EBETREXAC

Denominación genérica: Metotrexato.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada frasco ámpula contiene: Metotrexato anhidro equivalente a 50 mg y 500 mg de metotrexato. Vehículo cbp 5 ml y 50 ml.

Indicaciones terapéuticas: EBETREXAC®(Metotrexato) es empleado en el tratamiento de la psoriasis, artritis reumatoide, cáncer de mama, leucemia linfoblástica aguda, cáncer de cabeza y cuello, linfoma no Hodgkin, leucemia meníngea, carcinoma pulmonar, osteosarcoma, corioadenoma, mola hidatiforme, linfoma cutáneo y de células T.

Farmacocinética y farmacodinamia: Cuando se administra por vía intramuscular, el metotrexato se absorbe rápida y completamente. Las concentraciones séricas máximas se alcanzan 30 a 60 minutos después de una dosis por vía intramuscular. El metotrexato se distribuye por los tejidos y líquidos extracelulares con un volumen estable de distribución de 0,4 a 0,8 l/kg; puede penetrar en el líquido ascítico y en los derrames, que podrán actuar como depósito y de este modo aumentar la toxicidad. Se ha observado que el aclaramiento plasmático es trifásico, con una semivida de eliminación terminal entre 3 y 10 horas después de dosis inferiores a 30 mg/m2de superficie corporal, u 8 a 15 horas después de dosis altas por vía parenteral. Su unión a proteínas es en un 50%. El metotrexato penetra en las células en parte por un mecanismo de transporte activo y se acumula como poliglutamatos conjugados: a veces permanecen concentraciones de fármaco en el cuerpo durante meses, particularmente en el hígado. Cuando la administración es oral o parenteral, las cantidades que atraviesan la barrera hematoencefálica y entran en el líquido cefalorraquídeo son pequeñas o insignificantes, aunque pueden aumentar si se administran dosis elevadas; sin embargo, por vía intratecal hay un paso significativo a la circulación sistémica. Se han detectado cantidades muy pequeñas de metotrexato en la saliva y en la leche materna. El fármaco atraviesa la barrera placentaria. El metotrexato no parece sufrir un metabolismo importante en dosis bajas; después de un tratamiento con dosis elevadas se ha detectado el metabolito 7-hidroxi. Se excreta principalmente por la orina mediante filtración glomerular y secreción tubular activa. Cantidades pequeñas se eliminan por la bilis y se encuentran en las heces; hay algunos indicios de ciclo enterohepático. Existe una importante variabilidad interindividual en la farmacocinética del metotrexato: en los pacientes en quienes se retrasa la eliminación aumenta el riesgo de toxicidad. Metotrexato inhibe de forma competitiva la dihidrofolatoreductasa, que es la enzima responsable de convertir el ácido fólico a los cofactores folato reducidos (es decir, tetrahidrofolato). Los folatos reducidos se requieren para la transferencia metabólica de la unidad 1 de carbono en muchas reacciones bioquímicas. Algunas de estas reacciones influencian la proliferación de la célula incluyendo la síntesis de los precursores timidilicos del ácido, del nucleótido del DNA, y del ácido inosínico, un precursor de la purina requerido para la síntesis de DNA y RNA. La inhibición de la síntesis del timidilato parece ser el efecto más importante del Metotrexato y como resultado una mayor inhibición de la síntesis de DNA y síntesis de RNA. La concentración intracelular del Metotrexato afecta su actividad. En una concentración sostenida del plasma de 10 nmol/l, el bloqueo del timidina se observa; el Metotrexato a concentraciones plasmáticas de 100 nmol/l, inhibe las purinas alcanzando las purinas. Los tejidos corporales que tienen un alto índice de metabolismo celular, tal como neoplasias, folículos del pelo, la mucosa gastrointestinal, las células fetales, y la médula son los más sensibles a los efectos del Metotrexato. Metotrexato es un inhibidor celular cicloespecífico sobre todo en la fase-S. En dosis más altas (30 mg/m2) el Metotrexato inhibe las células en la fase -S y retarda la entrada de células en fase S a fase G1. Metotrexato puede inhibir la síntesis de proteínas debido a la reducción de cofactores folato reducidos. Este puede ser el mecanismo por el cual dosis más altas causa detención del ciclo celular en la fase G1. La duración de la exposición al Metotrexato una vez que el umbral inicial para la citotoxicidad se excede es un factor crítico en la toxicidad celular del Metotrexato. Por lo tanto, la exposición prolongada incluso en las concentraciones bajas del plasma del Metotrexato puede dar lugar a toxicidad seria y a citotoxicidad creciente. Metotrexato se puede incorporar a la célula por uno de dos sistemas del transporte. El proceso primario es el portador de folato reducido que tiene una alta afinidad para los folatos y el Metotrexato reducidos, y el segundo es el receptor folato humano, que tiene una afinidad más alta para los folatos reducidos y ácido fólico que methotrexate. Metotrexato también se puede incorporar la célula por la difusión pasiva, pero este mecanismo no es generalmente crítico a menos que el Metotrexato se dé en las altas dosis (concentraciones séricas >100 mm). Una vez dentro de la célula, el Metotrexato experimenta la polimerización de la cadena lateral del ácido glutámico, similar a los folatos endógenos, para formar el poliglutamato del Metotrexato (EBETREXAC-PG).

Contraindicaciones: EBETREXAC®está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a Metotrexato. Asimismo, es contraindicado en el embarazo y la lactancia. El uso de este fármaco debe solamente realizarse para el tratamiento de enfermedades neoplásicas; sin embargo, si es requerido en ambos períodos, se debe valorar con cuidadosamente y asegurar que el beneficio potencial supere el riesgo potencial. EBETREXAC®no debe ser usado en pacientes que se presenten psoriasis o artritis reumatoide con evidencia clínica o de laboratorio. De misma forma, no debe ser usado en caso de padecer síndrome de inmunodeficiencia o en pacientes alcohólicos con cirrosis hepática o alguna otra enfermedad hepática. Los pacientes con psoriasis o artritis reumatoide que tienen discrasias sanguíneas preexistentes, tales como hipoplasia de la médula, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa, no deben recibir tratamiento con Metotrexato. No use EBETREXAC®en el embarazo y lactancia.

Precauciones generales: Los efectos tóxicos se pudieron relacionar, en frecuencia y severidad, con la dosis o la frecuencia de la administración, sin haber considerado todas las dosis. Debido a que los efectos tóxicos pueden ocurrir en cualquier momento durante la terapia, es necesario establecer una vigilancia estrecha de los pacientes bajo terapia con metotrexato. La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se detectan de forma temprana. Si se llegan a presentar, la dosis debe ser reducida o se deben instaurar las medidas correctivas. En caso necesario, esto podría incluir el uso de folinato de calcio. Si se reinstituye la terapia con metotrexato, se debe hacer con precaución, tomando en cuenta que la necesidad del fármaco es grande y vigilando al paciente cuidando la reaparición de las reacciones. El metotrexato debe utilizarse con gran cuidado en los pacientes que presentan alteraciones de la médula ósea, hepáticas o renales. También se utilizará con precaución en los trastornos ulcerosos del tubo digestivo y en las personas mayores o muy jóvenes. Antes de instalar el tratamiento hay que drenar los derrames pleurales o ascíticos, ya que podrían actuar como depósito del metotrexato y aumentar su toxicidad. Es aconsejable el control regular de las funciones hemática, renal y hepática, y de la toxicidad gastrointestinal. Se ha descrito anemia megaloblástica, con marcada macrocitosis, principalmente en pacientes de edad avanzada sometidos a tratamiento semanal a largo plazo con metotrexato. Los síntomas parecen estar asociados con la depleción del folato que causa el metotrexato, probablemente debido al aumento de la excreción, y en un caso se observó anemia megaloblástica tras el inicio de una dieta para reducir peso baja en folatos.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: De acuerdo con la FDA se considera clasificado en categoría X. Metotrexato puede causar muerte fetal o efectos teratogénicos cuando es administrado a mujeres embarazadas. Las mujeres en edad fértil no deben iniciar terapia con Metotrexato hasta que se descarte el embarazo y deben ser informadas completamente de los serios riesgos al feto si llegan a embarazarse mientras que se someten al tratamiento. Si cualquier miembro de la pareja está recibiendo Metotrexato; el embarazo debe ser evitado durante la terapia y un mínimo de 3 meses después de la misma para los pacientes masculinos y por lo menos un ciclo ovulatorio después de la terapia para los pacientes del sexo femenino. Debido al potencial para las reacciones adversas serias del Metotrexato en lactantes, está contraindicado en madres en período de lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con metotrexato se manifiestan en la médula ósea y en aparato digestivo. Puede ocurrir una supresión de la médula ósea de manera brusca, y también se puede observa leucopenia, trombocitopenia y anemia. La plaquetopenia y leucopenia se presenta normalmente en unos 5 a 10 días después de la administración de la dosis intravenosa rápida, con recuperación entre aproximadamente 14 y 28 días. La aparición de úlceras en la boca y trastornos gastrointestinales son los primeros signos de toxicidad: estomatitis y diarrea durante el tratamiento indican que éste debe ser interrumpido, pues de otro modo es posible la evolución hacia enteritis hemorrágica, perforación intestinal y muerte. El tratamiento con metotrexato se asocia a lesión hepática, tanto aguda (notablemente después de dosis altas) como crónica, siendo ésta mucho más importante (en general después de un tratamiento a largo plazo). En ocasiones se han observado fibrosis y cirrosis hepáticas sin claros signos de hepatotoxicidad, que pueden provocar finalmente la muerte. Otros efectos adversos provocados tras dosis elevadas son insuficiencia renal y necrosis tubular, reacciones pulmonares que incluyen enfermedad intersticial pulmonar, reacciones cutáneas (a veces graves), alopecia e irritación ocular. También se ha observado neurotoxicidad: leucoencefalopatia, paresia y desmielinización se asocian particularmente a la administración vía intratecal y son más probables cuando ha habido irradiación craneal. La administración vía intratecal también puede producir aracnoiditis, síndrome agudo de cefalea, rigidez de nuca, dolor de espalda y fiebre. Menos frecuentes son reacciones como anemia megaloblástica, osteoporosis, precipitación de diabetes, artralgias, necrosis de los tejidos blandos y huesos, y anafilaxia. El tratamiento con metotrexato se asocia a erupciones eritematosas, ampollas, úlceras y necrosis cutáneas, ya que provoca necrólisis epidérmica tóxica, descamación, exacerbación de las reacciones de fotosensibilidad y lesiones cutáneas de tipo purpúreo causadas por vasculitis. También se han descrito casos de reactivación de quemaduras solares.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Los efectos del metotrexato aumentan si éste se administra con medicamentos que disminuyan su excreción renal, como los AINEs y los salicilatos, probenecid y algunas penicilinas. En pacientes que recibían conjuntamente AINEs y metotrexato, se produjo una toxicidad mortal. Cuando se ha administrado cotrimoxazol con metotrexato, se ha producido toxicidad grave en raras ocasiones. Utilizado con otras sustancias hepatotóxicas o nefrotóxicas, aumenta el riesgo de toxicidad. El ácido fólico y sus derivados disminuyen la efectividad del metotrexato, aunque a menudo se han utilizado en combinación para reducir la toxicidad del metotrexato. Estudios en animales indicaron que la toxicidad del metotrexato se incrementa por el cloramfenicol, el ácido paraaminobenzoico y los hipoglucemiantes, pero no hay indicios de esto clínicamente. Se ha descrito que varias penicilinas disminuyen notablemente el aclaramiento del metotrexato, aunque tal vez la ceftazidima no intervenga en la disminución. La toxicidad del metotrexato también se ha observado en pacientes que recibían dosis bajas de metotrexato seguidas por un tratamiento con tetraciclina. Las sulfonamidas como el sulfafurazol y el sulfametoxazol pueden desplazar el metotrexato de sus lugares de unión y reducir el aclaramiento renal. Se ha observado en numerosas ocasiones pancitopenia megaloblástica cuando se ha administrado metotrexato simultáneamente con cotrimoxazol; los posibles mecanismos implicados son un efecto aditivo antifolato, además del efecto del componente del sulfametoxazol. Se han reportado incrementos de la toxicidad del metotrexato cuando se administra con diferentes AINEs, incluidos el ácido acetil salicílico y otros salicilatos, diclofenaco, indometacina y ketoprofeno. El mecanismo es dudoso, pero es posible que comprenda tanto el desplazamiento del metotrexato de sus lugares de unión a las proteínas como un efecto de los AINEs sobre el riñón que provoca una disminución de la excreción del metotrexato. Se ha descrito que el naproxeno no interviene en la farmacocinética del metotrexato, aunque se ha reportado una interacción mortal. Puede esperarse un aumento de la toxicidad del metotrexato con la utilización de nefrotóxicos como el cisplatino, que podría reducir la excreción del metotrexato por disfunción renal. El uso secuencial del metotrexato y el fluorouracilo puede provocar un incremento del efecto sinérgico e igualmente, el fluorouracilo administrado antes del metotrexato puede reducir su toxicidad pero, si se administra antes la asparaginasa que el metotrexato, disminuirá el efecto citotóxico de éste. El metotrexato incrementa la biodisponibilidad de la mercaptopurina por interferencia en el primer paso del metabolismo. La colestiramina parece unirse al metotrexato y reducir su ciclo enterohepático. Se ha observado una elevada concentración sérica del metotrexato en pacientes a quienes se administraba también omeprazol. Se ha observado un aumento del riesgo de hepatotoxicidad cuando se administran juntos metotrexato y etretinato, debido posiblemente a un aumento de la concentración plasmática del metotrexato.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Durante la terapia con Metotrexato, puede haber alteraciones el las pruebas de funcionamiento hepático.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Se han descrito linfomas asociados a tratamientos con dosis elevadas de metotrexato utilizados para los trastornos reumáticos, que en algunos casos se han asociado a una infección concomitante por el virus de Epstein-Barr. También se ha asociado a este tratamiento cáncer de vejiga de células transicionales. No hay datos de estudios controlados en humanos con respecto al riesgo de neoplasias con el uso de Metotrexato. Metotrexato se ha evaluado en un número de estudios animales para el poder carcinogénico con resultados poco concluyentes. Aunque hay evidencia de que el Metotrexato causa daño cromosómico a las células somáticas animales y a las células humanas de la médula, la significación clínica sigue siendo incierta. Las ventajas se deben pesar contra los riesgos potenciales antes de usar el methotrexate solo o en combinación con otros fármacos, especialmente en pacientes pediátricos o adultos jóvenes. Metotrexato causa embriotoxicidad, aborto, y defectos fetales en seres humanos. También se ha reportado disminución de la fertilidad, oligospermia y disfunción menstrual en seres humanos, durante y por un período corto después de la cesación de la terapia. El metotrexato causa a veces ovogénesis y espermatogénesis defectuosas, con posible deterioro de la fertilidad (aunque de forma reversible). Como otros inhibidores del folato, es teratógeno y se lo asocia a muerte fetal. Se han descrito algunos casos de linfomas (normalmente reversibles con la suspensión del tratamiento), aunque se ha cuestionado la asociación al metotrexato como causante directo.

Dosis y vía de administración: Intravenosa, intramuscular o intratecal. Para el tratamiento de Leucemia Linfocítica aguda: Adultos y niños: 3,3 mg/m2diarios por vía intramuscular por 4-6 semanas o hasta que ocurra la remisión; seguido por una terapia de mantenimiento con 20-30 mg/m2intramuscular dos veces por semana. Los niños que reciben dosis de 20-30 mg/m2/semana (0,65-1 mg/kg/semana) pueden tener una absorción mejor y pocos efectos secundarios a nivel gastrointestinal si el Metotrexato se administra por vía intramuscular o subcutánea. Dosificación intravenosa: Adultos y niños: la dosis diaria es de 3.3 mg/m2IV por 4-6 semanas o hasta que ocurra la remisión; seguido por 2,5 mg/kg IV cada 14 días o 30 mg/m2 IM por semana como terapia de mantenimiento. El Metotrexato a altas dosis (1-10 g/m2IV o más) se puede dar para intensificar la remisión o para un tratamiento completo de leucemia refractaria. La terapia a altas dosis se puede preceder por una dosis de 200 mg/m2, con la dosis completa de mantenimiento administrada posteriormente en 1-42 horas. Las concentraciones del Metotrexato del plasma se deben supervisar y la terapia de rescate con leucovorin debe ser proporcionada. Para el tratamiento de linfoma cutáneo de células T: Dosificación parenteral: Adultos: En los primeros tiempos, 50 mg IM/IV una vez semanalmente; 15-37,5 mg IM/IV en los pacientes que han respondido mal al tratamiento de una vez por semana se ha utilizado dos veces por semana. El ajuste de la dosis es dirigido por respuesta y toxicidad en los pacientes. Los regímenes de la combinación de Metotrexato IV incluyendo dosis altas de leucovorin se han utilizado en pacientes con una enfermedad más avanzada. Para el tratamiento de cáncer epidermoide de cabeza y cuello: Dosificación intravenosa: Adultos y niños: 40 mg/m2IV los días 1 y 15, cada 21 días solo o conjuntamente con el bleomicina y cisplatino. Para el tratamiento del cáncer de mama: Adultos y niños: 40-60 mg/m2IV administrado el día 1 de cada 21-28 días junto con ciclofosfamida. Para el tratamiento de cáncer de pulmón, especialmente de células escamosas o de células pequeñas: Adultos: Existen varios regímenes; los más comunes de la combinación incluyen: Metotrexato 20 mg/m2IV como sola dosis con cisplatino, doxorubicina, y ciclofosfamida, cada 28 días; Metotrexato 40 mg/m2IV para una dosis con etopósido y cisplatino; y metotrexato 100 mg/m2IV para una dosis junto con ciclofosfamida, vincristina y doxorubicina. Para el tratamiento de la leucemia meníngea o la profilaxis de la leucemia meníngea: NOTA: El volumen de líquido cefalorraquídeo es dependiente de la edad y no del área de superficie corporal. El líquido cefalorraquídeo equivale al 40% del volumen del adulto en el nacimiento y alcanza el volumen del adulto después de varios años. La administración del Metotrexato Intratecal en una dosis de 12 mg/m2(máximo 15 mg) ha sido reportado para dar lugar a concentraciones bajas del Metotrexato del líquido cefalorraquídeo y eficacia reducida en pacientes pediátricos y las altas concentraciones y neurotoxicidad en pacientes adultos. Por lo tanto, la dosificación del Metotrexato intratecal se debe basar en la edad y no en el área de superpie corporal. Adultos y niños: ≥3 años: 12-15 mg vía intratecal durante 2 a 7 días hasta que el líquido cefalorraquídeo esté normal. La administración a intervalos de menos de 1 semana puede dar lugar a toxicidad creciente. Metotrexato se administra generalmente por vía intratecal hasta que la cuenta de las células del líquido cefalorraquídeo se normalicen. Para la profilaxis de la leucemia meníngea, la dosificación es igual que para el tratamiento pero los intervalos son más amplios y varían por protocolo de tratamiento. La dosis recomendada máxima que se dará intratecal es de 15 mg. Ancianos: Porque el volumen del líquido cefalorraquídeo puede disminuir con la edad, se puede indicar una disminución de la dosis en pacientes mayores. Niños 24-35 meses: 10 mg por vía intratecal cada 2-5 días hasta que el liquido cefalorraquídeo sea normal. Niños 12-23 meses: 8mg por vía intratecal cada 2-5 días hasta que el liquido cefalorraquídeo sea normal. Niños < 12 meses: 6 mg por vía intratecal cada 2-5 días hasta que el liquido cefalorraquídeo sea normal. Para la profilaxis de la leucemia meníngea, la dosificación es igual que para el tratamiento pero los intervalos son amplios y varían por protocolo de tratamiento. Dosificación intravenosa: Adultos y niños: Los regímenes de la dosis intermedia y alta del metotrexato (1 g/m2) alcanzan las concentraciones en el liquido cefalorraquídeo que son citotóxicas. El uso del methotrexate a altas dosis se ha asociado a respuestas completas de la leucemia y del linfoma del Sistema Nervioso Central. Para el tratamiento del sarcoma osteogénico: Adultos y niños: 12 g/m2IV cada 2 semanas. Si esta dosis no produce una concentración máxima del metotrexato sérico de 1000 mm en el final de la infusión del metotrexato, la dosis se puede aumentar a 15 g/m2IV en tratamientos subsecuentes. Estas dosificaciones requieren rescate con Folinato de Calcio y la supervisión de la concentración del plasma del metotrexato. Pacientes con insuficiencia renal: Depuración de creatinina = 80 mL/min: no requiere ajuste de la dosis. Depuración de creatinina 70-79 ml/min: administre el 75% de la dosis estándar. Depuración de creatinina 60-69 ml/min: administre el 63% de la dosis estándar. Depuración de creatinina 50-59 ml/min: administre el 56% de la dosis estándar. Depuración de creatinina < 50 ml/min: considerar otra quimioterapia.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Al administrar dosis elevadas de metotrexato, se puede provocar una sobresaturación de metotrexato y de sus metabolitos en la orina causando la formación de cristales. Estos cristales pueden producir obstrucción intratubular y son un factor en el desarrollo de la insuficiencia renal aguda. La acidez de la orina, la depleción de su volumen y la disfunción renal son factores de riesgo en la formación de cristales. El Folinato de Calcio se indica para disminuir la toxicidad y para contrarrestar el efecto de la sobredosis inadvertidamente administrada de metotrexato. La administración de Folinato de Calcio debe comenzar tan pronto como sea posible. La supervisión de la concentración del metotrexato sérico es esencial en la determinación de la dosis y de la duración óptima del tratamiento con Folinato de calcio.

Presentación(es): Caja con frasco ámpula con 5 o 50 ml.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura entre 20-25°C. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. La administración de este medicamento debe ser realizada por un médico oncólogo con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Austria por: Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG. Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach, Austria. Acondicionado y distribuido por: Laboratorios Alpharma, S. A. de C. V. Boulevard Pípila No 1, Esq. Av. del Conscripto, Col. Manuel Avila Camacho, Deleg. Miguel Hidalgo. C. P. 11610, México, D. F.

Número de registro del medicamento: 207M2009 SSA IV.