbA1C, la identificación y manejo de la hipoglucemia y la hiperglucemia, y la evaluación para detectar complicaciones de la diabetes. Las mujeres que estén embarazadas o tengan la intención de embarazarse deberán informárselo a su médico. El paciente deberá leer el folleto "Manual para el usuario" del empaque antes de comenzar la terapia con BYDUREON®, y repasarlos cada vez que vuelva a surtir su receta.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Los datos de un número limitado de exposiciones durante el embarazo no indicaron eventos adversos de la exenatida sobre el embarazo ni sobre la salud del feto / recién nacido. A la fecha, no existen ningunos otros datos epidemiológicos disponibles. Cuando se prescriba exenatida a mujeres embarazadas se debe hacer con precaución. Exenatida solo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto. No se sabe si exenatida se excreta en la leche materna. En ratones en periodo de lactancia a los que se administraron dosis altas de exenatida, una pequeña cantidad del medicamento fue detectada en la leche. Exenatida solo debe utilizarse en madres en periodo de lactancia si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el lactante. Exenatida una vez a la semana mostró efectos similares a exenatida dos veces al día en los estudios de toxicidad sobre el desarrollo. Dosis de exenatida una vez a la semana durante la mitad de la gestación en ratas preñadas, equivalentes o mayores que la dosis en humanos, disminuyeron el crecimiento fetal en asociación con efectos maternos (disminución en la ingesta de alimentos, y disminución del peso corporal). No hubo evidencia de malformaciones.

Reacciones secundarias y adversas: Datos de los estudios clínicos: Frecuencia de eventos adversos en los estudios clínicos con BYDUREON®(la terapia de fondo incluía monoterapia, o combinaciones con metformina, una sulfonilurea, una tiazolidinediona o la combinación de agentes hipoglucemiantes orales).

La incidencia de hipoglucemia se incrementó cuando BYDUREON®se utilizó en combinación con una sulfonilurea (ver Precauciones Generales). Para reducir el riesgo de hipoglucemia asociado con el uso de una sulfonilurea, se debe considerar reducir la dosis de la sulfonilurea. La mayoría de los eventos adversos asociados con BYDUREON®fueron de intensidad leve a moderada. Náusea, fue el evento adverso más frecuente, asociado con el inicio del tratamiento con BYDUREON®, y por lo general fue de intensidad leve a moderada y disminuyó con el tiempo. La incidencia de abandono en los estudios clínicos debido a eventos adversos fue del 5% tanto en los pacientes tratados con BYDUREON®o con BAIETTA®. Los eventos adversos que con mayor frecuencia llevaron a la suspensión en cualquier grupo de tratamiento fueron náuseas y vómito. La discontinuación del tratamiento debido a náuseas o vómito se observó en aproximadamente 1% tanto con BYDUREON®como con BAIETTA®. Reacciones en el sitio de la inyección fueron observadas con mayor frecuencia (aproximadamente dos veces más) en pacientes tratados con BYDUREON®que en pacientes tratados con exenatida dos veces al día o con algún otro comparador. Las reacciones en el sitio de la inyección fueron por lo general leves y no llevaron a lo discontinuación del estudio. Con mucha frecuencia se observaron pequeños nódulos subcutáneos en el sitio de la inyección durante los estudios clínicos, consistentes con las propiedades conocidas de las formulaciones de microesferas de polímero que contienen poli(D,L-Lactido-co-glicólido). La mayoría de los nódulos fueron asintomáticos, no interfirieron con la participación en el estudio y se resolvieron entre 4 y 8 semanas. Inmunogenicidad:En forma consistente con las propiedades potencialmente inmunogénicas de los medicamentos que contienen proteínas y péptidos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos anti-exenatida después del tratamiento con BYDUREON®. En la mayoría de los pacientes que desarrollaron anticuerpos, los títulos de los anticuerpos disminuyeron con el tiempo. En los estudios clínicos de BYDUREON®aproximadamente 45% de los pacientes tuvieron títulos bajos de anticuerpos anti-exenatida al final del estudio. De manera consistente con los estudios clínicos con BAIETTA®, el nivel de control glucémico (HbA1c) en estos pacientes fue por lo general comparable con el observado en aquellos sin títulos de anticuerpos. Aproximadamente un 5% de los pacientes tuvieron títulos de anticuerpos más elevados al final del estudio. Estos pacientes tuvieron un control glucémico más variable pero los títulos de anticuerpos no fueron predictivos de la respuesta de eficacia en estos pacientes. En pacientes tratados con BYDUREON®la incidencia de reacciones en el sitio de la inyección potencialmente inmunogénicas (más frecuentemente prurito con o sin eritema) durante los estudios a 26 y 30 semanas, fue de aproximadamente 10%. Estas reacciones se observaron con menor frecuencia en pacientes negativos a anticuerpos en comparación con los pacientes con anticuerpos positivos, con una mayor incidencia en aquellos con títulos elevados.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Los resultados de un estudio que utilizó acetaminofeno como un marcador de vaciamiento gástrico sugieren que el efecto de BYDUREON®de disminución de la velocidad del vaciamiento gástrico no es de esperarse cause cambios clínicamente relevantes en la Cmaxo en el AUC de medicamentos que se administren de manera concomitante por vía oral. Por lo tanto no se requieren ajustes de dosis de medicamentos orales cuando se utilicen de manera concomitante con BYDUREON®. Los siguientes estudios de interacción medicamentosa fueron realizados utilizando exenatida dos veces al día (BAIETTA®), pero no BYDUREON®. Lovastatina: El AUC y la Cmaxde lovastatina disminuyeron en aproximadamente 40% y 28%, respectivamente, y la Tmaxse retrasó cerca de 4 horas cuando exenatida (10 mcg BID) se administró en forma concomitante con una dosis única de lovastatina (40 mg) en comparación con lovastatina administrada sola. En los estudios clínicos de 30 semanas controlados con placebo, el uso concomitante de exenatida y de inhibidores de la HMG CoA reductasa no se asoció con cambios consistentes en el perfil de lípidos. Warfarina: En un estudio de farmacología clínica controlado, en voluntarios sanos, se observó un retardo de aproximadamente 2h en la Tmaxcuando warfarina se administró 35 minutos después de exenatida. No se observaron efectos clínicos relevantes sobre la Cmaxo el AUC.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Desde el inicio de su comercialización ha habido algunos reportes espontáneos de casos de incremento en el INR (Índice Internacional Normalizado) con el uso concomitante de warfarina y exenatida, en ocasiones asociado con sangrado.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los datos preclínicos no revelaron riesgos especiales para humanos con base en los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad con dosis repetidas o genotoxicidad realizados con BAIETTA®o BYDUREON®. En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas con BYDUREON®se observó un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores tiroideos de células C (adenomas y carcinomas combinados) en ratas con todas las dosis (1.4 a 26 veces la exposición clínica en humanos con exenatida una vez a la semana). La relevancia de estos hallazgos para el humano se desconoce en la actualidad. Los estudios en animales con BYDUREON® no mostraron efectos dañinos directos sobre el embarazo. Exenatida una vez a la semana mostró efectos similares a exenatida dos veces al día en los estudios de toxicidad sobre el desarrollo. Dosis de exenatida una vez a la semana durante la mitad de la gestación en ratas preñadas, equivalentes o mayores que la dosis en humanos, disminuyeron el crecimiento fetal en asociación con efectos maternos (ver restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

Dosis y vía de administración: El tratamiento con BYDUREON®(2 mg por dosis) debe ser administrado una vez a la semana. La dosis puede ser administrada en cualquier momento del día con o sin alimentos. Administración: BYDUREON®debe ser inyectado inmediatamente después de haber mezclado el polvo en el diluyente. Debe administrarse por inyección subcutánea. No debe administrarse por vía intravenosa o intramuscular. Cambio de BAIETTA®a BYDUREON®. Los pacientes que cambian de la administración de exenatida dos veces al día (BAIETTA®) a exenatida una vez a la semana (BYDUREON®) pueden experimentar elevaciones transitorias en las concentraciones de glucosa sanguínea que por lo general mejoran dentro de las primeras dos semanas después del cambio de la terapia. Cambio del día de aplicación semanal:El día de la aplicación semanal puede ser cambiado en caso necesario siempre y cuando la dosis siguiente se administre cuando menos un día después. Omisión de una dosis: Si se omite una dosis, ésta debe ser administrada tan pronto como el paciente se dé cuenta. A partir de ahí, los pacientes puede seguir su régimen de aplicación semanal preferido, siempre y cuando la dosis siguiente se administre cuando menos un día después. Cuando se agregue exenatida al tratamiento con una sulfonilurea, se puede considerar una reducción en la dosis de la sulfonilurea para disminuir el riesgo de hipoglucemia. Cuando exenatida se agregue al tramiento con metformina y/o una tiazolidinediona, se puede continuar la misma dosis de metformina y/o la tiazolidinediona ya que es poco probable que dichas dosis requieran de ajuste por motivo de hipoglucemia. Instrucciones de Uso: Se debe leer el instructivo del paciente ya que contiene la información completa con respecto a la preparación y administración del medicamento. El diluyente debe ser inspeccionado visualmente antes de su uso. Use el diluyente únicamente si es claro y está libre de partículas. Después de agregar el polvo use la suspensión sólo si la mezcla es de color blanco o blanquecino. No debe utilizarse después de la fecha de caducidad. Ante la ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Los signos y síntomas de sobredosis con exenatida dos veces al día en los estudios clínicos incluyeron náuseas y vómito severos, y concentraciones de glucosa en sangre que disminuyeron en forma rápida. En caso de sobredosis, deben iniciarse medidas apropiadas de soporte (posiblemente administradas por vía parenteral) de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente.

Presentación(es): BYDUREON®. Estuche de dosis única que contiene un frasco con 2 mg de polvo de exenatida para suspensión para inyección, una jeringa pre-llenada con 0.65 ml de diluyente para inyección, un conector de frasco, y dos agujas. Una aguja de repuesto. Caja con 4 estuches de dosis única.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Antes de su uso el estuche de BYDUREON®se debe mantener en refrigeración entre 2 y 8°C. Después de hacer la mezcla del polvo con el diluyente que contiene la pluma prellenada deberá inyectarse de inmediato. No se debe congelar. No deberá de utilizarse si ha sido congelado. Se debe proteger de la luz. El estuche de BYDUREON®puede guardarse hasta por 4 semanas por debajo de los 30°C antes de su uso.

Leyendas de protección: No se congele. No se utilice si se congeló. Antes de usar mantenga la caja en refrigeración. Después de haber mezclado el polvo con el diluyente adminístrese de inmediato. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: Farmacovigilancia COFEPRIS: [email protected]. Farmacovigilancia Bristol-Myers Squibb: [email protected].

Nombre y domicilio del laboratorio: Bristol-Myers Squibb de México, S. de R.L. de C.V. Calzada de Tlalpan No. 2996, Col. Ejido de Santa Ursula Coapa, C.P. 04870, Deleg. Coyoacán, D.F. México.

Número de registro del medicamento: 047M2013 SSA IV