COL-ALPHAR

2146 | Laboratorio ALPHARMA

Descripción

Principio Activo: Pravastatina,
Acción Terapéutica: Hipocolesterolemiantes

Prospecto

Denominación genérica: Pravastatina.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Pravastatina sódica 10 mg, excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: La terapia con COL-ALPHAR®debe ser considerada parte de la intervención sobre múltiples factores de riesgo en aquellos individuos en riesgo elevado para desarrollar enfermedad vascular arterosclerótica debido a hipercolesterolemia. COL-ALPHAR®debe ser administrada junto con una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol cuando la respuesta a la dieta sola y a otras medidas no farmacológicas ha sido inadecuada. (ver pautas a continuación). Prevención de enfermedad coronaria:en pacientes hipercolesterolémicos sin enfermedad coronaria clínicamente evidente, COL-ALPHAR®está indicada para: reducir el riesgo de infarto del miocardio mortal y no mortal. Reducir la necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica. Mejorar la sobrevivencia al reducir la mortalidad cardiovascular. Enfermedad coronaria:en pacientes con historia de infarto del miocardio o angina inestable COL-ALPHAR®está indicado para reducir el riesgo en: Mortalidad total. Mortalidad por enfermedad coronaria. Eventos coronarios recurrentes (incluyendo infarto del miocardio). La necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica. La necesidad de hospitalización. Enfermedad cerebrovascular: en pacientes con historia de enfermedad coronaria (por ej., infarto del miocardio o angina inestable) COL-ALPHAR®está indicado para: reducir el riesgo de infarto cerebral. Reducir los ataques de isquemia transitoria. Progresión de enfermedad arterosclerosa y eventos cardiovasculares: en pacientes hipercolesterolémicos con enfermedad cardiovascular arterosclerosa. COL-ALPHAR®está indicado para: retrasar la progresión de la arterosclerosis. Reduce la incidencia de eventos cardiovasculares. Trasplante renal y cardíaco: en pacientes que reciben terapia inmunosupresora después de un trasplante. COL-ALPHAR®está indicado para: mejorara la supervivencia en pacientes con trasplante cardíaco. Reducir el riesgo de rechazo agudo en pacientes con trasplante renal. Hipercolesterolemia:COL-ALPHAR®está indicado para: reducir los niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta. En pacientes con triglicéridos < 400 mg/dl < 4,5 mmol/l, se puede calcular el C-LDL con la siguiente ecuación:

. Para niveles de TG >400 mg/dl esta fórmula no es segura por lo que las concentraciones de C-LDL se deberán determinar por ultracentrifugación. Deben practicarse determinaciones de líquidos periódicamente y se debe ajustar la dosis de acuerdo con la respuesta del paciente al tratamiento. En el reporte del panel de expertos del Programa Nacional de Educación sobre Colesterol (NCEP, 1983), los niveles de colesterol total y colesterol-HDL se clasifican como sigue:

Niveles de C-HDL, menores de 35 mg/dl (0,9 mmol/L) se consideran bajos y un nivel bajo de C-HDL constituyen un factor de riesgo para desarrollan enfermedad coronaria. Las pautas de tratamiento basadas en los niveles de C-LDL del Programa Nacional de Educación sobre Colesterol se resumen a continuación:

Enfermedad coronaria o vascular periférica (incluyendo enfermedad carótida sintomática). Otros factores de riesgo para enfermedad coronaria (CHD) incluyen: edad (varones ≥ 45 años, mujeres ≥ 55 años o menopausia prematura sin tratamiento de reemplazo estrogénico); antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura tabaquismo positivo actual; hipertensión (≥140/90 mmhg o con tratamiento antihipertensivo); c-hdl < 35 mg/dl ( < 0,91 mmol/l) y diabetes mellitus. Reste un factor de riesgo si el C-HDL es ≥ 60 mg/dl (≥ 1,6 mmol/l). Estudios clínicos y patológicos han demostrado que los niveles elevados de colesterol (C-total), colesterol LDL (C-LDL), y de apolipoproteína B (un complejo de transporte de la membrana para LDL), promueve la arteriosclerosis en humanos. Muy similarmente, los niveles bajos de colesterol HDL (C-HDL) y su complejo de transporte apolipoproteína A, están asociados con el desarrollo de arteriosclerosis. Investigaciones epidemiológicas han establecido que la morbilidad y la mortalidad cardiovascular varían directamente con el nivel de C-total y LDL-C e inversamente con el nivel de HDL-C, aunque frecuentemente asociados con HDL disminuido, los triglicéridos elevados en plasma no ha sido establecido como factor de riesgo independientemente para una enfermedad coronaria. El efecto independiente de aumentar la HDL o disminuir los triglicéridos en el riesgo de morbilidad y mortalidad coronaria y cardiovascular no ha sido determinado. Los efectos de la pravastatina en el Lp (a), fibrógeno y en otros ciertos marcadores bioquímicos de riesgo para la enfermedad coronaria son desconocidos. Aunque la pravastatina es relativamente más hidrofílico que otros inhibidores de la HMG-Co A reductasa, el efecto de hidrofilicidad relativo, si es que lo tiene, en cualquiera que sea la eficacia o la seguridad no ha sido establecido.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacología:de COL-ALPHAR* ejerce su efecto hipolipemiante mediante dos mecanismos; primero, como consecuencia de la inhibición reversible de la actividad de la HMG-CoA reductasa, generando reducciones moderadas de los depósitos de colesterol intracelular. Esto da como resultado un aumento de los receptores de LDL en la superficie de la célula e incremento en el catabolismo y depuración de LDL circulante mediados por receptores. Segundo: COL-ALPHAR®inhibe la producción de LDL al inhibir la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) precursoras de las LDL. Estudios en animales e in vitrohan demostrado que COL-ALPHAR *, un inhibidor hidrofílico de la HMG-CoA reductasa, muestra selectividad tisular, ya que la actividad inhibitoria es más alta que aquellos tejidos con una síntesis de colesterol más elevada como el íleon y el hígado. A diferencia de otros inhibidores de la reductasa, COL-ALPHAR* tiene menos efecto sobre la síntesis de colesterol en otros tejidos. Estudios clínicos y patológicos han demostrado que los niveles elevados de colesterol total (C-total), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) y apolipoproteína B (un complejo trasportador en membrana para LDL) favorecen la arteriosclerosis en humanos. De igual manera, los niveles reducidos de colesterol HDL (C-HDL) y su complejo transportador, la apolipoproteína A, se asocian en el desarrollo de arteriosclerosis. En estudios clínicos multicéntricos, con intervenciones farmacológicas y no farmacológicas, donde disminuyeron simultáneamente el colesterol total y el C-LDL al mismo tiempo que se aumentó el C-HDL, se redujo la tasa de eventos cardiovasculares (infartos de miocardio: fatales y no fatales) y se mejoró la sobrevida. En voluntarios sanos y en pacientes con hipercolesterolemia, el tratamiento con COL-ALPHAR * redujo el CT, C-LDL y la apolipoproteína B el C-VLDL y los TG, y produjo incrementos en el C-HDL y la apolipoproteína A. Estudios clínicos: COL-ALPHAR* es altamente eficaz para reducir el CT, C-LDL y TG en pacientes con formas de hipercolesterolemia heterocigota familiar, familiar combinada, no familiar y dislipidemia mixta. La respuesta terapéutica se observa en la primera semana y la respuesta máxima por lo regular se obtiene a las 4 semanas. Esta respuesta se mantiene durante períodos prolongados de tratamiento. Una dosis diaria única administrada en la noche (dosificación recomendada) es tan eficaz como la dosis total dividida dos veces al día. La administración diaria en la noche parece ser discretamente más eficaz que la administración por las mañanas, posiblemente porque el colesterol hepático se sintetiza principalmente en la noche. En estudios multicéntricos, doble ciegos, controlados con placebo, en pacientes con hipercolesterolemia primaria, el tratamiento con COL-ALPHAR* a dosis diarias que variaron de 10 mg a 40 mg disminuyó en forma significativa y consistente el C-total, C-LDL y las relaciones CT/C-HDL y C-LDL/C-HDL, y de manera moderada el C-VLDL y los niveles plasmáticos de TG y se produjeron incrementos en el C-HDL. Ya sea que se haya administrado una o dos veces al día, se observó una clara relación dosis-respuesta (hipolipemiante) entre 1 a 2 semanas de haber iniciado el tratamiento.

Prevención de enfermedad coronaria:COL-ALPHAR* es eficaz en reducir el riesgo de mortalidad por enfermedad coronaria (infarto del miocardio fatal y muerte súbita) más infarto del miocardio no fatal y mejorar la sobrevida en pacientes con hipercolesterolemia sin infarto del miocardio previo. El estudio del Oeste de Escocia (WOS) fue un estudio doble ciego, controlado con placebo que incluyó 6.595 hombres (45-66 años) con hipercolesterolemia moderada a severa(C-LDL=156-254 mg/dl 4-6,6 mmol/l) sin infarto del miocardio previo. Los pacientes se trataron con cuidados estándar, incluyendo consejos dietéticos y COL-ALPHAR* 40 mg diarios (N=3.302) o placebo (N=3.293) con un seguimiento promedio de 4,8 años. El estudio fue diseñado para evaluar el efecto de COL-ALPHAR* sobre la enfermedad coronaria fatal y no fatal. COL-ALPHAR* redujo significativamente el riesgo de fallecimiento por enfermedad coronaria más infarto del miocardio no fatal en un 31% (p=0,0001). El efecto sobre esta incidencia de eventos fue evidente después de los seis meses de tratamiento. La reducción del riesgo con COL-ALPHAR* fue similar y significativa en todos los niveles de colesterol LDL basales y grupos de edad estudiados. Se observó una reducción significativa del 32 % (p=0,03) en la mortalidad cardiovascular total. También se observó una reducción en la mortalidad global del 24% (p=0,039) en los pacientes tratados con COL-ALPHAR*. No se observó diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento en la mortalidad no cardiovascular, incluyendo la mortalidad por cáncer. COL-ALPHAR* también disminuyó significativamente la necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica (cirugía de revascularización con injerto o angíoplastia coronaria) en 37% (p=0,009) y angiografía coronaria en 31% (p=0,007). Enfermedad cardiovascular: COL-ALPHAR* reduce el riesgo en mortalidad total, mortalidad por enfermedad coronaria, eventos coronarios recurrentes (incluyendo infarto al miocardio), infarto cerebral y episodios de isquemia cerebral transitoria, procedimientos de revascularización miocárdica y hospitalización en pacientes con historia de infarto miocardio o angina inestable. En el estudio de Intervención a Largo Plazo con pravastatina en Enfermedad Isquémica (LIPID) se evaluó el efecto de pravastatina en 9.014 hombres y mujeres con niveles de colesterol promedio a elevado (colesterol total basal = 155-271 mg/dl (4,0-7,0 mmol/l); colesterol total promedio = 219 mg/dl (5,66 mmol/l), quienes habían experimentado un infarto del miocardio o habían sido hospitalizados por angina inestable entre los 3-36 meses precedentes. Se incluyeron pacientes con un amplio margen de niveles de triglicéridos basales (≤ 443 mg/dl [5,0 mmol/l]) y el reclutamiento no estuvo registrado por los niveles basales de C-HDL. En la visita basal el 82% de los pacientes recibían ácido acetilsalicílico y el 76% tratamiento antihipertensivo. Los pacientes tuvieron un seguimiento promedio de 5,6 años (mediana= 5,9 años). El tratamiento con pravastatina redujo significativamente el riesgo de fallecer por enfermedad coronaria en un 24% (p=0,0004), el riesgo de eventos coronarios (muerte por enfermedad coronaria o infarto del miocardio no fatal) se redujo significativamente en un 24% (p < 0,0001) en los pacientes tratados con pravastatina. El riesgo de infarto del miocardio mortal y no mortal fue reducido en un 29% ( < 0,0001). La pravastatina redujo la mortalidad total en un 23% ( < 0,0001) y la mortalidad cardiovascular en un 25% (p < 0,0001) el riesgo de requerir procedimientos de revascularización (cirugía o angioplastia) fue reducido significativamente en un 20% (p < 0,001) en los pacientes tratados con pravastatina. También fue reducido significativamente el riesgo de infarto cerebral en un 19% (p=0,047). El tratamiento redujo significativamente el número de días de hospitalización en un 15% (p < 0,0001). El efecto de pravastatina sobre la reducción de eventos por enfermedad coronaria fue consistente sin importar edad, sexo y presencia de diabetes. En los pacientes que ingresaron al estudio con historia de infarto del miocardio, pravastatina redujo significativamente el riesgo en mortalidad total y de infarto del miocardio mortal y no mortal (reducción del riesgo de mortalidad total= 21%, p=0,0016; reducción del riesgo de I.M. mortal y no mortal= 25% p=0,0008). En los pacientes que ingresaron al estudio con historia de hospitalización por angina inestable, la pravastatina redujo significativamente el riesgo en mortalidad total y de I.M. mortal y no mortal (reducción del riesgo de mortalidad total= 26%, p= 0,0035; reducción del riesgo de I.M. mortal y no mortal= 37%, p=0,0003): En el estudio de Colesterol de Eventos Recurrentes (CARE) se evaluó el efecto de la pravastatina sobre la mortalidad por enfermedad coronaria e infarto del miocardio no mortal en 4.159 hombres y mujeres quienes habían sufrido un infarto al miocardio previamente, entre 3 y 20 meses y que tenían niveles promedio (normal) de colesterol total (colesterol promedio basal =209 mg/dl). En este estudio doble ciego controlado con placebo, los pacientes tuvieron un seguimiento en promedio de 4,9 años. El tratamiento con COL-ALPHAR* redujo significativamente la frecuencia de un evento coronario recurrente (ya sea mortalidad por EC o infarto del miocardio no mortal) en un 24% (p=0,003): la reducción en el riesgo de este objetivo combinado fue significativo tanto en hombres como en las mujeres. Redujo significativamente el riesgo de ser sometido a un procedimiento de revascularización (injerto o angioplastia) en un 27% (p=0,001) en los pacientes tratados con pravastatina. La pravastatina también redujo significativamente el riesgo de enfermedad vascular cerebral (infarto cerebral isquémico) en un 32% (p=0,032) y la combinación de eventos de isquemia cerebral transitoria e infarto cerebral en un 26% (p=0,025). Progresión de la enfermedad arteriosclerótica y eventos clínicos cardiovasculares: la monoterapia con COL-ALPHAR* fue eficaz para reducir la progresión de la arteriosclerosis y los eventos cardiovasculares en dos estudios controlados en pacientes con hipercolesterolemia moderada y enfermedad cardiovascular arteriosclerótica. El estudio de Limitación de la Arteriosclerosis en las Arterias Coronarias con (PLACI), fue un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de tres años de seguimiento en 408 pacientes con hipercolesterolemia moderada (C-LDL = 163 mg/dl, C-Total = 231 mg/dl, promedios basales y enfermedades coronarias. La monoterapia con pravastatina redujo significativamente la velocidad de estenosis de la luz de las arterias coronarias, determinado por angiografía cuantitativa. En un análisis prospectivo de eventos clínicos que se presentaron después de 90 días de haber iniciado el tratamiento, pravastatina redujo 74% de la incidencia de infarto del miocardio (mortal y no mortal) [p=0,0006], y en 62% la combinación infarto del miocardio no fatal y muerte por todas las causas [p=0,02]. Considerando la duración total del estudio, la incidencia en infarto del miocardio (mortal y no mortal) se redujo 60% (p=0,0498). El estudio de limitación de la Arteriosclerosis en las Arterias Carótidas con Pravastatina (PLACII) fue un estudio doble ciego, controlado con placebo de tres años de seguimiento en 151 pacientes con hipercolesterolemia moderada (C-LDL=164mg/dl, C-Total=234mg/dl, promedios basales y arteriosclerosis coronaria y carótida común, evaluada por ultrasonido Modo-B. En los pacientes tratados con pravastatina se observó también una reducción del 80% en la incidencia de infarto del miocardio (mortal y no mortal) [p=0,018] y una reducción de 61% en la combinación infarto del miocardio no fatal y muerte por todas las causas [p=0,049]. En un análisis de eventos clínicos cardiovasculares de los estudios PLACI y PLA II, el tratamiento con pravastatina estuvo asociado con una reducción del 67% en la incidencia del infarto del miocardio (mortal y no mortal) [p=0,003] y una reducción del 55% en la combinación infarto del miocardio no fatal y muerte por todas las causas [p=0,009]. Trasplante de órganos sólidos: la seguridad y eficacia de pravastatina en pacientes que reciben terapia inmunosupresora después de un transplante cardíaco o renal, fueron evaluados en dos estudios prospectivos aleatorizados. Los pacientes fueron tratados con pravastatina (20-40 mg) y un esquema inmunosupresor estándar de ciclosporina y prednisona o únicamente con terapia inmunosupresora. Los pacientes con tasplante cardíaco también recibieron azatioprina como parte del esquema inmunosupresor. El tratamiento con pravastatina redujo significativamente la incidencia a un año de rechazo cardíaco con deterioro hemodinámico (p=0,005), mejoró la sobrevida a un año (p=0,025), y disminuyó el riesgo de vasculopatía coronaria del trasplante, evaluada por angiografía y autopsia (p=0,049), en pacientes con trasplante renal, la pravastatina redujo significativamente la incidencia de episodios de rechazo agudo (p=0,01), la incidencia de episodios múltiples de rechazo (p < 0,05) y el uso de pulsos tanto de metilprednisolona (p=0,01) y OKT3 (p=0,02). Los niveles de lípidos fueron modificados favorablemente con pravastatina. La Pravastatina fue bien tolerada sin aumentar significativamente las transaminasas hepáticas o la creatina fosfoquinasa. Además no se reportaron casos de miositis o rabdomiólisis. Farmacocinética /metabolismo:COL-ALPHAR* se administra por vía oral en su forma activa. La pravastatina se absorbe rápidamente, obteniéndose niveles plasmáticos pico de 1 a 1,5 horas después de su ingestión. En base a la recuperación urinaria del fármaco marcado radiactivamente, la absorción oral promedio de pravastatina es de 34% y su biodisponibilidad absoluta de 17%. Aún cuando la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal reduce su biodisponibilidad, el efecto hipolipemiante del medicamento es similar cuando se toma con o sin alimentos. La pravastatina sufre una importante extracción de primer paso en el hígado (tasa de extracción 0,66), que es su principal sitio de acción, sitio primario de la síntesis de colesterol y de la depuración de C-LDL. Estudios in vitro han demostrado que la pravastatina es transportada hacia el interior de los hepatocitos con una menor captura por otras células. En vista del extenso metabolismo hepático de primer paso, los niveles plasmáticos no tienen que correlacionarse necesariamente de manera exacta con la eficacia hipolipemiante. Las concentraciones plasmáticas de pravastatina [Incluyendo: área bajo la curva concentración - tiempo (ABC), concentración pico (Cmáx) y concentración mínima en estadio estable (Cmín)], son directamente proporcionales a la dosis administrada. La eficacia de pravastatina cuando se administró una vez al día por la noche, fue más eficaz que cuando se administró por la mañana, a pesar de una biodisponibilidad sistemática menor. Las concentraciones en estado estable del ABC, Cmáxy Cmínno mostraron evidencia de acumulación de pravastatina después de la administración de Naproxeno de tabletas de COL-ALPHAR* una o dos veces al día. Aproximadamente el 50% del fármaco circulante está unido a proteínas plasmáticas. La vida media de eliminación del plasma de pravastina (T1/2) está entre 1,5 y 2 horas. Aproximadamente 20% de una dosis oral marcada radicalmente se excreta en orina y 70% en heces. Después de una dosis intravenosa de pravastatina radiomarcada administrada a voluntarios sanos, aproximadamente el 47% de la depuración total del organismo fue excreción vía renal y el 53% por vías no renales (por ejemplo, excreción biliar y biotransformación). Ya que tiene una vía de eliminación doble, existe el potencial para una excreción compensadora por la vía alterna así como una acumulación del fármaco y/o sus metabolitos en pacientes con insuficiencia renal o hepática. El principal producto de degradación de pravastatina es el 3-hidroxi-isómero de pravastatina, el cual tiene una décima a una cuadragésima parte de actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa del compuesto principal.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este medicamento, enfermedad activa del hígado o elevación inexplicable y persistente de las pruebas de función hepática.

Precauciones generales: No administrar a personas con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este medicamento.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo y lactancia: la arteriosclerosis es un proceso crónico, por lo que el suspender los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto en el resultado del tratamiento a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. El colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol, son componentes esenciales para el desarrollo fetal (incluyendo la síntesis de esteroides y membranas celulares). Ya que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa disminuyen la síntesis del colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, pueden causar daño fetal cuando se administran a la mujer embarazada. Por lo tanto, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa están contraindicados durante el embarazo y la lactancia. Mujeres en edad fértil:COL-ALPHAR* debe administrarse a mujeres con potencial para embarazarse sólo si estas pacientes tuvieran pocas probabilidades de embarazarse e informándoles los peligros potenciales. Si la paciente se embaraza mientras está tomando esta clase de medicamentos, el tratamiento debe suspenderse y se le debe informar nuevamente los peligros potenciales para el feto. Embarazo:(Ver Contraindicaciones). No se ha establecido la seguridad en la mujer embarazada. Aunque, COL-ALPHAR* no fue teratogénica en ratas a dosis tan altas como 1.000 mg/kg al día, ni en conejos con dosis por arriba de 50 mg/kg al día. COL-ALPHAR* podría administrase a mujeres con potencial para concebir sólo cuando sea muy poco probable que se embaracen y después de que hayan sido informadas de los peligros potenciales. Si la mujer se embaraza durante el tratamiento con COL-ALPHAR*, éste deberá suspenderse y se deberá avisar a la paciente nuevamente de los peligros potenciales para el feto. Madres en etapa de lactancia:COL-ALPHAR* se excreta en cantidades muy pequeñas en la leche humana. Si la madre está en tratamiento con COL-ALPHAR*, la lactancia deberá suspenderse por el riesgo potencial de reacciones adversas severas para el lactante. Uso pediátrico: no se ha establecido la seguridad y eficacia en personas menores de 18 años de edad. De ahí que por el momento no se recomienda el tratamiento en pacientes menores de 18 años.

Reacciones secundarias y adversas: En general, COL-ALPHAR* es bien tolerado. Los eventos adversos, tanto clínicos como de laboratorio, habitualmente son leves y transitorios. En todos los estudios clínicos (controlados y no controlados), aproximadamente el 2% de los pacientes suspendieron el tratamiento por experiencias adversas atribuibles a COL-ALPHAR*. Reacciones clínicas adversas:todos los eventos adversos clínicos (sin importar la casualidad) que se reportaron en más del 2% de los pacientes en estudios controlados con placebo se encuentran en la siguiente tabla:

Diferencia estadísticamente significativa vs.Placebo:en tres grandes estudios controlados conplacebo (Estudio del Oeste de Escocia [WOS], Colesterol y Eventos Recurrentes [CARE], Intervención a Largo Plazo con pravastatina en Enfermedad Isquémica [LIPID], en los que se incluyeron un total de 19,768 pacientes, tratados con pravastatina (N=9,895) o placebo (N=9.873), el perfil de seguridad y tolerabilidad en el grupo de pravastatina fue comparable al grupo placebo en un seguimiento de 4,8 - 5,9 años. Cristalino:en 820 pacientes tratados con COL-ALPHAR* por periodos de más de un año, no hubo evidencia de que COL-ALPHAR* estuviera asociado con la formación de cataratas. En estudios controlados con placebo, 294 pacientes (92 con placebo y 202 con COL-ALPHAR*) fueron evaluados utilizando la Clasificación de Opacidad del Cristalino (un método sofisticado de evaluación del cristalino) a los seis meses y al año de haber iniciado el tratamiento. Cuando se comparó con la evaluación basal, el examen final reveló lo siguiente:

No existió diferencia estadísticamente significativa en el cambio de la opacidad del cristalino entre el grupo control y el de pravastatina durante el intervalo. Datos comparativos indican que pravastatina es 100 veces menos potente que lovastatina y simvastatina para inhibir la síntesis de colesterol en el cristalino del conejo. Además, a diferencia de lovastatina, no se han observado cataratas en estudios, en animales (perros) cuando se han administrado dosis orales de pravastatina entre 15 a 125 veces la máxima dosis recomendada en humanos durante dos años. Alteraciones de pruebas de laboratorio: Se han observado elevaciones de los valores de las transaminasas séricas (ALAT, ASAT) y CPK en pacientes tratados con COL-ALPHAR* (ver Precauciones).

Interacciones medicamentosas y de otro género: Tratamiento concomitante: la pravastatina se ha administrado concomitantemente con colestiramina, colestipol, ácido nicotínico, probucol y gemfibrozil. No se han reportado reacciones adversas propias de la combinación de las previamente reportadas para cada fármaco solo. Se ha reportado miositis con la combinación de gemfibrozil (Lopid) y lovastatina (ver Precauciones). Anpirina:la depuración de antipirina por el citocromo P-450 no fue alterada por la administración concomitante de pravastatina. Debido a que pravastatina no parece inducir a las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos, no se espera que ocurran interacciones significativas de pravastatina con otros fármacos (por ej., fenitoína, quinidina) que son metabolizados por el citocromo P-450). Colestiramina/colestipol:cuando pravastatina se administró una hora antes o cuatro horas después de la colestiramina o una hora antes de colestipol y una comida estándar, no se observó una disminución significativa en la biodisponibilidad o el efecto terapéutico de pravastatina. La administración concomitante dio como resultado una disminución de aproximadamente 40 a 50% en la media de ABC de pravastatina. (Ver Dosis y vía de administración en tratamiento concomitante). Ciclosporina: Algunas investigaciones han medido los niveles de ciclosporina en pacientes bajo régimen con pravastatina y hasta la fecha estos resultados indican que no existen elevaciones clínicamente significativas en los niveles de ciclosporina. En un estudio de dosis única realizado en pacientes trasplantados de corazón que recibían ciclosporina, se encontró un incremento en los niveles de pravastatina. Warfarina:los parámetros de biodisponibilidad de pravastatina en estado estable no se alteraron con la administración concomitante de warfarina. La pravastatina no alteró la unión de warfarina a proteínas plasmáticas. La dosificación crónica de los dos medicamentos no produce cambios en la acción anticoagulante de la warfarina (no se observó un incremento en el tiempo de protrombina después de seis días de terapia concomitante). Otros fármacos:a diferencia de otros inhibidores de la HMC-CoA reductasa, la pravastatina no es metabolizada significativamente por el citodromo P-450 3A4. Por lo tanto, los niveles plasmáticos de pravastatina in vivono se elevan cuando el citocromo P-450 3A4 es inhibido por agentes como el itraconazol, ketoconazol, ciclosporina, verapamil o el diltiazem. En estudios de interacción con ácido acetilsalícilico, antiácidos (1 hora antes de COL-ALPHAR*), cimetidina, gemfibrozil, ácido nicotínico o probucol no se observaron diferencias estadisticamente significativas en la biodisponibilidad de pravastatina. Durante los estudios clínicos no se informaron interacciones cuando se agregó COL-ALPHAR* a: diuréticos, antihepertensivos, digitálicos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de canales del calcio/betabloqueadores o nitroglicerina.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Enzimas hepáticas: los inhibidores de la HMG-CoA reductasa se han asociado con anormalidades bioquímicas de la función hepática. Como otros agentes hipolipemiantes, incluyendo a las resinas secuestradoras de ácidos biliares que no se absorben, se han presentado incrementos en las enzimas hepáticas de menos de tres veces del límite superior normal durante la terapia con pravastatina. El significado de estos cambios, los cuales generalmente se presentan durante los primeros meses de tratamiento, es desconocido. En la mayoría de los pacientes tratados con pravastatina en los estudios clínicos, las cifras disminuyeron a los niveles pre-tratamiento aun cuando se continuó la terapia a la misma dosis. Incrementos persistentes significativos (más de tres veces del límite superior normal) en las transaminasas se observaron en 6 de 1139 (0,5%) pacientes tratados con pravastatina en estudios clínicos. Estas elevaciones no estuvieron asociadas con síntomas o signos clínicos de enfermedad hepática y generalmente disminuyeron a los niveles pre-tratamiento al interrumpir la terapia. Solamente dos pacientes tuvieron anormalidades persistentes posiblemente atribuibles a la terapia. Como con otros agentes hipolipemiantes, deben efectuarse pruebas de función hepática periódicamente. Se debe dar atención especial a aquellos pacientes que desarrollan niveles de transaminasas elevadas. Las pruebas de función hepática deben repetirse para confirmar una elevación y posteriormente monitoreadas a intervalos más frecuentes. Ante un incremento persistente igual o superior a tres veces el límite superior normal de ALAT y ASAT, la terapia debe ser suspendida. Se debe tener cuidado especial cuando se administre pravastatina a pacientes con historia de enfermedad hepática o ingesta de alcohol importante. Musculoesquelético:mialgia, miopatía y rabdomiolisis han sido reportados con el uso de inhibidores de la reductasa de HMG-CoA. También se ha reportado mialgia no complicada en pacientes tratados con pravastatina con una incidencia similar al placebo. La miopatía, definida como dolor o debilidad muscular junto con aumento de los valores de creatinina fosfocinasa (CPK) más de 10 veces el límite superior normal, fue reportada como posiblemente debida a la pravastatina en < 0,I% de los pacientes en los estudios clínicos. Rabdomiólisis con disfunción renal secundaria a mioglobinuria ha sido reportada muy raramente con pravastatina. Sin embargo la miopatía debe considerarse en cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o una elevación marcada de CPK. Se debe de instruir para que reporten de inmediato la presencia de dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad muscular, particularmente si se acompaña de malestar o fiebre. El tratamiento con pravastatina debe suspenderse si se presenta niveles muy elevados de CPK o se diagnostica o sospecha miopatía. El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa aumenta con el uso concomitante de eritromicina, ciclosporina, niacina o fibratos. El uso de boratos sólo puede asociarse ocasionalmente con miopatía. En un estudio clínico de dimensión limitada de terapia combinada con pravastatina (40 mg/día) y gemfibrozil (1200 mg/día) no se reportaron casos de miopatía, aunque se observó una tendencia en elevaciones en CPK y síntomas musculoesqueléticos. El uso combinado de pravastatina y fibratos en general debe evitarse. No se ha observado miopatía en estudios clínicos que incluyeron un total de 100 pacientes post-transplante (76 de corazón y 24 renales) quienes recibieron tratamiento concomitante con Pravastatina (10- 40 mg) y ciclosporina hasta por 2 años, algunos también recibieron otros inmunosupresores. Adicionalmente, en estudios clínicos con un pequeño número de pacientes tratados con Pravastatina y con niacina no hubo reportes de miopatía.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Generales: hipercolesterolemia homocigota familiar. Pravastatina no se ha evaluado en pacientes con hipercolesterolemia homocigota familiar, la cual es rara. En este grupo de pacientes, se ha reportado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa son menos eficaces ya que los pacientes carecen de receptores funcionales de LDL. Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos en la fertilidad: un estudio en ratones que recibieron dosis orales de pravastatina de 10-100 mg/kg al día no demostró ningún potencial carcinogénico. En un estudio de 2 años realizado en ratas, se observó un incremento en la incidencia de carcinoma hepatocelular en los machos con la dosis de 100 mg/kg al día (125 veces la dosis máxima en humanos). Este cambio no se observó en los machos que recibieron 40 mg/kg al día (50 veces la dosis recomendada en humanos) o menos, ni en las hembras en ningún nivel de dosis. En seis estudios toxicológicos in vitrollevados a cabo con pravastatina no hubo evidencia de potencial mutagénico a nivel microsomal o génico. En un estudio en ratas con dosis tan elevadas como 500 mg/kg (625 veces la dosis máxima en humanos), la pravastatina no produjo ningún efecto adverso sobre la fertilidad o actividad productiva.

Dosis y vía de administración: Antes de iniciar pravastatina se deberá dar al paciente una dieta baja en colesterol, la cual deberá continuar durante el tratamiento. La dosis inicial recomendada es de 10 o 20 mg al día antes de acostarse. Si el colesterol se encuentra muy elevado (v. Gr.C-total mayor de 300 mg/dl) se puede iniciar con 40 mg al día. COL-ALPHAR* se administra con o sin alimentos. Puesto que el efecto máximo de una dosis administrada se obtiene en las primeras 4 semanas, se deben efectuar determinaciones periódicas de lípidos en este tiempo y ajustar la dosis de acuerdo con la respuesta del paciente y las normas de tratamiento establecidas. El rango de dosis recomendada habitualmente es de 10 a 40 mg administrados una vez al día antes de acostarse. En pacientes que toman ciclosporina, con o sin otro medicamento inmunosupresor, la terapia se deberá iniciar con 10 mg al día y el incremento de dosis se deberá realizar cuidadosamente: muchos pacientes tratados con esta combinación recibieron dosis máximas de pravastatina de 20 mg/día. Tratamiento concomitante: algunos pacientes pueden requerir terapia combinada con uno o más hipolipemiantes. Los estudios de interacción farmacocinética con pravastatina administrada concomitante con ácido nicotínico, probucol y gemfibrozil no mostraron alteraciones en la biodisponibilidad de pravastatina. Los efectos hipolipemiantes de COL-ALPHAR* en el colesterol total y C-LDL, se incrementa cuando se combina con una resina que se une al ácido biliar. Cuando se administra una de estas resinas (por ejemplo: colestiramina, colestipol) y COL-ALPHAR*, debe darse con una hora o más de anterioridad, o, por lo menos cuatro horas después de la resina.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La experiencia con sobredosis de pravastatina es limitada. A la fecha hay 2 casos reportados de sobredosificación con pravastatina, ambos estuvieron asintomáticos y no se asociaron con anormalidades clínicas ni de laboratorio. Si ocurre una sobredosificación, deberá tratarse sintomáticamente y deberá instituirse medidas de apoyo, según sea necesario.

Presentación(es): Caja con 15 y 30 tabletas de 10 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30° C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Laboratorios Alpharma S.A. de C.V. Boulevard Pípila No. 1, Esq. Av. del Conscripto Col. Manuel Avila Camacho, Deleg Miguel Hidalgo C. P. 11610 México, D. F.

Número de registro del medicamento: 007M2202 SSA IV.

Clave de IPPA: AEAR-306555/R2002

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