CRIAM

Solución

Denominación genérica: Valproato de magnesio.

Forma farmacéutica y formulación: Solución. Cada 100 mL de Solución contienen: Valproato de magnesio 20 g. Vehículo, cbp 100 mL.

Indicaciones terapéuticas: Anticonvulsivante: CRIAM solución contiene valproato de magnesio, un fármaco antiepiléptico cuya característica esencial es poseer el más amplio espectro de acción anticonvulsivante. CRIAM solución puede emplearse solo o combinado con otros antiepilépticos, en el control de las crisis generalizadas como la epilepsia tónico clónica generalizada, crisis de ausencias simples y complejas, epilepsia mioclónica, especialmente en niños cuya sintomatología es resistente a otros anticonvulsivos, epilepsias tónicas, epilepsias atónicas espasmos infantiles. Así como también en crisis parciales simples y complejas secundariamente generalizadas. CRIAM solución también es útil en el control de otros síndromes epilépticos como la epilepsia de Janz, síndrome de Lennox-Gastaut y síndrome de West. CRIAM es empleado en pacientes con Trastorno por déficit de atención con o sin hiperactividad (TDA/H) para el control de las conductas agresivas. CRIAM está indicado también para tratar las crisis convulsivas febriles atípicas. CRIAM además es útil en el tratamiento profiláctico de la cefalea migrañosa, para el tratamiento de los episodios de manía, asociados al trastorno bipolar, trastorno depresivo mayor, trastornos de ansiedad como el estrés postraumático y en el trastorno obsesivo compulsivo; además puede emplearse en el tratamiento de la abstinencia y dependencia de sustancias, trastornos psicóticos, discinesia tardía, en los trastornos de conducta de los pacientes con demencia, traumatismo craneoencefálico, retraso mental, trastornos de personalidad asociados con ansiedad, agresividad, irritabilidad y agitación.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: Absorción:El valproato de magnesio se absorbe rápidamente después de su administración oral. Su absorción lleva 30 minutos a una hora tratándose de tableta o de solución, pero la gragea con capa entérica lleva más tiempo (2 a 8 horas) en absorberse. La biodisponibilidad del valproato es cerca del 100%. Los niveles sanguíneos pico se obtienen en 1 a 2 horas, tratándose de tabletas normales y de 3 a 12 horas, en las grageas con capa entérica, después de su administración. Después de una dosis única los niveles séricos máximos de valproato (expresados en mcg/mL) corresponden a 6 ó 7 veces la dosis ingerida (expresada en mg/kg). En pacientes en los cuales se administro valproato asociado a otros anticonvulsionantes, los niveles séricos máximos se obtienen más rápidamente que en voluntarios sanos. Se han observado algunas variaciones circadianas en los niveles sanguíneos del valproato, que pueden explicarse por la existencia de una circulación enterohepática del medicamento. Distribución: La distribución del valproato se limita primeramente a líquido extracelular y a la circulación. La penetración a los tejidos es muy limitada. El volumen aparente de distribución del valproato es entre 0.1 y 0.4 1/kg. El líquido cefalorraquídeo en el hombre contiene niveles de valproato similares a los niveles de valproato hemáticos, mientras que los niveles en tejido cerebral varían entre 6.8% y 27.9% de los niveles plasmáticos. La vida media encontrada del valproato es de entre 8 y 15 horas, aunque hay estudios en los que se le encuentra una vida media de 15 y 17 horas. La vida media puede variar con la edad y sobre todo se reduce en aquellos pacientes que están recibiendo más de un medicamento. El valproato disminuye de la sangre de una manera biexponencial indicando un modelo de dos compartimentos farmacocinéticos. La vida media terminal parece ser de 15 a 17 horas y es independiente de la dosis administrada. Sin embargo, la farmacocinética de la primera fase de eliminación es dependiente de la dosis. La vida media de esta fase es más corta para dosis altas de valproato que para dosis bajas. Se ha encontrado que el valproato se une en cerca del 90% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La fracción unida a alfa y gammaglobulinas es pequeña. El valproato se une a dos sitios de saturación de proteínas, uno de afinidad alta y otro de afinidad baja. La unión a las proteínas del valproato se traduce en una retención del medicamento por más tiempo y su inactivación temporal. Solamente el valproato libre tiene actividad farmacológica, puesto que solamente la forma libre se difunde en el cerebro. Ciertos factores pueden influir el porcentaje de desunión del medicamento, como la presencia de niveles reducidos de albúmina en la sangre, lo que ocurre por ejemplo en los recién nacidos con insuficiencia hepática. Es recomendable llevar a cabo un análisis de niveles de albúmina sanguínea antes de comenzar el tratamiento antiepiléptico con valproato. El valproato puede ser desplazado de su unión a proteínas por sustancias competitivas de los mismos sitios como sucede con ácidos grasos, bilirrubina, ácido úrico y algunos medicamentos como la aspirina, clofibrato y fenilbutazona, así como por algunos medicamentos principalmente anticonvulsivantes como la difenilhidantoína. Metabolismo:La biotransformación se realiza como en la mayoría de los fármacos, en el hepatocito después de reabsorberse en el túbulo renal. Luego siguen dos fases: La primera es la oxidación, por lo cual su estructura se hace más polar e hidrosoluble y después viene la segunda fase que consiste en glucuronidación. La oxidación se efectúa en las mitocondrias. Cuando la dosis es baja (5mg por kg/día) se realiza la b-oxidación; la W-oxidación son vías alternativas de menor importancia. Se conocen varios metabolitos (diecisiete) del ácido valproico que han sido identificados por cromatografía de gas-líquido y por espectrometría de masa. Los principales son el valproato de glucurónido, el ácido-2-propil-2-pentanoico y 2-propil-3-exo-pentanoico, que tiene actividad equivalente a un 15% de la del ácido valproico. Excreción: La glucuronidación es la principal vía metabólica del valproato. Se realiza en el retículo endoplásmico. Una vez conjugado se excreta rápidamente por la orina. Cerca del 70% de la dosis administrada se elimina por esta vía. Farmacodinamia: Estudios recientes han demostrado que el valproato es más eficaz cuando se administra bajo la forma magnésica que como sódica o ácida y presenta menos efectos secundarios. El ión magnesio produce acciones importantes sobre el sistema nervioso central, por lo que al ser adicionado al acido valproico y formar el valproato de magnesio, se obtienen resultados que optimizan los efectos del acido valproico al actuar sobre la excitabilidad de la membrana neuronal como son: Atraviesa mejor la barrera hematoencefálica, No interfiere en el intercambiador Na+/K+, a diferencia del valproato de sodio y facilita la modulación de la conductancia potásica por el componente activo del medicamento. En el tratamiento de la epilepsia el valproato de magnesio está considerado como un antiepiléptico mayor, es decir, tiene un espectro antiepiléptico amplio que permite su utilización para el tratamiento de crisis generalizadas y crisis parciales. El valproato de magnesio ha mostrado, a través de su empleo, un efecto ansiolítico debido a su acción gabaérgica. Refuerza la actividad de otros antiepilépticos, como el fenobarbital la carbamazepina y la difenilhidantoína sin potenciar su efecto hipnótico. El valproato de magnesio actúa sobre la neurona de un modo directo al incrementar y reforzar el efecto inhibitorio del GABA a través de un aumento de la síntesis o una disminución de la degradación de este neurotransmisor: El GABA es un neurotransmisor central con actividad inhibidora, por lo que el total de las acciones farmacológicas en los pacientes con epilepsia van dirigidas a lograr una disminución neta del umbral convulsivo. Existe una considerable evidencia de los múltiples y complejos mecanismos farmacológicos de acción que ofrece el valproato de magnesio mismos que pueden ser de importancia al intervenir en los procesos fisiopatológicos de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos: Aumenta los niveles GABA en el cerebro por medio de la acción inhibidora del valproato de magnesio sobre las enzimas que degradan al neurotransmisor: la GABA transaminasa y la semi aldehído succínico deshidrogenasa. Activa la glutamato descarboxilasa, enzima encargada de la síntesis de GABA a partir de ácido glutámico. Potencializa la acción inhibitoria del GABA al actuar en sus receptores postsinápticos. Disminuye los niveles de aspartato cerebral con aumento de GABA protegiendo al paciente contra crisis audiógenas. Disminuye la neurotransmisión excitatoria, reduciendo la transmisión mediada por aminoácidos excitatorios como aspartato, glutamato y el ácido beta-hidroxibutírico. Atenúa la excitación neuronal mediada por la activación de los receptores NMDA del glutamato. Inhibe y reduce la conductancia los canales de Ca++ tipo T en las neuronas del tálamo. interactúa con el paso iónico transmembrana, modificando el potencial de reposo de la membrana neuronal, alterando sus patrones de excitación y/o refractariedad al estabilizar la conductancia de los canales de sodio/potasio modulando la bomba sodio-potasio. El valproato mejora el metabolismo cerebral al favorecer la expresión de protectores tróficos como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y proteínas antiapoptóticas como BCL-2, bloqueando la presencia de factores atróficos como la glucógeno quininógeno sintetasa 3 beta (GSK-3b), una quininasa cuya sobreexpresión potencia determinados procesos apoptóticos obteniéndose en consecuencia una mejoría en la fisiología, metabolismo y plasticidad neuronal (neurogénesis). El mecanismo exacto de acción por el cual valproato actúa como profiláctico de la migraña aún no está bien establecido. El efecto GABA-érgico y su acción sobre los receptores GABA, incluyendo aquéllos del rafe dorsal, provoca una disminución de la descarga de las neuronas serotoninérgicas, previniendo posiblemente la vasodilatación observada en las crisis de migraña. Los efectos en la profilaxis de la migraña también pudieran estar relacionados con la reducción de la hiperexcitabilidad ocasionada por glutamato. Estudios recientes han demostrado que existe disminución de magnesio en plasma, saliva y eritrocitos en pacientes con migraña. Esta disminución del ion Mg juega un papel importante en los mecanismos fisiopatológicos, induciendo las crisis migrañosas por depresión de la onda de propagación cortical, disminución de la neurotransmisión central e hiperagregación.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al valproato de magnesio, ácido valproíco y derivados. Así como cualquier componente de la fórmula. No se administre en pacientes con enfermedad o disfunción hepática, ni durante el primer trimestre del embarazo. El ácido valproico se une fuertemente a las proteínas, por lo que puede desplazar a otros fármacos que tienen la misma propiedad y deberá tomarse en cuenta en pacientes con alteraciones hepáticas, hematológicas y en diabéticos.

Precauciones generales: Se sugiere realizar pruebas de función hepática antes del tratamiento y dos meses después de que éste se establezca. La dosis del medicamento deberá reducirse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, ya sea sospechada o aparente. los niños menores de dos años que tienen mayor probabilidad de desarrollar hepatotoxicidad fatal, son aquéllos con terapia anticonvulsivante múltiple, enfermedad congénita metabólica, enfermedad convulsiva severa asociada a retraso mental y aquéllos con enfermedad cerebral orgánica, por lo que deberá usarse con extrema precaución en este tipo de pacientes, tanto en monoterapia como en terapia asociada. La asociación con otros antipiréticos requerirá ajustar la dosis de cada uno de los medicamentos empleados para evitar la aparición de efectos indeseables. En caso de asociarse con fenobarbital, la dosis de barbitúrico no debe exceder de 200 mg por día debido a que el valproato de magnesio (CRIAM) potencializa la acción del barbitúrico. En vista de que se han reportado algunos casos de hepatoxicidad, se sugiere practicar pruebas de función hepática antes del tratamiento y dos meses después de que éste se establezca. Por lo anterior, el beneficio obtenido al aumentar el control de las crisis, mediante el incremento de la dosis, debe valorarse frente al riesgo de aumentar las reacciones secundarias. Se han reportado casos de pancreatitis en niños y adultos que han recibido valproato. En algunos de los casos se han descrito hemorragias, con progresión rápida desde los síntomas iniciales a la muerte. Los pacientes y familiares deben ser advertidos acerca de la aparición de dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia como síntomas de pancreatitis, lo cual requiere una pronta evaluación médica. Si se diagnostica pancreatitis, el valproato debe ser descontinuado. La administración conjunta de valproato de magnesio con otros anticonvulsionantes puede producir niveles séricos máximos más rápidamente que en voluntarios sanos. La administración conjunta durante el embarazo de valproato de magnesio y fenitoína, puede aumentar la incidencia de malformaciones congénitas descritas en el síndrome fetohidantoína: paladar hendido, labio leporino, malformaciones cardiacas, hipoplasia digital y displasia de uñas. Si se agrega valproato de magnesio a la carbamazepina, se ha observado sedación, diplopía y somnolencia. Efectos transitorios que se eliminan reduciendo o quitando la carbamazepina. Así mismo en algunos pacientes epilépticos puede ocurrir una pérdida del control de las crisis debido a que la vida media se acorta (seis a ocho horas) en los pacientes tratados simultáneamente con otros agentes antiepilépticos tradicionales, por lo cual los pacientes deben ser vigilados estrechamente por la posible aparición de manifestaciones clínicas del padecimiento.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se use en el embarazo y la lactancia a menos que el beneficio potencial supere el riesgo. Su uso durante estos periodos queda bajo la responsabilidad del médico.

Reacciones secundarias y adversas: Los efectos adversos se deben al ácido valproico y no al magnesio, por lo que son comparables a los observados con el empleo de ácido valproico o valproato sódico. como el fármaco frecuentemente se combina con otros anticonvulsivantes, difícilmente es posible determinar el origen de algunas reacciones secundarias. Comunes ( >5%):Gastrointestinales:se presentan generalmente al inicio del tratamiento y, rara vez, requieren la suspensión del tratamiento: náusea, vómito, diarrea, cólico abdominal, constipación, anorexia, pérdida o aumento de peso y incremento del apetito. Sistema nervioso central: sedación (más común en tratamiento combinado). Rara vez ( >1%): Sistema nervioso central: ataxia, cefalea, nistagmos, diplopía, temblor, disartria, mareo e incoordinación. Dermatológicos: ( >5%): Pérdida transitoria del cabello, rash cutáneo, fotosensibilidad, prurito ( < 1%) eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson. Psiquiátricas: ( >5%):depresión, agresividad, psicosis, hiperactividad. Hepáticas:Elevaciones menores de las transaminasas (relacionadas con la dosis): TGO, TGP y DHL. ( < 1%) pueden presentarse alteraciones en las pruebas de laboratorio que incluyen aumento de las bilirrubinas y cambios anormales en otras pruebas de función hepática. Hematológicas:trombocitopenia, alteración de la agregación plaquetaria, aumento en el tiempo de sangrado, petequias, hematomas, hemorragias, linfocitosis, hipofibrinogenemia; leucopenia, eosinofilia, anemia y supresión de la médula ósea. Endocrinas:Ciclos menstruales irregulares, amenorrea secundaria, pruebas de funcionamiento tiroideo anormales, hinchazón de la glándula parótida, galactorrea. Metabólicas: hiperamonemia (elevación de las cifras de amonio), hiponatremia, hiperglicinemia.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Acido acetilsalicílico: precaución al coadministrar en pacientes pediátricos, la unión a proteínas y el metabolismo del valproato puede disminuir y su fracción libre aumentar. Clofibrato: valproato de magnesio puede ser desplazado por competencia de su unión a proteínas. Clorpromacina: La vida media puede aumentar; el aclaramiento renal puede disminuir. Cimetidina: La vida media pueden aumentar; el aclaramiento renal puede disminuir. Eritromicina: Eritromicina puede incrementar las concentraciones plasmáticas valproato, produciendo toxicidad. Rifampicina: rifampicina puede aumentar el aclaramiento oral de valproato. Carbamazepina: Cambio en la concentración de CBZ o disminución del valproato de Mg. Se puede perder el control de las crisis. Clonazepam: puede inducirse crisis de tipo ausencia. Depresores del SNC: Su empleo concomitante puede aumentar los efectos sobre el SNC. Diazepam: Valproato inhibe el metabolismo y desplaza al diazepam de su unión a proteínas plasmáticas. Etosuximida: Valproato inhibe al metabolismo de etosuximida produciendo un descenso hasta del 53% de su nivel sérico. Lamotrigina: La concentración plasmática del valproato de Mg ácido pueden disminuir y aumentar los niveles de lamotrigina. Fenobarbital: El Valproato de Mg inhibe el metabolismo del fenobarbital, potencializando el efecto anticonvulsionante del fenobarbital, por lo cual debe reducirse la dosis del valproato de magnesio o fenobarbital hasta lograr el control de una crisis. Así mismo el fenobarbital puede aumentar el aclaramiento de valproato, disminuyendo su acción terapéutica. Fenitoína: Valproato aumenta el efecto y la fracción libre de fenitoína incrementando el metabolismo del valproato de Mg y disminuyendo su efecto terapéutico debido a esto pueden presentarse efectos tóxicos que son debidos no al valproato de magnesio sino a la fenitoína. Warfarina: Valproato inhibe su metabolismo produciendo disminución de su nivel sérico.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se presenta hiperamonemia (no importante debido al beneficio que se recibe con el tratamiento del ácido valproico). Pueden presentarse alteraciones en la coagulación, principalmente trombocitopenia. Se observa una elevación de transaminasa glutamicooxalacética y glutamicopirúvica.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: El valproato de magnesio puede producir teratogenicidad, incrementa la aparición de defectos del tubo neural (riesgo de espina bífida 1 a 2 %) en el feto en madres que reciben el fármaco durante el primer trimestre. Este riesgo es similar a aquél de mujeres no epilépticas que tuvieron hijos con defectos del tubo neural (anencefalia y espina bífida). Solamente se deberán administrar medicamentos antiepilépticos en mujeres en edad reproductiva cuando claramente sean esenciales en el manejo de sus crisis; aun crisis mínimas pueden representar un daño al embrión o feto en desarrollo. Carcinogénesis:En estudios en animales, se ha encontrado un aumento en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos y adenomas pulmonares benignos en roedores masculinos a los que se administró hasta tres veces la dosis humana durante dos años. El significado de estos hallazgos para los humanos es desconocido. No existen reportes que señalen algún efecto del valproato de magnesio sobre la fertilidad.

Dosis y vía de administración: Oral. Cada mL de CRIAM solución contiene 200 mg de valproato de magnesio: 0.25 mL = 10 gotas = 50 mg; 0.5 mL= 20 gotas = 100 mg; 1mL = 40 gotas= 200 mg. La dosis recomendada en niños preescolares y hasta los 4 años es de 10 - 15 mg/kg/día aumentando semanalmente 10 mg/kg/día hasta controlar las convulsiones o cuando aparezcan efectos secundarios que impidan mayores aumentos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día, no rebasar de 1,200 mg diarios. Con las dosis recomendadas, para el manejo de la epilepsia, se mantiene los niveles séricos del fármaco dentro del rango terapéutico (50 a 100 mcg/mL). Se recomienda el monitoreo semestral de las funciones hepáticas y renal. En niños con migraña no se ha ensayado el tratamiento profiláctico con valproato de magnesio, por lo que no se recomienda. Ante tal situación, las formas farmacéuticas líquidas serían útiles para pacientes adultos con dificultad para deglutir sólidos orales. Conviene iniciar el tratamiento con 1,000 mg al día, repartidos en dos a tres tomas e ir incrementando esta dosis de acuerdo la respuesta terapéutica. En caso de que durante el tratamiento aparezcan cuadros agudos de migraña, deberá indicar al paciente el tratamiento con CRIAM. Con las dosis recomendadas, para el manejo de la epilepsia, y de la Profilaxis de la migraña mantienen los niveles séricos del fármaco dentro del rango terapéutico (50 a 100 mg/mL). En episodios de manía se recomienda una dosis inicial de 750 mg diariamente en dosis divididas. La dosis debe ser aumentada tan rápido como sea posible para alcanzar la menor dosis terapéutica que produzca el efecto clínico deseado o el rango deseado de las concentraciones plasmaticas (50 a 100 mcg/mL).

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La DL50 del se ha calculado de 1,000 a 2,000 mg/kg. Esto sugiere que deberían tomarse demasiadas tabletas y aún así no se llegaría hasta la DL50, Cuando, por cualquier razón se excede la ingesta del valproato de magnesio, muy por arriba de la dosis prescrita, pueden presentarse molestias gastrointestinales y depresión del SNC manifestadas como temblor, debilidad, ataxia, pérdida del reflejo extensor y sueño. Pudiera presentarse degeneración grasa hepática en aquellas personas con algún padecimiento preexistente. Cuando se administra valproato de magnesio con algún otro fármaco, los signos tóxicos dependerán del grado de afinidad a las proteínas del otro medicamento. Así por ejemplo, en caso de sobredosis del valproato de magnesio (36 kg) tomado con fenobarbital (1 kg) y fenitoina (300 g) se ha reportado coma.

Presentación(es): Caja con frasco 40 mL (200mg/mL.) y gotero.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C. Consérvese el frasco bien cerrado.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Deberá usarse con precaución en pacientes que estén utilizando anticoagulantes. Debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática preexistente. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. No se administre junto con bebidas alcohólicas.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: PSICOFARMA, S. A. DE C. V. Calz. Tlalpan No. 4369, Col. Toriello Guerra, C. P. 14050, Deleg. Tlalpan, D. F., México. o NEOLPHARMA, S. A. DE C. V. Blvd. de los Ferrocarriles No. 277, Col. Industrial Vallejo, C. P. 02300, Deleg. Azcapotzalco, D. F., México. Para: PSICOFARMA, S. A. DE C. V. Calz. Tlalpan No. 4369, Col. Toriello Guerra, C. P. 14050, Deleg. Tlalpan, D. F., México.

Número de registro del medicamento: 604M2002 SSA IV

Suspensión

Denominación genérica: Valproato de magnesio.

Forma farmacéutica y formulación: Suspensión. Cada 100 ml de suspensión contiene: Valproato de magnesio 4 g. Vehículo cbp 100 ml.

Indicaciones terapéuticas: CRIAM®es un fármaco antiepiléptico cuya característica esencial es su amplio espectro de acción anticonvulsivante. CRIAM®es útil en pacientes con tratamiento de las ausencias simples y complejas y en la epilepsia mioclónica, especialmente en niños cuya sintomatología es resistente a otros anticonvulsivos. Pueden emplearse solo o combinado con otros antiepilépticos, en las epilepsias generalizadas tónico clónicas y crisis parciales. CRIAM®está indicado en el tratamiento de las crisis generalizadas convulsivas y no convulsivas, epilepsia de Janz, crisis unilaterales y en la disfunción cerebral mínima.

Farmacocinética y farmacodinamia: Tiene diversas propiedades farmacológicas que lo hacen diferente a otros antiepilépticos. Entre ellas presenta un efecto antianóxico a nivel periférico que se opone a la inactivación del metabolismo muscular y a la apnea provocadas por la convulsión. Es totalmente diferente a los otros medicamentos empleados en el tratamiento de la epilepsia, comenzando por su estructura química que no tiene ningún radical ureído, los responsables de la depresión del sistema nervioso central. El ácido valproico es un ácido graso que se ve influido en su metabolismo por varios factores como la edad, la dieta, la posología y la presencia de otros medicamentos. Es metabolizado casi por completo antes de su excreción, solamente el 1 al 3% de la dosis administrada se encuentra inalterada en la orina. El valproato de magnesio se absorbe rápidamente después de su administración oral. Su absorción lleva de 30 minutos a una hora tratándose de tableta o de solución, pero la gragea con capa entérica lleva más tiempo (2 a 8 horas) en absorberse. La biodisponibilidad del valproato es cerca del 100%. Los niveles sanguíneos pico se obtienen en 1 a 2 horas tratándose de tabletas normales y de 3 a 12 horas, en las grageas con capa entérica, después de su administración. Después de una dosis única los niveles séricos máximos de valproato (expresados en mcg/ml) corresponden a 6 o 7 veces la dosis ingerida (expresada en mg/kg). En pacientes en los cuales se administró valproato asociado a otros anticonvulsionantes, los niveles séricos máximos se obtienen más rápidamente que en voluntarios sanos. Se han observado algunas variaciones circadianas en los niveles sanguíneos del valproato que pueden explicarse por la existencia de una circulación enterohepática del medicamento. La distribución del valproato se limita primeramente a líquido extracelular y a la circulación. La penetración a los tejidos es muy limitada. El volumen aparente de distribución del valproato es entre 0,1 y 0,4 l/kg. El líquido cefalorraquídeo en el hombre contiene niveles de valproato similares a los niveles hemáticos, mientras que los niveles en tejido cerebral varían entre 6,8% y 27,9% de los niveles plasmáticos. La vida media encontrada del valproato es de entre 8 y 15 horas, aunque hay estudios en los que se le encuentra una vida media de 15 y 17 horas. La vida media puede variar con la edad y sobre todo se reduce en aquellos pacientes que están recibiendo más de un medicamento. El valproato disminuye de la sangre de una manera biexponencial indicando un modelo de dos compartimientos farmacocinéticos. La vida media terminal parece ser de 15 a 17 horas y es independiente de la dosis administrada. Sin embargo, la farmacocinética de la primera fase de eliminación es dependiente de la dosis. La vida media de esta fase es más corta para dosis altas de valproato que para dosis bajas. Se ha encontrado que el valproato se une en cerca del 90% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La fracción unida a alfa y gammaglobulinas es pequeña. El valproato se une a dos sitios de saturación de proteínas, uno de afinidad alta y otro de afinidad baja. La unión a las proteínas del valproato se traduce en una retención del medicamento por más tiempo y su inactivación temporal. Solamente el valproato libre tiene actividad farmacológica, puesto que solamente la forma libre se difunde en el cerebro. Ciertos factores pueden influir el porcentaje de desunión del medicamento, como la presencia de niveles reducidos de albúmina en la sangre, lo que ocurre por ejemplo en los recién nacidos con insuficiencia hepática. Es recomendable llevar a cabo un análisis de niveles de albúmina sanguínea antes de comenzar el tratamiento antiepiléptico con valproato.

Contraindicaciones: La asociación con otros antiepilépticos requerirá ajustar las dosis de cada uno de los medicamentos empleados para evitar la aparición de efectos indeseables. En caso de asociarse con fenobarbital, la dosis del barbitúrico no debe exceder de 200 mg por día, porque el valproato de magnesio (CRIAM®) potencializa la acción del barbitúrico. Indiosincrasia al valproato de magnesio. No deberá administrarse en pacientes con enfermedad o disfunción hepática, así como tampoco durante el primer trimestre del embarazo. El ácido valproico se une fuertemente a las proteínas, por lo que puede desplazar a otros fármacos que tienen la misma propiedad, y deberá tomarse en cuenta en pacientes con alteraciones hepáticas, hematológicas y en diabéticos. Cuando se administre concomitantemente con fenobarbital, deberá reducirse la dosis de este último por la potenciación que sufre su efecto con el ácido valproico. En vista de que se han reportado algunos casos de hepatotoxicidad, se sugiere practicar pruebas de función hepática antes del tratamiento y dos meses después de que éste se establezca. El uso de este medicamento durante el embarazo y la lactancia está contraindicado.

Precauciones generales: La dosis del medicamento deberá reducirse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, ya sea sospechada o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de descontinuarse el medicamento, por lo que el valproato no ha sido la causa. Por lo anterior, el beneficio obtenido al aumentar el control de las crisis, mediante el incremento de la dosis, debe valorarse frente al riesgo de aumentar las reacciones secundarias.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se use en el embarazo y la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones más frecuentemente observadas han sido, sobre todo al inicio del tratamiento son: náuseas, vómito o indigestión; estos efectos son leves y transitorios. Se han observado también diarrea, cólico abdominal y en ocasiones constipación. Algunas veces anorexia, pérdida de peso o aumento de peso, pérdida de cabello, trombocitopenia, defectos en la agregación plaquetaria, sedación ocasional, alteraciones en las pruebas de funcionamiento hepático (TGO, TGP, fosfatasa alcalina) y lesión hepática.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Está plenamente demostrado que el valproato de magnesio potencializa el efecto anticonvulsionante del fenobarbital, por lo cual debe reducirse la dosis del valproato o fenobarbital hasta lograr el control de una crisis. Aunque potencializa su efecto antiepiléptico, no aumenta el efecto hipnótico del fenobarbital. Cuando se administra con difenilhidantoína, disminuyen los niveles séricos de esta última, porque la afinidad del valproato hacia las proteínas es mayor que la de la difenilhidantoína que se ve desplazada. Sin embargo, esto trae consigo un incremento de la fracción libre de difenilhidantoína y un aumento en la depuración hepática; por esto pueden presentarse efectos tóxicos que son debidos no al valproato sino a la difenilhidantoína. Si se administran juntos durante el embarazo, puede aumentar la incidencia de malformaciones congénitas descritas en el síndrome fetohidantoína: paladar hendido, labio leporino, malformaciones cardiacas, hipoplasia digital y displasia de uñas. Con la etosuccimida, el valproato inhibe su metabolismo, produciendo un descenso hasta del 53% del nivel sérico de succimida. Si se agrega valproato a la carbamacepina, se ha observado sedación, diplopía y somnolencia. Efectos transitorios que se eliminan reduciendo o quitando la carbamacepina de su ligadura a las proteínas, por parte del valproato. Lo mismo sucede cuando se emplea valproato con otros medicamentos que tienen gran afinidad de unirse a las proteínas como los anticoagulantes. También los otros medicamentos pueden ejercer algún efecto sobre el valproato. El fenobarbital, la difenilhidantoína y la carbamacepina inducen el metabolismo del ácido valproico. En ocasiones es tan fuerte este efecto que no pueden obtenerse niveles plasmáticos óptimos del valproico. La aspirina y la fenilbutazona desplazan el ácido valproico de su unión con las proteínas, lo que puede traducirse en aumento de la depuración plasmática. Cuando se administra ácido valproico con alimentos, éstos no influyen en la cantidad de absorción, solamente retardan el tiempo de absorción del valproato.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se presenta hiperamonemia (no importante debido al beneficio que se recibe con el tratamiento del ácido valproico). Pueden presentarse alteraciones en la coagulación, principalmente trombocitopenia. Se observa una elevación de transaminasa glutamicooxalacética y glutamicopirúvica. Pueden incrementar los niveles en sangre de fenobarbital y originar una depresión severa a nivel del S.N.C. cuando se administra simultáneamente.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: De todos los antiepilépticos usados, la primidona y el fenobarbital son los que tienen mayor riesgo teratológico, un poco menos la difenilhidantoína; la carbamacepina y el ácido valproico no tienen significación estadística.

Dosis y vía de administración: CRIAM®sólo se administra por vía oral. La dosis recomendada tanto en niños como en adultos es de 15 mg/kg/día aumentando semanalmente 10 mg/kg/día hasta controlar las convulsiones o cuando aparezcan efectos secundarios que impidan mayores aumentos. La dosis máxima recomendada de 60 mg/kg/día. Con las dosis recomendadas, para el manejo de la epilepsia, se mantienen los niveles séricos del fármaco dentro del rango terapéutico (50 a 1 00 mg/ml).

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La DL50del ácido valproico se ha calculado de 1.000 a 2.000 mg/kg. Esto sugiere que deberían tomarse demasiadas tabletas y aún así no se llegaría hasta la DL50. Cuando, por cualquier razón se excede la ingesta del valproato, muy por arriba de la dosis prescrita, pueden presentarse molestias gastrointestinales y depresión del S.N.C. manifestadas como temblor, debilidad, ataxia, pérdida del reflejo extensor y sueño. Pudiera presentarse degeneración grasa hepática en aquellas personas con algún padecimiento preexistente. Cuando se administra valproato con algún otro fármaco, los signos tóxicos dependerán del grado de afinidad a las proteínas del otro medicamento. Así por ejemplo, en caso de sobredosis del ácido valproico (36g) tomando con fenobarbital (1g) y fenitoína (300mg) se ha reportado coma.

Presentación(es): Caja con frasco de 100 ml con pipeta dosificadora de 5 mI.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Si se administra junto con fenobarbital, deberá reducirse la dosis de este último. En pacientes diabéticos puede dar falsos positivos para las cetonas. Deberá usarse con precaución en pacientes que estén utilizando anticoagulantes. Debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: PSICOFARMA, S.A. de C.V., Calz. de Tlalpan No.4369, Col. Toriello Guerra, Deleg. Tlalpan, C.P. 14050 México, D. F.

Número de registro del medicamento: 570M2002 SSA IV

Tabletas

Denominación genérica: Valproato de magnesio.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: Valproato de magnesio 200 mg, 400 mg y 500 mg. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: CRIAM®es un fármaco antiepiléptico cuya característica esencial es su amplio espectro de acción anticonvulsivante. CRIAM®es útil en pacientes con tratamiento de las ausencias simples y complejas y en la epilepsia mioclónica, especialmente en niños cuya sintomatología es resistente a otros anticonvulsivos. Puede emplearse solo o combinado con otros antiepilépticos, en las epilepsias generalizadas tónico-clónicas y crisis parciales. CRIAM®está indicado en el tratamiento de las crisis generalizadas convulsivas y no convulsivas, epilepsia de Janz, crisis unilaterales y en la disfunción cerebral mínima. CRIAM®está indicado para la profilaxis de la cefalea migrañosa. CRIAM®está indicado también para el tratamiento de los episodios de manía, asociados al trastorno bipolar.

Farmacocinética y farmacodinamia: Tiene diversas propiedades farmacológicas que lo hacen diferente a otros antiepilépticos. Entre ellas presenta un efecto antianóxico a nivel periférico que se opone a la inactivación del metabolismo muscular y a la apnea provocadas por la convulsión. Es totalmente diferente a los otros medicamentos empleados en el tratamiento de la epilepsia, comenzando por su estructura química que no tiene ningún radical ureído, los responsables de la depresión del sistema nervioso central. El ácido valproico es un ácido graso que se ve influido en su metabolismo por varios factores como la edad, la dieta, la posología y la presencia de otros medicamentos. Es metabolizado casi por completo antes de su excreción, solamente el 1 al 3% de la dosis administrada se encuentra inalterada en la orina. El valproato de magnesio se absorbe rápidamente después de su administración oral. Su absorción lleva 30 minutos a una hora tratándose de tableta o de solución, pero la gragea con capa entérica se lleva más tiempo (2 a 8 horas) en absorberse. La biodisponibilidad del valproato es cerca del 100%. Los niveles sanguíneos pico se obtienen en 1 a 2 horas, tratándose de tabletas normales y de 3 a 12 horas, en las grageas con capa entérica, después de su administración. Después de una dosis única los niveles séricos máximos de valproato (expresados en mcg/ml) corresponden a 6 o 7 veces la dosis ingerida (expresada en mg/kg). En pacientes en los cuales se administro valproato asociado a otros anticonvulsionantes, los niveles séricos máximos se obtienen más rápidamente que en voluntarios sanos. Se han observado algunas variaciones circadianas en los niveles sanguíneos del valproato, que pueden explicarse por la existencia de una circulación enterohepática del medicamento. La distribución del valproato se limita, primeramente, a líquido extracelular y a la circulación. La penetración a los tejidos es muy limitada. El volumen aparente de distribución del valproato es entre 0,1 y 0,4 l/kg. El líquido cefalorraquídeo en el hombre contiene niveles de valproato similares a los niveles de valproato hemáticos, mientras que los niveles en tejido cerebral varían entre 6,8% y 27,9% de los niveles plasmáticos. La vida media encontrada del valproato es de entre 8 y 15 horas, aunque hay estudios en los que se le encuentra una vida media de 15 y 17 horas. La vida media puede variar con la edad y, sobre todo, se reduce en aquellos pacientes que están recibiendo más de un medicamento. El valproato disminuye de la sangre deuna manera biexponencial indicando un modelo de dos compartimientos farmacocinéticos. La vida media terminal parece ser de 15 a 17 horas y es independiente de la dosis administrada. Sin embargo, la farmacocinética de la primera fase de eliminación es dependiente de la dosis. La vida media de esta fase es más corta para dosis altas de valproato que para dosis bajas. Se ha encontrado que el valproato se une en cerca del 90% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La fracción unida a alfa y gammaglobulinas es pequeña. El valproato se une a dos sitios de saturación de proteínas, uno de afinidad alta y otro de afinidad baja. La unión a las proteínas del valproato se traduce en una retención del medicamento por más tiempo y su inactivación temporal. Solamente el valproato libre tiene actividad farmacológica, puesto que solamente la forma libre se difunde en el cerebro. Ciertos factores pueden influir el porcentaje de desunión del medicamento, como la presencia de niveles reducidos de albúmina en la sangre, lo que ocurre por ejemplo en los recién nacidos con insuficiencia hepática. Es recomendable llevar a cabo un análisis de niveles de albúmina sanguínea antes de comenzar el tratamiento antiepiléptico con valproato. El valproato puede ser desplazado de su unión a proteínas por sustancias competitivas de los mismos sitios como sucede con ácidos grasos, bilirrubina, ácido úrico y algunos medicamentos como la aspirina, clofibrato y fenilbutazona. En medicamentos, principalmente anticonvulsivantes como la difenilhidantoína. Biotransformación: la biotransformación se realiza, como en la mayoría de los fármacos, en el hepatocito después de reabsorberse en el túbulo renal. Luego siguen dos fases: la primera es la oxidación, por lo cual su estructura se hace más polar e hidrosoluble, y luego la segunda fase que consiste en glucuronidación. La oxidación se efectúa en las mitocondrias. Cuando la dosis es baja (5mg por kg/día) se realiza la b-oxidación; la w-oxidación son vías alternativas de menor importancia. Se conocen varios metabolitos (diecisiete) del ácido valproico que han sido indentificados por cromatografía de gas-líquido y por espectrometría de masa. Los principales son el valproato de glucurónido, el ácido-2-propil-2-pentanoico y 2-propil-3-exo-pentanoico, que tiene actividad equivalente a un 15% de la del ácido valproico. La glucuronidación es la principal vía metabólica del valproato. Se realiza en el retículo endoplásmico. Una vez conjugado se excreta rápidamente por la orina. Cerca del 70% de la dosis administrada se elimina por esta vía. Farmacodinamia: el ácido valproico ha mostrado, a través de su empleo, un efecto ansiolítico debido a su acción gabaérgica. Refuerza la actividad de otros antiepilépticos, como fenobarbital, carbamazepina y difenilhidaptoína sin potenciar su efecto hipnótico. Su principal acción farmacológica se manifiesta en el tratamiento de la epilepsia. CRIAM®está considerado como un antiepiléptico mayor, es decir, tiene un espectro antiepiléptico amplio que permite su utilización para el tratamiento de crisis generalizadas y crisis parciales. Estudios recientes han demostrado que el ácido valproico es más eficaz cuando se administra bajo la forma magnésica que como sódica o ácida y presenta menos efectos secundarios. Algunos autores han demostrado que el valproico por sí mismo inhibe la descarga neuronal y en ocasiones potencializa las acciones inhibitorias del GABA sobre la descarga neuronal. La teoría más ampliamente aceptada es que el ácido valproico refuerza el efecto inhibitorio del GABA a través de un aumento de la síntesis o una disminución de la degradación de este neurotransmisor. Hay mayores evidencias en favor del aumento de los niveles GABA en el cerebro por medio de la acción inhibidora del valproato sobre la enzima GABA transaminasa. También se considera que el valproato actúa sobre la neurona de un modo directo y al mismo tiempo aumenta la cantidad de GABA cerebral. Se ha encontrado también que el valproato actúa en los receptores post-sinápticos aumentando en ese lugar la acción inhibitoria del GABA. El valproato de magnesio hace disminuir los niveles de aspartato cerebral con aumento de GABA, protegiendo al paciente contra crisis audiógenas.

Contraindicaciones: La asociación con otros antiepilépticos requerirá ajustar las dosis de cada uno de los medicamentos empleados para evitar la aparición de efectos indeseables. En caso de asociarse con fenobarbital, la dosis del barbitúrico no debe exceder de 200 mg por día, porque el valproato de magnesio (CRIAM®) potencializa la acción del barbitúrico. Idiosincrasia al valproato de magnesio. No deberá administrarse en pacientes con enfermedad o disfunción hepática, así como tampoco durante el primer trimestre del embarazo. El ácido valproico se une fuertemente a las proteínas, por lo que puede desplazar a otros fármacos que tienen la misma propiedad y deberá tomarse en cuenta en pacientes con alteraciones hepáticas, hematológicas y en diabéticos. Cuando se administre concomitantemente con fenobarbital, deberá reducirse la dosis de este último por la potenciación que sufre su efecto con el ácido valproico. En vista de que se han reportado algunos casos de hepatotoxicidad, se sugiere practicar pruebas de función hepática antes del tratamiento y dos meses después de que éste se establezca.

Precauciones generales: La dosis del medicamento deberá reducirse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, ya sea sospechada o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de discontinuarse el medicamento, por lo que el valproato no ha sido la causa. Por lo anterior, el beneficio obtenido al aumentar el control de las crisis, mediante el incremento de la dosis, debe valorarse frente al riesgo de aumentar las reacciones secundarias.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No deberá usarse durante el embarazo.

Reacciones secundarias y adversas: Las que más comúnmente se han observado, sobre todo al inicio del tratamiento, son náuseas, vómito o indigestión; estos efectos son leves y transitorios. Se han observado también diarrea, cólico abdominal y en ocasiones constipación. Algunas veces anorexia, pérdida de peso o aumento de peso, pérdida de cabello, trombocitopenia, defectos en la agregación plaquetaria, sedación ocasional, alteraciones en las pruebas de funcionamiento hepático (TGO, TGP, fosfatasa alcalina) y lesión hepática.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Está plenamente demostrado que el valproato de magnesio potencializa el efecto anticonvulsionante del fenobarbital, por lo cual debe reducirse la dosis del valproato o fenobarbital hasta lograr el control de una crisis. Aunque potencializa su efecto antiepiléptico, no aumenta el efecto hipnótico del fenobarbital. Cuando se administra con difenilhidantoína, disminuyen los niveles séricos de esta última, porque la afinidad del valproato hacia las proteínas es mayor que la de la difenilhidantoína que se ve desplazada. Sin embargo, esto trae consigo un incremento de la fracción libre de difenilhidantoína y un aumento en la depuración hepática; por esto pueden presentarse efectos tóxicos que son debidos no al valproato sino a la difenilhidantoína. Si se administran juntos durante el embarazo, puede aumentar la incidencia de malformaciones congénitas descritas en el síndrome fetohidantoína: paladar hendido, labio leporino, malformaciones cardiacas, hipoplasia digital y displasia de uñas. Con la etosuccimida, el valproato inhibe su metabolismo, produciendo un descenso hasta del 53% del nivel sérico de succimida. Si se agrega valproato a la carbamacepina, se ha observado sedación, diplopía y somnolencia. Efectos transitorios que se eliminan reduciendo o quitando la carbamazepina de su ligadura a las proteínas, por parte del valproato. Lo mismo sucede cuando se emplea valproato con otros medicamentos que tienen gran afinidad de unirse a las proteínas como los anticoagulantes. También los otros medicamentos pueden ejercer algún efecto sobre el valproato. El fenobarbital, la difenilhidantoína y la carbamazepina inducen el metabolismo del ácido valproico. En ocasiones es tan fuerte este efecto que no pueden obtenerse niveles plasmáticos óptimos del valproico. La aspirina y la fenilbutazona desplazan el ácido valproico de su unión con las proteínas, lo que puede traducirse en aumento de la depuración plasmática. Cuando se administra ácido valproico con alimentos, éstos no influyen en la cantidad de absorción, solamente retardan el tiempo de absorción del valproato.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se presenta hiperamonemia (no es importante debido al beneficio que se recibe con el tratamiento del ácido valproico). Pueden presentarse alteraciones en la coagulación, principalmente trombocitopenia. Se observa una elevación de transaminasa glutamicooxalacética y glutamicopirúvica. Pueden incrementar los niveles en sangre de fenobarbital y originar una depresión severa a nivel del S.N.C. cuando se administra simultáneamente.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: De todos los antiepilépticos usados, la primidona y el fenobarbital son los que tienen mayor riesgo teratológico, un poco menos la difenilhidantoína; la carbamazepina y el ácido valproico no tienen significación estadística. No existen reportes que señalen algún efecto del valproato sobre la fertilidad o sobre efectos carcinógenos.

Dosis y vía de administración: CRIAM®sólo se administra por vía oral. La dosis recomendada tanto en niños como en adultos es de 15 mg/kg/día aumentando semanalmente 10 mg/kg/día hasta controlar las convulsiones, o cuando aparezcan efectos secundarios que impidan mayores aumentos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día. Con las dosis recomendadas, para el manejo de la epilepsia, se mantienen los niveles séricos del fármaco dentro del rango terapéutico (50 a 100 mcg/ml). En casos de migraña se recomienda 1,000 a 1,500 mg/día repartidos en dos o tres tomas en 24 horas. El tratamiento debe iniciarse en ausencia de la fase aguda y podrá ser hasta por 6 meses. Se recomienda el monitoreo semestral de las funciones hepáticas y renal. Conviene iniciar el tratamiento con 1,000 mg al día, repartidos en dos a tres tomas e ir incrementando esta dosis de acuerdo con la respuesta terapéutica. En caso de que durante el tratamiento aparezcan cuadros agudos de migraña, deberá indicar al paciente el tratamiento con CRIAM®. En niños con migraña no se ha ensayado el tratamiento profiláctico con valproato de magnesio, por lo que no se recomienda. Ante tal situación, las formas farmacéuticas líquidas serían útiles para pacientes adultos con dificultad para deglutir sólidos orales. Con las dosis recomendadas, para el manejo de la epilepsia y de la profilaxis de la migraña, se mantienen los niveles séricos del fármaco dentro del rango terapéutico (50 a 100 mcg/ml). En episodios de manía se recomienda una dosis inicial de 750 mg diariamente en dosis divididas. La dosis debe ser aumentada tan rápido como sea posible para alcanzar la menor dosis terapéutica que produzca el efecto clínico deseado o el rango deseado de las concentraciones plasmáticas (50 a 100 mcg/ml).

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La DL60del ácido valproico se ha calculado de 1.000 a 2.000 mg/kg. Esto sugiere que deberían tomarse demasiadas tabletas y aún así no se llegaría hasta la DL. Cuando, por cualquier razón se excede la ingesta del valproato, muy por arriba de la dosis prescrita, pueden presentarse molestias gastrointestinales y depresión del S.N.C. manifestadas como temblor, debilidad, ataxia, pérdida del reflejo extensor y sueño. Pudiera presentarse degeneración grasa hepática en aquellas personas con algún padecimiento preexistente. Cuando se administra valproato con algún otro fármaco, los signos tóxicos dependerán del grado de afinidad a las proteínas del otro medicamento. Así por ejemplo, en caso de sobredosis de ácido valproico (3600 mg) tomando con fenobarbital (1000 g) y fenitoína (300 mg) se ha reportado coma.

Presentación(es): Caja de cartón con 40 tabletas con capa entérica de 200 mg. Caja de cartón con 10 y 20 tabletas con capa entérica de 400 mg. Caja de cartón con 20 tabletas con capa entérica de 500 mg. Todas las presentaciones en envase de burbuja o celopolial.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia. Si se administra junto con fenobarbital, deberá reducirse la dosis de este último. En pacientes diabéticos puede dar falsos positivos para las cetonas. Deberá usarse con precaución en pacientes que estén utilizando anticoagulantes. Debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: PSICOFARMA, S. A. de C. V., Calzada de Tlalpan No. 4369, Col. Toriello Guerra, Deleg. Tlalpan, C.P. 14050 México, D.F.

Número de registro del medicamento: 217M2000 SSAIV.

Clave de IPPA: CEAR-07330060101611/RM2008

Tabletas de liberación prolongada

Denominación genérica: Valproato de magnesio.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas de liberación prolongada. Cada tableta liberación prolongada contiene: Valproato de magnesio 200 mg, 400 mg y 600 mg. Excipiente cbp 1 Tableta.

Indicaciones terapéuticas: CRIAM®es un medicamento cuyo principio activo es valproato de magnesio y su formulación es de liberación prolongada, este fármaco presenta un amplio espectro terapéutico anticonvulsivante. CRIAM®está indicado ya sea en monoterapia o combinado con otros fármacos anticonvulsivantes para el tratamiento de las epilepsias parciales, complejas y generalizadas tales como: ausencias simples y complejas, crisis tónico clónicas, atónicas, mioclonías y otros tipos de síndromes epilépticos como: síndrome de West, síndrome de Lennox - Gastaut, síndrome de Janz (epilepsia mioclónica juvenil), síndrome de Dravet (epilepsia mioclónica severa). CRIAM®también es eficaz en el tratamiento profiláctico de la migraña así como en los episodios de manía del trastorno afectivo bipolar y en combinación con antipsicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia refractaria al empleo de monoterapia. CRIAM®es empleado en pacientes con trastorno por déficit de atención con o sin hiperactividad (TDA/H) para el control de las conductas agresivas. CRIAM®está indicado también para disminuir la sintomatología en el síndrome de abstinencia de sustancias.

Farmacocinética y farmacodinamia: CRIAM®está desarrollado y diseñado con una forma farmacéutica de liberación prolongada que ofrece un efecto sostenido y con menores fluctuaciones terapéuticas en el control de la epilepsia. CRIAM®por sus diversas propiedades farmacológicas ofrece cualidades que lo distinguen y hacen diferente de otros antiepilépticos. Presenta un efecto antianóxico a nivel periférico que se opone a la inactivación del metabolismo muscular y a la apnea provocadas por la convulsión. Por otra parte no tiene efecto depresor sobre el sistema nervioso central ya que no presenta en su estructura química radicales ureído. Absorción:CRIAM® está integrado en una matriz polimérica que envuelve las partículas del fármaco permitiendo la liberación lenta y constante del principio activo. Después de la administración por oral de valproato de magnesio de liberación prolongada, el fármaco es rápidamente convertido en ácido valproico (ácido N-dipropilacético) en el estómago y absorbido casi completamente por el tracto gastrointestinal. La presencia de alimentos no altera su tasa final de absorción. La biodisponibilidad de valproato es cercana al 100%. El valproato de magnesio de liberación prolongada alcanza su máxima concentración plasmática (Cmáx) en un plazo aproximado de 7-14 horas. La vida media de valproato en sangre después de una dosis única es de 8 a 16 horas en los adultos sanos aunque existen estudios en los que se ha observado una vida media de 15 y 17 horas. La vida media puede variar con la edad y sobre todo se reduce en aquellos pacientes que están recibiendo más de un medicamento. El valproato de magnesio de liberación prolongada ofrece concentraciones plasmáticas bajas, lo cual se traduce en menores fluctuaciones de los niveles pico-valle séricos, que garantizan su acción terapéutica sostenida durante los intervalos entre una y otra dosis. Después de una dosis única, los niveles séricos máximos de valproato de magnesio (expresados en mcg/ml) correspondieron a 6 ó 7 veces la dosis ingerida (expresada en mg/kg). Se han observado algunas variaciones circadianas en los niveles sanguíneos del valproato de magnesio, que pueden explicarse por la existencia de una circulación enterohepática del medicamento. Distribución:La distribución del valproato de magnesio se limita primeramente a líquido extracelular y a la circulación. Su incorporación a los tejidos es muy limitada. El volumen aparente de distribución del valproato es entre 0.1 y 0.4 L/kg. El líquido cefalorraquídeo en el hombre contiene niveles de valproato de magnesio similares a los niveles hemáticos, mientras que los niveles en tejido cerebral varían entre 6.8% y 27.9% de los niveles plasmáticos. El valproato de magnesio disminuye de la sangre de una manera biexponencial indicando un modelo de dos compartimientos farmacocinéticos. La vida media terminal parece ser de 15 a 17 horas y es independiente de la dosis administrada. Se ha encontrado que el valproato de magnesio se une en cerca del 90% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La fracción unida a alfa y gammaglobulinas es pequeña. El valproato de magnesio se une a dos sitios de saturación de proteínas, uno de afinidad alta y otro de afinidad baja. La unión a las proteínas del valproato de magnesio se traduce en una retención del medicamento por más tiempo y su inactivación temporal. Solamente el valproato de magnesio libre tiene actividad farmacológica, puesto que solamente la forma libre se difunde en el cerebro. Ciertos factores pueden influir el porcentaje de unión del medicamento, como la presencia de niveles reducidos de albúmina en la sangre, lo que ocurre por ejemplo en los recién nacidos con insuficiencia hepática. Es recomendable llevar a cabo un análisis de niveles de albúmina sanguínea antes de comenzar el tratamiento antiepiléptico con valproato. El índice de concentración del fármaco en leche materna es de 0.01. Metabolismo:El valproato de magnesio es un ácido graso que se ve influido en su metabolismo por varios factores como la edad, la dieta, la posología y la presencia de otros medicamentos. Es metabolizado casi por completo y su biotransformación se realiza como en la mayoría de los fármacos, en el hepatocito después de reabsorberse en el túbulo renal. Este fármaco es metabolizados a través de dos fases: la oxidación, en la cual su estructura se hace más polar e hidrosoluble, y la glucuronidación. La oxidación se efectúa en las mitocondrias. Cuando la dosis es baja (5mg por kg/día) se realiza la b* oxidación; la w* oxidación son vías alternativas de menor importancia. Se conocen varios metabolitos (diecisiete) del valproato de magnesio que han sido identificados por cromatografía de gas-líquido y por espectrometría de masa. Los principales son el glucurónido de valproato, el ácido-2-propil-2-pentanoico y 2-propil-3-exo-pentanoico, que tiene actividad equivalente a un 15% de la del ácido valproico. La glucuronidación es la principal vía metabólica del valproato. Se realiza en el retículo endoplásmico. Excreción:Una vez conjugado el valproato de magnesio se excreta rápidamente por la orina. Cerca del 70% de la dosis administrada (1-3% inalterada) se elimina por esta vía. Existe una considerable evidencia de los múltiples y complejos mecanismos de acción que ofrece el valproato de magnesio mismos que pueden ser de importancia al intervenir en los procesos fisiopatológicos de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos. Estudios recientes han demostrado que el valproato es más eficaz cuando se administra bajo la forma magnésica y presenta menos efectos secundarios. El ión magnesio produce acciones importantes sobre el sistema nervioso central, por lo que al ser adicionado al acido valproico y formar el valproato de magnesio, se obtienen resultados que mejoran los efectos del fármaco sobre la excitabilidad de la membrana neuronal como son: Atraviesa mejor la barrera hematoencefálica. No interfiere en el intercambio Na+/K+. Facilita la modulación de la conductancia potásica por el componente activo del medicamento. En el tratamiento de la epilepsia el valproato de magnesio de liberación prolongada está considerado como un antiepiléptico mayor, es decir, tiene un espectro antiepiléptico amplio que permite su utilización en el tratamiento de crisis generalizadas y crisis parciales debido a que logra una disminución neta del umbral convulsivo. El valproato de magnesio ha mostrado, a través de su empleo, un efecto ansiolítico debido a su acción gabaérgica. Actúa sobre la neurona de un modo directo al incrementar y reforzar el efecto inhibitorio del GABA en los receptores postsinápticos a través de un aumento de la síntesis o una disminución de la degradación de este neurotransmisor por medio de las siguientes acciones: Aumenta los niveles GABA en el cerebro por medio de la acción inhibidora del valproato de magnesio sobre las enzimas que degradan al neurotransmisor la GABA transaminasa y la semi aldehído succínico deshidrogenasa. Activa la glutamato descarboxilasa, enzima encargada de la síntesis de GABA a partir de ácido glutámico. Disminuye la neurotransmisión excitatoria, reduciendo la transmisión mediada por aminoácidos excitatorios como aspartato, glutamato y el ácido beta hidroxibutírico. Atenúa la excitación neuronal mediada por la activación de los receptores NMDA del glutamato. Inhibe y reduce la conductancia los canales de Ca++tipo T en las neuronas del tálamo. Interactúa con el paso iónico transmembrana, modificando el potencial de reposo de la membrana neuronal, alterando sus patrones de excitación y/o refractariedad al estabilizar la conductancia de los canales y de la bomba sodio/potasio. El valproato mejora el metabolismo cerebral al favorecer la expresión de factores protectores tróficos como el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) y proteínas antiapoptóticas como la BCL-2 por otra parte el valproato bloquea la presencia de factores atróficos como la GSK-3b(glucógeno quininógeno sintetasa) esta es una quininasa cuya sobreexpresión potencia determinados procesos apoptóticos, como resultado de la participación del valproato en estos procesos, se ha confirmado una mejoría en la fisiología, metabolismo y plasticidad neuronal (neurogénesis). El mecanismo exacto de acción por el cual valproato actúa como profiláctico de la migraña aún no está bien establecido. El efecto GABA-érgico y su acción sobre los receptores GABA, incluyendo aquéllos del rafe dorsal, provoca una disminución de la descarga de las neuronas serotoninérgicas, previniendo la vasodilatación observada en las crisis de migraña. Los efectos en la profilaxis de la migraña también están relacionados con la reducción de la hiperexcitabilidad ocasionada por el glutamato. Estudios recientes han demostrado que existe disminución de magnesio en plasma, saliva y eritrocitos en pacientes con migraña. Esta disminución del ion Mg juega un papel importante en los mecanismos fisiopatológicos, induciendo las crisis migrañosas por depresión de la onda de propagación cortical, disminución de la neurotransmisión central e hiperagregación esta disminución del ión es compensada con un fármaco como el valproato de magnesio.

Contraindicaciones: CRIAM®no debe administrarse en pacientes con hipersensilidad al principio activo, así como en pacientes con enfermedad o disfunción hepática. Su uso durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, y la lactancia está contraindicado.

Precauciones generales: La asociación con otros antiepilépticos requerirá ajustar las dosis de cada uno de los medicamentos empleados para evitar la aparición de efectos indeseables. En caso de asociarse con fenobarbital, deberá reducirse la dosis del barbitúrico (no debe exceder de 200 mg por día) debido a que el valproato de magnesio potencializa la acción del barbitúrico (ver interacciones). En vista de que se han reportado algunos casos de hepatotoxicidad, se sugiere realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y a cada dos meses de iniciado. La incidencia de hepatotoxicidad usualmente se han observado durante los primeros seis meses de tratamiento y disminuye considerablemente con la edad. La dosis del medicamento deberá reducirse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, ya sea sospechada o aparente. La hepatotoxicidad fatal o severa puede ser precedida por síntomas no específicos, como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómito. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de descontinuarse el medicamento, por lo que el v