DIFEPAR

Denominación genérica: Nifedipino.

Forma farmacéutica y formulación: Cada comprimido contiene: nifedipino 30 y 60 mg, Excipiente cbp 1 comprimido.

Indicaciones terapéuticas: DIFEPARMRes un agente cardiovascular bloqueador de los canales de calcio que está indicado para: angor pectoris crónico. Angina vasoespástica. Hipertensión.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: en esta forma farmacéutica, la nifedipino tiene una lenta disolución. La tableta de DIFEPARMRse ha diseñado para proporcionar nifedipino a un ritmo constante, aproximadamente más de 24 horas. Este ritmo controlado de la liberación del fármaco en el lumen gastrointestinal es independiente del pH o de la motilidad gastrointestinal. El comprimido de nifedipino de liberación prolongada depende para su acción de la existencia de un gradiente osmótico entre el contenido de la bicapa del núcleo y el líquido en el tracto gastrointestinal. La liberación del fármaco es esencialmente constante siempre y cuando el gradiente osmótico permanece constante, y después baja gradualmente a cero. Al tragar, los componentes biológicamente inertes de la tableta permanecen intactos durante el tránsito gastrointestinal y se eliminan en las heces como una cáscara insoluble. DIFEPARMRse absorbe completamente después de su administración oral. Las concentraciones plasmáticas del medicamento aumentan a un ritmo gradual, controlado después de una dosis de nifedipino en comprimidos de liberación prolongada y alcanzan una concentración plasmática máxima aproximadamente a las 6 horas después de la primera dosis. Para dosis subsecuentes, las concentraciones en plasma relativamente constantes de este pico se mantienen con fluctuaciones mínimas durante las 24 horas del intervalo de dosificación. En estado estable, la biodisponibilidad de los comprimidos de nifedipino de liberación prolongada es alrededor del 86% con respecto a las cápsulas de nifedipino de liberación inmediata. La administración con alimentos altera ligeramente la tasa temprana de absorción del medicamento, pero no influye en su grado de biodisponibilidad. El tiempo de retención gastrointestinal considerablemente reducido durante periodos prolongados (por ej, en el síndrome de intestino corto); sin embargo, puede influir en el perfil farmacocinético del medicamento y potencialmente podría producir una reducción de las concentraciones plasmáticas. El grado de unión a proteínas séricas es alto (92 a 98%). La farmacocinética del nifedipino comprimidos de liberación prolongada es lineal en el rango de dosis de 30 a 180 mg en que las concentraciones del fármaco en plasma son proporcionales a la dosis administrada. El nifedipino se metaboliza extensamente a metabolitos activos, muy solubles en agua, con un 60 a 80% de la dosis excretada en orina. La vida media de eliminación del nifedipino es de aproximadamente 2 horas. Sólo rastros (menos del 0.1% de la dosis) del fármaco sin cambios pueden ser detectados en la orina. El resto se excreta en las heces en su forma metabolizada, muy probablemente como resultado de la excreción biliar. Farmacocinética en poblaciones especiales: la unión a proteínas plasmáticas puede estar muy reducida en pacientes con insuficiencia renal o hepática. La farmacocinética del nifedipino no es influenciada significativamente por el grado de insuficiencia renal. Los pacientes en hemodiálisis o diálisis peritoneal crónica ambulatoria no han reportado una alteración significativa de la farmacocinética del nifedipino. Puesto que la biotransformación hepática es la vía predominante para la disposición del nifedipino, la farmacocinética puede ser alterada en pacientes con enfermedad hepática crónica. Los pacientes con insuficiencia hepática (cirrosis hepática) tienen una vida media de eliminación más larga y una mayor biodisponibilidad de nifedipino que los voluntarios sanos. Descripción del sistema SOL: DIFEPARMR está fabricado con el sistema SOL (Sistema Osmótico de Liberación). El SOL está constituido por un núcleo recubierto por una membrana semipermeable (permeable sólo a agua e impermeable a los iones del medio) y un orificio realizado por iluminación con rayo láser. Cuando el sistema entra en contacto con el agua a nivel de tracto gastrointestinal, ésta ingresa al núcleo permeando a través de la membrana. Debido a la fuerza osmótica que se genera en el interior del comprimido, se libera su contenido a través del orificio perforado dejando libre el principio activo. La tasa de liberación es constante y demostró ser independiente del pH y la motilidad gastrointestinal respecto a la disponibilidad del principio activo. Farmacodinamia: DIFEPARMRes un inhibidor de la entrada de los iones de calcio (bloqueador de los canales lentos o antagonista del calcio) e inhibe el flujo transmembrana de los iones de calcio en el músculo cardíaco y el músculo liso. Los procesos contráctiles del músculo cardíaco y del músculo liso vascular dependen del movimiento de los de iones de calcio extracelular en estas células a través de los canales específicos del ion. El nifedipino inhibe selectivamente el flujo del calcio a través de la membrana celular del músculo cardíaco y del músculo liso vascular sin alterar las concentraciones del calcio sérico. Angina: los mecanismos exactos por los cuales la inhibición de la entrada de calcio alivia la angina no se han determinado completamente, pero incluyen por lo menos los dos mecanismos siguientes: relajación y prevención del espasmo de la arteria coronaria:el nifedipino dilata las arterias coronarias principales y las arteriolas coronarias, en regiones normales e isquémicas, y es un inhibidor potente del espasmo de la arteria coronaria, ya sea espontáneo o inducido por ergonovina. Esta propiedad aumenta la entrega de oxígeno miocárdico en pacientes con espasmo de la arteria coronaria, y es responsable de la eficacia del nifedipino en la angina vasoespástica (de Prinzmetal o variante). No está claro si este efecto desempeña algún papel en la angina de pecho clásica, pero los estudios de tolerancia al ejercicio no han demostrado un aumento en el producto del nivel de presión del ejercicio máximo, una medida extensamente aceptada de utilización del oxígeno. Esto sugiere que, en general, el alivio del espasmo o la dilatación de arterias coronarias no es un factor importante en la angina de pecho clásica. Reducción de la utilización de oxígeno:El nifedipino reduce regularmente la presión arterial en descanso y con un determinado nivel de ejercicio al dilatar las arteriolas periféricas y reducir la resistencia vascular periférica total (la postcarga) contra la que el corazón funciona. Esta descarga del corazón reduce el consumo de energía miocárdica y los requerimientos de oxígeno, y explica probablemente la eficacia del nifedipino en la angina estable crónica. Hipertensión: el mecanismo por el cual el nifedipino reduce la tensión arterial sanguínea involucra la vasodilatación arterial periférica y la consiguiente reducción de la resistencia vascular periférica. El aumento de la resistencia vascular periférica que es una causa subyacente de la hipertensión se debe a un aumento en la tensión activa en el músculo liso vascular. Los estudios han demostrado que el aumento de la tensión activa refleja un aumento en el calcio citosólico libre. El nifedipino es un vasodilatador arterial periférico el cual actúa directamente sobre el músculo liso vascular. La unión de nifedipino a los canales dependientes de voltaje y, posiblemente, operados por receptores en el músculo liso vascular da lugar a una inhibición del flujo de calcio a través de estos canales. Los depósitos de calcio intracelular en el músculo liso vascular son limitados y, por tanto, dependen del flujo de calcio extracelular para que se produzca la contracción. La reducción en el flujo de calcio por el nifedipino causa vasodilatación arterial y disminuye la resistencia vascular periférica lo que se traduce en la disminución de la tensión arterial sanguínea.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo. Embarazo, lactancia, choque cardiocirculatorio, hipotensión severa. La relación riesgo-beneficio se evaluará en presencia de estenosis aórtica severa, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática o renal e hipotensión leve o moderada.

Precauciones generales: Deberá administrarse DIFEPARMRcon precaución en pacientes con hipertensión maligna e insuficiencia renal irreversible, sí como también en pacientes con hipovolemia, hipotensiones graves, presión sistólica menor a 90 mmHg. Hipotensión excesiva: aunque en la mayoría de pacientes con angina de pecho el efecto hipotensor del nifedipino es modesto y bien tolerado, pacientes ocasionales han tenido hipotensión excesiva y mal tolerada. Estas respuestas han ocurrido usualmente durante la titulación inicial o en el momento posterior al alza de ajuste de la dosis, y pueden ser más probables en pacientes en tratamiento concomitante con beta-bloqueadores. Debido a que el nifedipino disminuye la resistencia vascular periférica, se sugiere una cuidadosa monitorización de la presión sanguínea durante la administración inicial y la titulación del nifedipino. Una observación cercana es especialmente recomendada para los pacientes que estén tomando medicamentos que se sepa disminuyan la presión arterial. Hipotensión grave y/o aumento de los requerimientos de volumen de líquido han sido reportados en pacientes que recibieron nifedipino junto con un agente beta-bloqueador quienes se sometieron a cirugía de derivación coronaria utilizando altas dosis de anestesia con fentanilo. La interacción con altas dosis de fentanilo parece deberse a la combinación de nifedipino y un bloqueador beta, pero la posibilidad de que pueda ocurrir con nifedipino solo, con dosis bajas de fentanilo, en otros procedimientos quirúrgicos, o con otros analgésicos narcóticos no se puede excluir. En pacientes tratados con nifedipino donde se contempla una cirugía con anestesia empleando altas dosis de fentanilo, el médico debe ser consciente de estos problemas potenciales y si el estado del paciente lo permite, se debe permitir el tiempo suficiente (por lo menos 36 horas) para que el nifedipino sea lavado del cuerpo antes de la cirugía. La siguiente información debe ser tenida en cuenta en aquellos pacientes que estén bajo tratamiento para la hipertensión, así como también para angina: Aumento de angina y/o infarto del miocardio: Raramente, los pacientes, especialmente aquellos que tienen una grave enfermedad arterial coronaria obstructiva, han desarrollado incrementos bien documentados de la frecuencia, duración y/o severidad de la angina de pecho o el infarto agudo del miocardio al iniciar el tratamiento con nifedipino o al momento de aumentar la dosis. El mecanismo de este efecto no está establecido. Retiro de beta-bloqueadores: es importante la reducción de la dosis de los beta bloqueadores, si es posible, más que interrumpirlos abruptamente antes de comenzar el tratamiento con nifedipino. Los pacientes a quienes se les ha retirado recientemente los beta-bloqueadores pueden desarrollar un síndrome de abstinencia con aumento de la angina de pecho, probablemente relacionado con el aumento de la sensibilidad a las catecolaminas. El inicio del tratamiento con nifedipino no impedirá que esta se produzca y, en ocasiones, se ha informado sobre su aumento. Insuficiencia cardíaca congestiva: raramente, los pacientes, por lo general que reciben un beta-bloqueador, han desarrollado insuficiencia cardíaca después de comenzar con nifedipino. Los pacientes con estenosis aórtica estrecha pueden tener un mayor riesgo para este tipo de manifestación, el efecto de la descarga de nifedipino se espera que sea de menos beneficio en esos pacientes, debido sus impedancias fijas al flujo a través de la válvula aórtica. Edema periférico: se produce un edema periférico de leve a moderado en una forma dosis-dependiente con una incidencia que va desde aproximadamente el 10% a alrededor del 30% a la dosis máxima estudiada (180 mg). Se trata de un fenómeno localizado que al parecer se asocia con una vasodilatación dependiente de las arteriolas y vasos sanguíneos pequeños, y no debido a disfunción ventricular izquierda o retención generalizada de líquidos. Con pacientes cuya angina o hipertensión está complicada por insuficiencia cardíaca congestiva, se debe tener cuidado para diferenciar este edema periférico de los efectos del aumento de la disfunción ventricular.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: El nifedipino pertenece a la categoría C para embarazo de la FDA. Dado a que la seguridad de nifedipino no ha sido demostrada durante el embarazo, no se debe administrar durante éste. Nifedipino pasa a la leche materna; aunque su concentración es muy baja, debe evitarse su uso durante la lactancia o bien suspenderla en caso de iniciar el tratamiento con DIFEPARMR.

Reacciones secundarias y adversas: Al iniciar el tratamiento, pueden aparecer efectos leves y transitorios como cefaleas, rubefacción facial y sensación de calor. En relación con dosis elevadas, se ha observado ocasionalmente: náuseas, mareos, cansancio, reacciones cutáneas, parestesias, hipotensión, palpitaciones, taquicardia, constipación, disnea, tos y sibilancias. Excepcionalmente, pueden presentarse edemas en miembros inferiores. Durante tratamientos prolongados, pueden presentarse alteraciones en las encías que desaparecen al suspender la medicación. En algunos casos puede manifestarse dolor precordial luego de la ingesta; en estos casos, deberá informarse al médico. Ocasionalmente pueden detectarse alteraciones de la función hepática que desaparecen al suspender el tratamiento. En ancianos bajo tratamiento prolongado, se han informado casos de aumento de las glándulas mamarias, que desaparece con la suspensión de la medicación. Hipotensión excesiva:aunque en la mayoría de los pacientes el efecto hipotensor es modesto y bien tolerado, ocasionalmente se han presentado casos de hipotensión. La respuesta hipotensora excesiva usualmente sucede con las dosis iniciales, con los incrementos de dosis y puede ocurrir más probablemente en pacientes que reciben concomitantemente beta-bloqueadores. Angina aumentada y/o infarto agudo de miocardio (IAM):existe evidencia de que los comprimidos de nifedipino de liberación inmediata, particularmente a dosis elevadas (80 mg o más), aumentan la morbimortalidad de los pacientes con cardiopatía coronaria. Se han observado episodios bien documentados de aumento de la frecuencia, duración y/o severidad de la angina o de IAM al comienzo de la terapia de nifedipino o al aumentar la dosis en pacientes con coronariopatía obstructiva severa. No hay pruebas de un efecto favorable de las cápsulas de nifedipino de liberación inmediata en la prevención secundaria postinfarto. En estudios controlados, no se observó beneficio alguno con la administración de las cápsulas de nifedipino de acción rápida en pacientes con infarto de miocardio reciente, sino que empeoró su evolución respecto de los pacientes que recibían placebo. Las cápsulas de nifedipino de acción rápida no deben ser administradas por una semana luego de un infarto de miocardio, así como debería evitarse su uso en los episodios agudos de angina cuando el infarto pueda ser inminente. No hay información suficiente al respecto con el tratamiento con nifedipino de liberación prolongada; por lo tanto, no se recomienda su uso en estos casos.

Interacciones medicamentosas y de otro género: El uso simultáneo de AINEs, estrógenos o simpaticomiméticos puede reducir los efectos antihipertensivos. Nitratos de acción prolongada: el nifedipino puede ser coadministrado de manera segura con nitratos, pero no ha habido estudios controlados para evaluar la eficacia antianginosa de esta combinación. Digitálicos: la administración de nifedipino con digoxina aumentó los niveles de digoxina en nueve de los doce voluntarios normales. El aumento promedio fue de 45%. Otro investigador no encontró aumento en los niveles de digoxina en trece pacientes con enfermedad arterial coronaria. En un estudio no controlado de más de doscientos pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva durante el cual los niveles sanguíneos de digoxina no fueron medidos, no se observó toxicidad digitálica. Dado que se han producido casos aislados de pacientes con elevación de los niveles de digoxina, se recomienda que los niveles de digoxina sean monitorizados cuando se inicie, ajuste, y descontinúe el nifedipino para evitar una posible sobre o subdigitalización. Anticoagulantes cumarínicos: ha habido casos raros de aumento del tiempo de protrombina en pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos a quienes se les administró nifedipino. Sin embargo, la relación a la terapia con nifedipino es incierta. Cimetidina: un estudio en seis voluntarios sanos demostró un aumento significativo en los niveles plasmáticos pico de nifedipino (80%) y el área bajo la curva (74%), después de una semana de curso de cimetidina a 1.000 mg por día y 40 mg de Nifedipino por día. La ranitidina produjo aumentos más pequeños y no significativos. El efecto puede estar mediado por la inhibición conocida de la cimetidina sobre el citocromo P450 hepático, el sistema enzimático probablemente responsable del metabolismo de primer paso del nifedipino. Si se inicia la terapia con nifedipino en un paciente que esté recibiendo cimetidina, se aconseja cautela en la titulación.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: El nifedipino puede dar unos falsos valores espectrofotométricos elevados del ácido vanililmandélico en la orina; las estimaciones por HPLC (High Performance Liquid Chromatography) no se afecta. Se han observado elevaciones raras, generalmente transitorias, pero en ocasiones importantes de las enzimas como la fosfatasa alcalina, CPK, LDH, SGOT y SGPT. La relación de estas elevaciones con la terapia con nifedipino es incierta en la mayoría de los casos, pero en algunos probables. Estas anomalías de laboratorio rara vez han sido asociadas con síntomas clínicos; sin embargo, se ha reportado colestasis con o sin ictericia. Un pequeño aumento (5,4%) de la fosfatasa alcalina se observó en los pacientes tratados con nifedipino de liberación prolongada. Este fue un hallazgo aislado no asociado con síntomas clínicos y que rara vez resultó en valores que quedarán fuera del rango normal. Se han notificado casos raros de hepatitis alérgicas. En estudios controlados, el nifedipino de liberación prolongada no afectó negativamente los valores séricos del ácido úrico, la glucosa o el colesterol. El potasio sérico permaneció sin cambios en los pacientes que recibieron nifedipino de liberación prolongada en ausencia de tratamiento diurético concomitante, y disminuyó ligeramente en pacientes que recibían tratamiento concomitante con diuréticos. El nifedipino, al igual que otros bloqueadores de los canales de calcio, disminuye la agregación plaquetaria in vitro. Estudios clínicos limitados han demostrado una disminución moderada, pero estadísticamente significativa de la agregación plaquetaria y un aumento en el tiempo de sangrado en algunos pacientes con nifedipino. Esto se piensa que es una función de la inhibición del transporte de calcio a través de la membrana de las plaquetas. No se ha demostrado una significancia clínica para estos hallazgos. Se han reportado pruebas de Coombs directas positivas con o sin anemia hemolítica, pero no se ha podido determinar una relación causal entre la administración de nifedipino y la positividad de esta prueba de laboratorio, incluida la hemólisis. Aunque el nifedipino se ha utilizado con seguridad en pacientes con disfunción renal y se ha informado que ejerce un efecto beneficioso, en algunos casos, poco frecuentes, se han reportado elevaciones reversibles del BUN y la creatinina sérica en pacientes con insuficiencia renal crónica preexistente. La relación a la terapia con nifedipino es incierta en la mayoría de los casos, pero probable en algunos.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No existen datos concluyentes de este tipo en los ensayos clínicos realizados con nifedipino.

Dosis y vía de administración: La dosis de DIFEPARMRdeberá adaptarse para cada paciente, de acuerdo a la gravedad del cuadro clínico y la respuesta del paciente. Los comprimidos deben ingerirse sin masticar, con un poco de líquido, preferentemente con el estómago vacío. Cardiopatías coronarias: angina de pecho crónica estable (angina de esfuerzo). Angina vasoespástica. Dosis inicial: 1 comprimido de 30 mg en una sola toma diaria. Incremento de la dosis: El incremento se puede hacer luego de un lapso de 7 a 14 días a 60 mg diarios en una sola toma. En caso de que los síntomas así lo justifiquen podrá acortarse dicho plazo. Dosis máxima:90 mg/día. Hipertensión: dosis inicial: 1 comprimido de 30 mg en una sola toma diaria. Incremento de la dosis: la dosis puede aumentarse progresivamente hasta 60-90 mg en una sola toma diaria. Las modificaciones en las dosis deberán hacerse de forma gradual durante un lapso de 7 a 14 días, según necesidades y tolerancia. Se recomienda monitorear los valores tensionales antes de administrar dosis mayores. Dosis máxima:90 mg/día. Si se necesita interrumpir el tratamiento, se recomienda disminuir la dosis gradualmente bajo supervisión médica. Nota:el comprimido de DIFEPARMRno se disuelve en el aparato digestivo, sino que libera progresivamente su contenido que incluye el medicamento, sin cambiar su aspecto exterior. Por esta razón, el paciente puede ver la cubierta externa en su materia fecal, con aspecto similar al comprimido. Esto no significa que el medicamento no se ha absorbido o está inactivo; se trata, simplemente, de la cubierta externa que se elimina sin modificaciones; por tanto, se debe advertir al paciente sobre esta situación. Vía de administración:oral. Muy importante:los comprimidos deberán tragarse enteros; no se deben fragmentar, cortar ni triturar con los dientes.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Los síntomas de sobredosis se manifiestan por un aumento de la frecuencia cardíaca. Ante la eventualidad de una sobredosificación, se debe acudir inmediatamente al hospital más cercano. Manejo de la sobredosis: Si la sobredosificación es detectada precozmente: lavado gástrico y atención en unidad de cuidados intensivos. Tratamiento sintomático:en caso de sobredosis masiva: perfusión de gluconato de calcio. Vigilancia y mantenimiento del ritmo, conducción y gasto cardiaco. Una hipotensión importante puede ser controlada por perfusión IV.

Presentación(es): Caja con 10, 20, 30 y 40 comprimidos de 30 mg. Caja con 10, 20, 30 y 40 comprimidos de 60 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en lugar fresco y seco a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Argentina por: Laboratorios Phoenix S.A.I.C. y F. Av. Gral. Juan Lemos 2809, Villa de Mayo, Pcia. de Buenos Aires de la República Argentina. Distribuido en México por: Armstrong Laboratorios de México, S.A. de C.V. Av. División del Norte No 3311, COL. Candelaria, Coyoacán 04380, México D.F. MRMarca Registrada

Número de registro del medicamento: 158M2009 SSA IV.