LEXET

Denominación genérica: Pravastatina.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: pravastatina sódica 10 mg y 20 mg. Excipiente cbp 1 tableta. Descripción: LEXET®pravastatina sódica es uno de los compuestos de la nueva clase de hipolipemiantes inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los cuales reducen la biosíntesis del colesterol. Estos compuestos son inhibidores competitivos de la 3-hidroxi-3metilglutaril coenzima A (HMg-CoA) reductasa, la enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, limitando en un paso inicial la biosíntesis de colesterol.

Indicaciones terapéuticas: La terapia con LEXET®debe ser considerada como parte de la intervención sobre múltiples factores de riesgo en aquellos individuos en riesgo elevado para desarrollar enfermedad vascular aterosclerótica debido a hipercolesterolemia. LEXET®debe ser administrado junto con una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol cuando la respuesta a la dieta sola y a otras medidas no farmacológicas ha sido inadecuada. Prevención de enfermedad coronaria: en pacientes hipercolesterolémicos sin enfermedad coronaria clínicamente evidente, LEXET®está indicado para: reducir el riesgo de infarto del miocardio mortal y no mortal. Reducir la necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica. Mejorar la supervivencia al reducir la mortalidad cardiovascular. Enfermedad coronaria: en pacientes con historia de infarto del miocardio o angina inestable. LEXET®está indicado para reducir el riesgo en: mortalidad total. Mortalidad por enfermedad coronaria. Eventos coronarios recurrentes (incluyendo infarto del miocardio). La necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica. Enfermedad cerebrovascular: LEXET®está indicado para: reducir el riesgo de infarto cerebral. Reducir los ataques de isquemia transitoria. Progresión de enfermedad aterosclerótica y eventos cardiovascualres: en pacientes hipercolesterolémicos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, LEXET®está indicado para: retrasar la progresión de la aterosclerosis. Reducir la incidencia de eventos cardiovasculares. Trasplante renal y cardíaco: en pacientes que reciben terapia inmunosupresora después de un trasplante, LEXET®está indicado para: mejorar la supervivencia en pacientes con trasplante cardíaco. Reducir el riesgo de rechazo agudo en pacientes con trasplante renal. Hipercolesterolemia: LEXET®está indicado para: reducir los niveles de colesterol total, colesterol-LDL y triglicéridos en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta. *Enfermedad coronaria o vascular periférica (incluyendo enfermedad carotídea sintomática). **Otros factores de riesgo para enfermedad coronaria (CHD) incluyen: edad (varones: >45 años; mujeres: < 55 años o menopausia prematura sin tratamiento de reemplazo estrogénico); antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura; tabaquismo positivo actual; hipertensión (40/90 mm Hg o con tratamiento antihipertensivo); C-HDL < 35 mg/dl ( < 0,91 mmo1/l); y diabetes mellitus. Reste un factor de riesgo si el C-HDL es >60 mg/dl ( >1,6 mmol/l). Puesto que el objetivo del tratamiento es disminuir el C-LDL, el NCEP recomienda que el C-LDL se utilice para iniciar y evaluar la respuesta terapéutica. Sólo si no se dispone de determinaciones de C-LDL puede utilizarse el CT para monitorizar el tratamiento. Al igual que con otros tratamientos hipolipemiantes, LEXET®no está indicado cuando la hipercolesterolemia se debe a hiper alfa lipoproteinemia (C-HDL elevado). La eficacia de pravastatina no ha sido evaluada en pacientes con colesterol total elevado e hipertrigliceridemia ( >500 mg/dl).

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética/metabolismo:LEXET®se administra por vía oral en su forma activa. Pravastatina se absorbe rápidamente, obteniéndose niveles plasmáticos pico de 1 a 1.5 horas después de su ingestión. En base a la recuperación urinaria del fármaco marcado radioactivamente, la absorción oral promedio de pravastatina es de 34% y su biodisponibilidad absoluta de 17%. Aun cuando la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal reduce su biodisponibilidad, el efecto hipolipemiante del medicamento es similar cuando se toma con o sin alimentos. Pravastatina sufre una importante extracción de primer paso en el hígado (tasa de extracción 0.66), que es su principal sitio de acción, sitio primario de la síntesis de colesterol y de la depuración de C-LDL. Estudios in vitrohan demostrado que la pravastatina es transportada hacia el interior de los hepatocitos con una mucho menor captura por otras células. En vista del extenso metabolismo hepático de primer paso, los niveles plasmáticos no tienen que correlacionarse necesariamente de manera exacta con la eficacia hipolipemiante. Las concentraciones plasmáticas de pravastatina [incluyendo: área bajo la curva de concentración-tiempo (ABC), concentración pico (Cmáx) y concentración mínima en estado estable (Cmín)], son directamente proporcionales a la dosis administrada. La eficacia de pravastatina cuando se administró una vez al día por la noche, fue más eficaz que cuando se administró por la mañana, a pesar de una biodisponibilidad sistémica menor. Las concentraciones en estado estable del ABC, Cmáxy Cmínno mostraron evidencia de acumulación de pravastatina después de la administración de tabletas de LEXET®una o dos veces al día. Aproximadamente el 50% del fármaco circulante está unido a proteínas plasmáticas. La vida media de eliminación del plasma de pravastatina (t1/2) está entre 1.5 y 2 horas. Aproximadamente 20% de una dosis oral marcada radioactivamente se excreta en orina y 70% en heces. Después de una dosis intravenosa de pravastatina radiomarcada administrada a voluntarios sanos, aproximadamente el 47% de la depuración total del organismo fue excreción vía renal y el 53% por vías no renales (por ejemplo, excreción biliar y biotransformación). Ya que tiene una vía de eliminación doble, existe el potencial para una excreción compensadora por la vía alterna así como una acumulación del fármaco y/o sus metabolitos en pacientes con insuficiencia renal o hepática. El principal producto de degradación de pravastatina es el 3-hidroxi-isómero de pravastatina, el cual tiene una décima a una cuadragésima parte de actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa del compuesto principal.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este medicamento. Enfermedad activa del hígado o elevación inexplicable y persistente de las pruebas de función hepática (ver Alteraciones de pruebas de laboratorio). Embarazo y lactancia.

Precauciones generales: LEXET®(pravastatina es sólo una parte de todo un programa integral para reducir sus niveles de colesterol. Su médico o nutriólogo pueden sugerirle una dieta con bajo contenido de colesterol y de grasa que reducirá su riesgo de padecer enfermedades en sus vasos sanguíneos y corazón. Evite consumir bebidas alcohólicas y fumar, y mantenga un programa adecuado y regular el ejercicio físico. Si usted va a someterse a una operación, informe el médico que va a operarlo que usted está tomando pravastatina. Usted debe tomar este medicamento exactamente como se lo recetó su médico y por el período de tiempo recetado. No debe tomar LEXET®si la pravastatina o alguno de los componentes de su fórmula le provocan alergia. No debe tomar LEXET®(pravastatina) si tiene alguna enfermedad en el hígado o si toma alcohol del manera frecuente. Informe a su médico de manera inmediata si siente debilidad o dolores musculares que no tienen explicación, especialmente si también experimenta fiebre y cansancio. Si está embarazada o en período de lactancia, no debe tomar LEXET®(pravastatina). Si está tomando LEXET®(pravastatina) y llegara a embarazarse, debe dejar de tomar LEXET®(pravastatina) y consultar a su médico al respecto.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo y lactancia:la arteriosclerosis es un proceso crónico, por lo que el suspender los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto en el resultado del tratamiento a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. El colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol, son componentes esenciales para el desarrollo fetal (incluyendo la síntesis de esteroides y membranas celulares). Ya que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa disminuyen la síntesis del colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas del colesterol, pueden causar daño fetal cuando se administran a la mujer embarazada. Por lo tanto, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa están contraindicados durante el embarazo y lactancia. Mujeres en edad fértil: LEXET®debe administrarse a mujeres con potencial para embarazarse sólo si estas pacientes tuvieran pocas probabilidades de embarazarse e informándoles los peligros potenciales. Si la paciente se embaraza mientras está tomando esta clase de medicamentos, el tratamiento debe suspenderse y se le debe informar nuevamente los peligros potenciales para el feto. Embarazo: ver Contraindicaciones. No se ha establecido la seguridad en la mujer embarazada. Aunque la pravastatina no fue teratogénica en ratas a dosis tan altas como 1.000 mg/kg al día, ni en conejos con dosis por arriba de 50 mg/kg al día. LEXET®podría administrarse a mujeres con potencial para concebir sólo cuando sea muy poco probable que se embaracen y después de que hayan sido informadas de los peligros potenciales. Si la mujer se embaraza durante el tratamiento con LEXET®, éste deberá suspenderse y se deberá avisar a la paciente nuevamente de los peligros potenciales para el feto. Madres en etapa de lactancia: la pravastatina se excreta en cantidades muy pequeñas en la leche materna humana. Si la madre está en tratamiento con LEXET®, la lactancia deberá suspenderse por el riesgo potencial de reacciones adversas severas para el lactante. Uso pediátrico: no se ha establecido la seguridad y eficacia en personas menores de 18 años de edad. De ahí que por el momento no se recomienda el tratamiento en pacientes menores de 18 años.

Reacciones secundarias y adversas: En general LEXET®es bien tolerado. Los eventos adversos, tanto clínicos como de laboratorio, habitualmente son leves y transitorios. En todos los estudios clínicos (controlados y no controlados), aproximadamente el 2% de los pacientes suspendieron el tratamiento por experiencias adversas atribuibles a LEXET®. Todos los eventos adversos clínicos (sin importar la causalidad) que se reportaron no son más del 2% de los pacientes en estudios controlados con placebo.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Tratamiento concomitante: pravastatina se ha administrado concomitantemente con colestiramina, colestipol, ácido nicotínico, probucol y gemfibrozil. No se han reportado reacciones adversas propias de la combinación de las previamente reportadas para cada fármaco solo. Se ha reportado miositis con la combinación de gemfibrozil (Lopid) y lovastatina (ver Precauciones generales), Antipirina: la depuración de antipirina por el citocromo P-450 no fue alterada por la administración concomitante de pravastatina. Debido a que pravastatina no parece inducir a las enzimas hepáticas metabolizadotas de fármacos, no se espera que ocurran interacciones significativas de pravastatina con otros fármacos (v. gr. fenitoína, quinidina) que son metabolizados por el citocromo P-450. Colestiramina/colestipol: cuando pravastatina se administró una hora antes o cuatro horas después de la colestiramina o una hora antes de colestipol y una comida estándar, no se observó una disminución significativa en la biodisponibilidad o el efecto terapéutico de pravastatina. La administración concomitante dio como resultado una disminución de aproximadamente 40 a 50% en la media del ABC de pravastatina (ver Dosis y vía de administración y Tratamiento concomitante). Ciclosporina: algunos investigadores han medido los niveles de ciclosporina en pacientes bajo régimen con pravastatina y hasta la fecha, estos resultados indican que no existen elevaciones clínicamente significativas en los niveles de ciclosporina. En un estudio de dosis única realizado en pacientes trasplantados de corazón que recibían ciclosporina se encontró un incremento en los nivele de pravastatina. Warfarina: los parámetros de biodisponibilidad de pravastatina en estado estable no se alteraron con la administración concomitante de warfarina. La pravastatina no alteró la unión de warfarina a proteínas plasmáticas. La dosificación crónica de los dos medicamentos no produce cambios en la acción anticoagulante de la warfarina (no se observó un incremento en el tiempo de protrombina después de seis días de terapia concomitante). Otros fármacos: a diferencia de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la pravastatina no es metabizada significativamente por el citocromo P-450 3A4. Por lo tanto, los niveles plasmáticos de pravastatina no es metabolizada significativamente por el citocromo P-450 3A4. Por lo tanto, los niveles plasmáticos de pravastatina in vivono se elevan cuando el citocromo P-450 3A4 es inhibido por agentes como el itraconzol, ketoconazol, ciclosporina, verapamil o el diltiazem. En estudios de interacción con aspirina, antiácidos (1 hora antes de LEXET®), cimetidina, gemfibrozil, ácido nicotínico o probucol no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la biodisponibilidad de pravastatina. Durante los estudios clínicos no se informaron interacciones cuando se agregó LEXET®a: diurético, antihipertensivos, digitálicos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonista de canales del calcio, betabloqueadores o nitroglicerina.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Enzimas hepáticas: los inhibidores de la HMG-CoA reductasa se han asociado con anormalidades bioquímicas de la función hepática. Como con otros agentes hipolipemiantes, incluyendo a las resinas secuestradoras de ácidos biliares que no se absorben, se han presentado incrementos en las enzimas hepáticas de menos de tres veces del límite superior normal durante la terapia con pravastatina. El significado de estos cambios, los cuales generalmente se presentan durante los primeros meses de tratamiento, es desconocido. En la mayoría de los pacientes tratados con pravastatina en los estudios clínicos, las cifras disminuyeron a los niveles pre-tratamiento aún cuando se continuó la terapia a la misma dosis. Incrementos persistentes significativos (más de tres veces del límite superior normal) en las transaminasas se observaron en 6 de 1.139 (0,5%) pacientes tratados con pravastatina en estudios clínicos. Estas elevaciones no estuvieron asociadas con síntomas o signos clínicos de enfermedad hepática y generalmente disminuyeron a los niveles pre-tratamiento al interrumpir la terapia. Solamente dos pacientes tuvieron anormalidades persistentes posiblemente atribuibles a la terapia. Como con otros agentes hipolipemiantes, deben efectuarse pruebas de función hepática periódicamente. Se debe dar atención especial a aquellos pacientes que desarrollan niveles de transaminasas elevadas. Las pruebas de función hepática deben repetirse para confirmar una elevación y posteriormente monitorizadas a intervalos más frecuentes. Ante un incremento persistente igual o superior a tres veces el límite superior normal de ALT y AST, la terapia debe ser suspendida. Se debe tener un cuidado especial cuando se administre pravastatina a pacientes con historia de enfermedad hepática o ingesta de alcohol importante. Musculoesquelético: mialgia, miopatía y rabdomiólisis han sido reportados con el uso de inhibidores de la reductasa de HMG-CoA. También se ha reportado mialgia no complicada en pacientes tratados con pravastatina con una incidencia similar al placebo. La miopatía, definida como dolor o debilidad muscular junto con aumento de los valores de creatinina fosfocinasa (CPK) en más de 10 veces al límite superior normal, fue reportada como posiblemente debida a la pravastatina en < 0,1% de los pacientes en los estudios clínicos. Rabdomiólisis con disfunción renal secundaria a mioglubinuria ha sido reportada muy raramente con pravastatina. Sin embargo, la miopatía debe considerarse en cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o una elevación marcada de CPK. Se debe instruir a los pacientes para que reporten de inmediato la presencia de dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad muscular, particularmente si se acompaña de malestar o fiebre. El tratamiento con pravastatina debe suspenderse si se presentan niveles muy elevados de CPK o se diagnostica o sospecha miopatía. El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa aumenta con el uso concomitante de eritromicina, ciclosporina, nicacina o fibratos. El uso de fibratos solos puede asociarse ocasionalmente con miopatía. En un estudio clínico de dimensión limitada de terapia combinada con pravastatina (40 mg/día) y gemfibrozil (1.200 mg/día) no se reportaron casos de miopatía, aunque se observó una tendencia en elevaciones en CPK y síntomas musculoesqueléticos. El uso combinado de pravastatina y fibratos en general debe evitarse. No se ha observado miopatía en estudios clínicos que incluyeron un total de 100 pacientes post-transplante (76 de corazón y 24 renales) quienes recibieron tratamiento concomitante con pravastatina (10-40 mg) y ciclosporina hasta por dos años, algunos también recibieron otros inmunosupresores. Adicionalmente, en estudios clínicos con un pequeño número de pacientes tratados con pravastatina y con niacina no hubo reportes de miopatía.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Generales: hipercolesterolemia homocigota familiar. La pravastatina no se ha evaluado en pacientes con hipercolesterolemia homocigota familiar, la cual es rara. En este grupo de pacientes, se ha reportado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa son menos eficaces ya que los pacientes carecen de receptores funcionales de LDL. Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos en la fertilidad un estudio en ratones que recibieron dosis orales de pravastatina de 10-100 mg/kg al día no demostró ningún potencial carcinogéncio. En un estudio de 2 años realizado en ratas, se observó un incremento en la incidencia de carcinoma hepatocelular en los machos con la dosis de 100 mg/kg al día (125 veces la dosis máxima en humanos). En cambio no se observó en los machos que recibieron 40 mg/kg al día (50 veces la dosis recomendada en humanos), o al menos ni en las hembras en ningún nivel de dosis. En seis estudios toxicológicos in vitrollevados a cabo con pravastatina no hubo evidencia de potencial mutagénico a nivel microsomal o génico. En un estudio en ratas con dosis tan elevadas como 500 mg/kg (625 veces la dosis máxima en humanos), pravastatina no produjo ningún efecto adverso sobre la fertilidad o actividad reproductiva.

Dosis y vía de administración: Antes de iniciar LEXET®se deberá dar al paciente una dieta baja en colesterol, la cual deberá continuar durante el tratamiento. La dosis inicial recomendada es de 10 o 20 ml al día antes de acostarse. Si el colesterol se encuentra muy elevado (v. gr. C-Total mayor de 300 mg/dl) se puede iniciar con 40 mg al día. LEXET®se puede administrar con o sin alimentos. Puesto que el efecto máximo de una dosis administrada se obtiene en las primeras 4 semanas, se deben de efectuar determinaciones periódicas de lípidos en el tiempo y ajustar la dosis de acuerdo con la respuesta del paciente y las normas de tratamiento establecidas. El rango de dosis recomendado habitualmente es de 10 a 40 mg administrados una vez al día antes de acostarse. En pacientes que toman ciclosporina, con o sin otro medicamento inmunosupresor, la terapia se deberá iniciar con 10 mg al día y el incremento de dosis se deberá realizar cuidadosamente. Muchos pacientes tratados con esta combinación recibieron dosis máximas de pravastatina de 30 mg/día. Tratamiento concomitante: algunos pacientes pueden requerir terapia combinada con uno o más hipolipemiantes. Los estudios de interacción farmacocinética con pravastatina administrada concomitantemente con ácido nicotínico, probucol y gemfibrozil no mostraron alteraciones en la biodisponibilidad de pravastatina. Los efectos hipolipemiantes de LEXET®en el colesterol total y C-LDL se incrementan cuando se combina con una resina que se une al ácido biliar. Cuando se administra una de estas resinas (por ejemplo: colestiramina, colestipol) y pravastatina, LEXET®debe darse con una hora o más de anterioridad, o por lo menos cuatro horas después de la resina.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La experiencia con sobredosis de pravastatina es limitada. A la fecha hay 2 casos reportados de sobredosificación con pravastatina, ambos estuvieron asintomáticos y no se asociaron con anormalidades clínicas ni de laboratorio. Si ocurre una sobredosificación, deberá tratarse sintomáticamente y deberán instituirse medidas de apoyo según sea necesario.

Presentación(es): Caja con blíster pack con 15 y 30 tabletas de 10 mg. Caja con blíster pack con 15 tabletas de 20 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Lemery, S.A. de C.V. Mártires de Río Blanco No. 54 Col. Hichapan, México, D.F. 16030.

Número de registro del medicamento: 122M2001 SSA IV.

Clave de IPPA: LEAR-07330022080167/RM2007