CARDIOXANE

Denominación genérica: Dexrazoxano.

Forma farmacéutica y formulación: Solución. Cada frasco ámpula con liofilizado contiene: clorhidrato de dexrazoxano equivalente a 500,0 mg de dexrazoxano base. Excipiente cbp 1 frasco.

Indicaciones terapéuticas: Prevención de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas en pacientes bajo terapia antineoplásica. Las antraciclinas, agentes antineoplásicos de gran eficacia terapéutica, tienen a la cardiotoxicidad entre sus reacciones adversas graves; esta puede manifestarse clínicamente con un grado diferente de severidad; de forma aguda en pocos casos durante el tratamiento, mediata después de finalizar el tratamiento y tardía años después de haber terminado la quimioterapia. CARDIOXANE®, dexrazoxano, protege al corazón permitiendo al especialista: usar dosis plenas de antraciclina en cada ciclo, sobrepasar la dosis máxima acumulativa establecida hasta antes del cardioprotector, proteger al paciente que reciba radiación al tórax en tratamientos combinados de quimio-radioterapia. Así como también la cardioprotección se ofrece a pacientes que deban recibir un nuevo tratamiento médico con antraciclinas por recurrencia del tumor primario o por una segunda neoplasia maligna que requiera ser tratada con antraciclinas.

Farmacocinética y farmacodinamia: Numerosos estudios han demostrado que la cardiotoxicidad dosis-dependiente que inducen las antraciclinas daunorubicina, doxorubicina, epirubicina e idarubicina es debida a la sobrecarga oxidativa de los radicales libres hierro-dependientes que actúan sobre el músculo cardiaco relativamente desprotegido. Mecanismo de acción:el hierro juega un papel importante en el mecanismo de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas, el ion Fe3+ se liga a 3 moléculas de antraciclinas formando un complejo Fe3+- (antraciclina)3, un poderoso oxidante. Este complejo también genera radicales superoxido libres y promueve la formación de radicales superoxido libres de acuerdo con la reacción de Fenton. CARDIOXANE®(ICRF-187 o dexrazoxano) es un compuesto análogo del EDTA (ácido etilendiaminotetracético), es hidrolizado en las células cardiacas transformándolo en un metabolito de anillo abierto, ICRF-198. Tanto el ICRF-187 como el ICRF-198 son compuestos capaces de quelar iones metálicos. La captación y subsecuente hidrólisis de ICRF-187 en el miocardio protege contra la cardiotoxicidad inducida por las antraciclinas durante un tratamiento antineoplásico mediante la quelación del Fe dentro de los tóxicos complejos Fe3+- (antraciclina), impidiendo la formación de radicales libres. Rajagopalan et al, confirmaron la hipótesis de la cardioprotección del ICRF-187 (dexrazoxano), usando como modelo un corazón de rata perfundido. Los autores demostraron que la doxorubicina estimula la producción cardiaca de radicales hidróxilo en presencia de hierro (reacción de Fenton); esta formación de radicales libres es bloqueada totalmente al adicionar ICRF-187 en la solución de la perfusión. Estos resultados confirmaron que el hierro es esencial para la formación de radicales hidróxilo inducidos por antraciclinas y que su quelación mediante el dexrazoxano o el producto de su hidrólisis inhibe la producción de radicales libres y reduce la cardiotoxicidad. La cardiotoxicidad y la acción antitumoral de las antraciclinas están mediadas por diferentes mecanismos, Dexrazoxano no afecta la eficacia antitumoral de las antraciclinas, tampoco protege el organismo contra las toxicidades no cardiacas inducidas por antraciclinas. Farmacocinética:después de la administración IV, la cinética del dexrazoxano en el suero sigue un modelo abierto de dos compartimentos. Los valores promedio de tiempo medio alfa (t½) son de aproximadamente 15 minutos; los valores promedio del tiempo medio beta (t½), son aproximadamente de 140 minutos. El volumen de distribución aparente es de 1,1 l/kg. La distribución a los tejidos es rápida, apareciendo los niveles más altos del fármaco precursor inalterado y del producto de su hidrólisis en hígado y riñón. CARDIOXANE®no pasa al líquido cefalorraquídeo en forma significativa. La recuperación urinaria de dexrazoxano inalterado total es del orden del 40%, la eliminación del fármaco puede reducirse en los pacientes con baja eliminación de creatinina. No se ha observado una unión a las proteínas séricas significativa, menos del 2% de dexrazoxano se liga a las proteínas.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al dexrazoxano.

Precauciones generales: Dexrazoxano solamente se debe administrar a pacientes sometidos a terapia antineoplásica con regímenes quimioterápicos que contengan una antraciclina (daunorubicina, doxorubicina, epirubicina e idarubicina). Regularmente, se debe realizar vigilancia hematológica, particularmente durante los dos primeros ciclos de terapia. La leucopenia y la trombocitopenia revierten rápidamente cuando se suspende la terapia. Existen reportes de disfunción hepática después de la dosis de dexrazoxano que excedieron en 4-5 veces la dosis terapéutica como cardioprotector, por lo cual se recomienda realizar vigilancia rutinaria de la función hepática en pacientes con trastornos de dicha función. Puesto que la disfunción renal puede disminuir la velocidad de eliminación de dexrazoxano, los pacientes con disfunción renal activa deberán ser vigilados para identificar oportunamente los signos de toxicidad hematológica.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No existe información concluyente acerca de si dexrazoxano afecta la fecundidad humana o causa teratogénesis. Sin embargo, datos de la investigación experimental sugieren que dexrazoxano puede afectar el desarrollo fetal; por lo tanto, no debe ser administrado a mujeres embarazadas ni a madres lactando. No debe administrarse dexrazoxano a personas en edad reproductiva que no estén utilizando un método contraceptivo eficaz.

Reacciones secundarias y adversas: A las dosis recomendadas para la cardioprotección, no se ha observado que dexrazoxano aumente la frecuencia o gravedad de los signos clínicos de toxicidad de un régimen quimioterápico con antraciclinas, con la excepción de un aumento de la leucopenia y trombocitopenia no inferior a 3.000-4.000 leucocitos y a 100.000-150.000 plaquetas. No incrementa la náusea y el vómito inducido por las antraciclinas, dolor en el sitio de la inyección que disminuye luego de lavar la vena con solución fisiológica, puede presentarse coloración marrón en las uñas. Con dosis mayores de dexrazoxano (4.000 mg/m2), máxima dosis tolerada (MDT), se ha observado leucopenia pasajera de leve a moderada, trombocitopenia transitoria leve, náusea, vómito, alopecia y elevación transitoria en los valores de la función hepática. Otras toxicidades reportadas con la MDT de dexrazoxano fueron: malestar general, febrícula, eliminación renal aumentada de hierro y zinc, anemia, tiempo de coagulación anormal, elevación transitoria de los niveles de triglicéridos, de amilasa en suero y una disminución transitoria en el nivel del calcio sérico.

Interacciones medicamentosas y de otro género: CARDIOXANE®puede potenciar la toxicidad inducida por quimio o radioterapia, requiriendo una vigilancia cuidadosa de los parámetros hematológicos durante los dos primeros ciclos de tratamiento. Dexrazoxano no debe mezclarse con ningún otro fármaco durante su aplicación. No se conocen incompatibilidades con otros medicamentos o materiales. Sin embargo, dexrazoxano no se debe mezclar con otros fármacos durante la infusión.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han observado con el uso del producto.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Se ha demostrado que dexrazoxano posee actividad mutagénica. El potencial carcinogénico de dexrazoxano no se ha investigado. Este producto no debe administrarse durante el embarazo. No se han evidenciado tumores secundarios después de la terapia con dexrazoxano. Sin embargo, se ha informado que el compuesto ICRF-159, la mezcla racemica de dexrazoxano, está asociada con el desarrollo de tumores secundarios después de su administración por tiempo prolongado.

Dosis y vía de administración: CARDIOXANE®debe diluirse previamente a su administración por infusión IV corta. La infusión IV se realizará media hora antes de administrar la antraciclina. El tiempo de administración de dexrazoxano en infusión IV será entre 15-30 minutos. Ver indicaciones para preparación y manejo más adelante. La dosis recomendada debe calcularse con base en el siguiente cuadro. La dosis máxima recomendada no debe exceder a 1.000 mg/m2de dexrazoxano.

Es recomendable iniciar con CARDIOXANE®desde la primera dosis de antraciclina, repitiendo su administración antes de cada ciclo de quimioterapia. Indicaciones para la preparación del producto:el proceso de preparación consta de dos etapas, reconstitución y dilución. Para reconstituir el contenido de cada frasco ámpula, agréguense 25 ml de agua estéril para inyección. El contenido del frasco ámpula se disolverá en pocos minutos con agitación lenta. La solución resultante tiene un pH de aproximadamente 1,6, por lo cual requiere de una solución amortiguadora que eleve el pH y evite el riesgo de flebitis. Una vez reconstituidos los frascos necesarios de CARDIOXANE®, de acuerdo con la dosis por administrar, su contenido debe diluirse en 400-500 ml de Solución Ringer lactato o solución de lactato de sodio 0,16 M, USP. Con esto se logra un pH de 3,5 y 4,7, respectivamente. Se ha informado de reacciones en la piel tras el contacto con dexrazoxano. Se deben tomar precauciones en la manipulación y preparación del polvo y la solución. Si el polvo o la solución de dexrazoxano entrara en contacto con la piel o las mucosas, lavar inmediatamente con agua el área afectada. La solución reconstituida se conserva durante 4 horas en refrigeración entre 2 y 8°C. No congelar. Si quedara un excedente de solución en el frasco luego de haber administrado la dosis indicada, deberá desecharse; no guardar para una futura aplicación. Indicaciones para la aplicación:CARDIOXANE®, una vez reconstituido con 25 ml de agua inyectable y diluido en 400-500 ml de solución ringer lactato o solución de lactato de sodio 0,16 M USP, se administra por infusión IV corta. La infusión de CARDIOXANE®se realizará media hora antes de administrar la antraciclina. El tiempo para pasar la solución del dexrazoxano por infusión IV será entre 15-30 minutos. Vigilar si el paciente refiere sensación de ardor y picazón en el área de la aplicación o cualquier otro signo indicativo de infiltración perivascular, en ese caso, suspender de inmediato la infusión y reiniciar en otro sitio de aplicación. Posterior a la aplicación de CARDIOXANE®, debe lavarse la vena durante 10-15 minutos con solución fisiológica. Concluido el lavado de la vena, se puede iniciar la administración de la antraciclina. Antes de preparar y administrar este producto, consúltese instructivo dentro de la caja de CARDIOXANE®.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Los signos y síntomas de sobredosis probablemente se manifiesten como: leucopenia, trombocitopenia, náusea, vómito, diarrea, reacciones cutáneas y alopecia. No existe ningún antídoto específico y el tratamiento debe ser sintomático de apoyo.

Presentación(es): Caja con 1 frasco ámpula con 500 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Almacenar el producto liofilizado en su envase original en lugar fresco y seco. Proteger de la luz y calor directos, así como de la humedad. CARDIOXANE®no contiene conservadores ni preservativos, por lo que se debe administrar dentro de las 4 horas posteriores a su reconstitución. Antes de administrarse, dilúyase previamente en 25 ml de agua inyectable. Hecha la mezcla, el producto se conserva 6 horas en refrigeración entre 2 y 8°C. No se congele. Cualquier cantidad de solución no utilizada debe desecharse.

Leyendas de protección: Vía de administración:intravenosa. Dosis:la que el médico señale. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se use en el embarazo y la lactancia. Consérvese en lugar fresco y seco. Léase instructivo anexo.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Bélgica por: Thissen Laboratories , Rue de la Papyree 2-4, 1420 Braine, L'Alleud, Bélgica. Bajo licencia de: Novartis Pharma AG , Lichtstrasse 35, 4056, Basilea, Suiza. Distribuido en México por: Asofarma de México, S.A. de C.V. , Calz. México-Xochimilco N° 43, Col. San Lorenzo Huipulco, C.P. 14370, México, D.F.

Número de registro del medicamento: 057M99 SSA IV.

Clave de IPPA: 103300CI060119/MAY2010