LOPRESOR R

Denominación genérica: Metoprolol.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: succinato de metoprolol 95 mg. Excipiente cbp 1 tableta. Cada tableta contiene: succinato de metoprolol 190 mg. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Bloqueador beta adrenérgico. Hipertensión. Angina de pecho. Arritmias cardíacas, particularmente taquicardia supraventricular. Terapia de mantenimiento después de infarto del miocardio. Trastornos cardiovasculares funcionales con palpitaciones. (Síndrome cardíaco hiperquinético). Profilaxis de migraña. Insuficiencia cardíaca crónica estable de pronunciación leve a moderada con función ventricular izquierda disminuida (fracción de eyección ≤40%) adicionalmente a la terapia estándar con inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) y diuréticos y, en caso de ser necesario, glicósidos cardíacos.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: metoprolol es un bloqueador selectivo de los receptores b1, es decir, bloquea los receptores b1en el corazón a dosis menores que las requeridas con bloqueadores de receptores b2. Metoprolol tiene un efecto insignificante como estabilizador de membrana y no muestra actividad agonista. Metoprolol reduce o inhibe el efecto agonista de catecolaminas sobre el corazón (las que se liberan particularmente durante estrés físico o mental). Esto significa que el efecto estimulante de la liberación aguda de catecolaminas sobre la frecuencia, gasto y contractilidad cardíacas, así como sobre la presión arterial, se disminuye con metoprolol. La concentración plasmática y la eficacia (bloqueo de b1) de tabletas de liberación prolongada de succinato de metoprolol son más uniformes durante un período de 24 horas que aquellos alcanzados con tabletas convencionales de bloqueadores selectivos de los receptores b1. Debido a la ausencia de oscilaciones pronunciadas en las concentraciones plasmáticas, la selectividad clínica b1es mejor cuando se compara con las fórmulas de tabletas convencionales de bloqueadores selectivos b1. Además, se reduce el riesgo potencial de efectos secundarios asociados con las oscilaciones en las concentraciones plasmáticas (v.g., bradicardia y fatiga de piernas). Metoprolol puede administrarse a pacientes con síntomas de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, siempre y cuando se administre conjuntamente con un agonista b2. Efecto en la insuficiencia cardíaca: el estudio (MERIT-HF) llevado a cabo con 3.991 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica NYHA II-IV y fracción de eyección ≤ 40% en los que metoprolol fue combinado con una terapia estándar para la insuficiencia cardíaca es decir, un diurético, inhibidor de ECA (enzima convertidora de angiotensina) o hidralazina si no se toleró un inhibidor de ECA, nitrato de acción prolongada o un antagonista del receptor de angiotensina II y, en caso de ser necesario, un glicósido cardíaco, mostró entre otros resultados que la mortalidad global se redujo en un 34% (p = 0,0062 (corregido); p = 0.00009 (nominal). 145 pacientes murieron en el grupo de metoprolol (tasa de mortalidad 7,2% por año/paciente en el período de seguimiento) versus 217 (11,0%) en el grupo de placebo, con un riesgo relativo de 0,66 [95% CI 0,53-0,81]. Propiedades farmacocinéticas: absorción y distribución: metoprolol se absorbe completamente por vía oral. Debido a un efecto importante de primer orden, la biodisponibilidad sistémica de metoprolol a partir de una dosis oral única es aproximadamente del 50%. En comparación con las tabletas convencionales, la biodisponibilidad se reduce entre un 20-30% para las preparaciones de liberación prolongada, aunque esto se ha demostrado que no tiene importancia clínica, ya que el área bajo la curva (ABC) del efecto para la frecuencia cardíaca es la misma que para las tabletas convencionales. La afinidad de metoprolol por las proteínas plasmáticas es baja, entre 5-10%. La tableta de liberación prolongada se desintegra rápidamente después de ser ingerida, permitiendo la dispersión en el tubo digestivo, liberando metoprolol en forma continua aproximadamente por 20 horas. La vida media de eliminación de metoprolol es en promedio de 3,5 horas (véase Metabolismo y eliminación). Después de una sola administración por día se alcanza una concentración máxima plasmática de metoprolol que es aproximadamente el doble de los niveles mínimos plasmáticos. Metabolismo y eliminación: metoprolol se elimina mediante metabolismo oxidativo en el hígado. Se han identificado tres metabolitos principales, pero ninguno de ellos tiene efectos b-bloqueadores de importancia clínica. Metoprolol se metaboliza predominantemente, pero no exclusivamente a través de la enzima hepática citocromo (CYP) 2D6. Debido al polimorfismo del gen CYP 2D6, las tasas de metabolismo varían entre las personas, con metabolizadores lentos (aproximadamente 7-8%) mostrando concentraciones plasmáticas más altas y una eliminación más lenta que los metabolizadores rápidos. Sin embargo, entre los pacientes individuales, las concentraciones plasmáticas son estables y reproducibles. Más del 95% de la dosis oral puede recuperarse en orina. Aproximadamente 5% de la dosis administrada se excreta sin cambios por orina; en casos aislados, esta excreción puede llegar a ser hasta de un 30%. La vida media de eliminación de metoprolol es en promedio de 3,5 horas (límites 1-9 horas). La tasa de depuración total es aproximadamente de 1 l/min. No hay cambios de importancia en la farmacocinética de metoprolol entre el anciano y la persona joven. En pacientes con disminución de la función renal no se observan cambios en la biodisponibilidad sistémica ni en la eliminación de metoprolol; sin embargo, se reduce la excreción de metabolitos. En pacientes con tasas de filtración glomerular (TFG) menores a 5 ml/min se observó un cúmulo significativo de metabolitos, aunque el bloqueo bno fue mayor. En pacientes con cirrosis hepática, puede aumentar la biodisponibilidad de metoprolol y disminuir su depuración total. Sin embargo, el aumento de la biodisponibilidad solo se considera clínicamente relevante en pacientes con una disminución severa de la función hepática o una derivación portocava. En pacientes con derivación portocava, la depuración total es de aproximadamente 0,3 l/min y los valores de área bajo la curva (ABC) son aproximadamente seis veces más altos que en sujetos sanos.

Contraindicaciones: El succinato de metoprolol no debe administrarse en: hipersensibilidad a succinato de metoprolol, otros b-bloqueadores o cualquiera de los componentes de la fórmula, bloqueo A-V de segundo o tercer grado, insuficiencia cardíaca no compensada (edema pulmonar, flujo sanguíneo disminuido o hipotensión) y tratamiento continuo o intermitente que produce un aumento de la contractilidad del miocardio (agonismo de receptores b), bradicardia sinusal manifiesta de importancia clínica (ritmo cardíaco < 50 latidos/min), enfermedad del seno, choque cardiogénico, alteraciones severas de la circulación arterial periférica; hipotensión: presión sistólica < 90 mmHg, acidosis metabólica, forma severa de asma bronquial o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, administración concomitante de sustancias inhibidoras de la MAO (salvo inhibidores de la MAO-B). Metoprolol está contraindicado en pacientes con sospecha de un infarto de miocardio agudo y un ritmo cardíaco < 45 pulsaciones/min, un intervalo P-Q >0,24 s, una presión sistólica inferior a 100 mmHg. Metoprolol tampoco debe administrarse en pacientes con insuficiencia cardíaca y una presión sistólica repetida de < 100 mmHg (se requiere una repetición del exámen antes de iniciar el tratamiento).

Precauciones generales: Cuando se traten pacientes con asma, los bloqueadores de receptores bdeben administrarse con cuidado. Cuando un asmático utiliza un agonista b2al inicio del tratamiento con metoprolol (en forma de tabletas o como inhalación), es necesario revisar la dosis del agonista b2y posiblemente aumentarla. Las tabletas de liberación prolongada de metoprolol tienen un efecto menor en los receptores b2que las formas de tabletas convencionales de bloqueadores b1-selectivos. Metoprolol puede influir en el tratamiento ajustado de una diabetes mellitus y enmascarar los síntomas de una hipoglucemia. El riesgo de interferir con el metabolismo de carbohidratos o de enmascarar los síntomas de una hipoglucemia es menor que con la administración de tabletas de liberación prolongada que en tabletas convencionales de bloqueadores b1-selectivos y mucho menor que con bloqueadores no selectivos. Muy rara vez, un trastorno preexistente de grado moderado en la conducción A-V puede agravarse durante un tratamiento con metoprolol (posible bloqueo atrioventricular). A pacientes que sufren de feocromocitoma, debe prescribirse un alfa-bloqueador antes y durante el tratamiento con metoprolol. La terapia con metoprolol puede enmascarar los síntomas de una hipertireosis. Previo a una cirugía, se debe informar al anestesiólogo que el paciente está tomando bloqueadores de los receptores b. No se recomienda suspender el tratamiento con bloqueadores de los receptores bpor la duración de la cirugía. El tratamiento con bloqueadores de los receptores bno debe suspenderse de manera abrupta. Si el tratamiento debe descontinuarse esto debería efectuarse, siempre que sea posible, gradualmente a lo largo de un período de por lo menos dos semanas, reduciendo la dosis gradualmente a la mitad hasta que se haya alcanzado la dosis más pequeña de media tableta de liberación prolongada de 23,75 mg (= 11,875 mg de succinato de metoprolol, lo que corresponde a 12,5 mg de tartrato de metoprolol). Esta dosis final debe utilizarse durante por lo menos cuatro días antes de suspender el tratamiento por completo. Si el paciente desarrolla síntomas, la dosis debe reducirse más lentamente. El cese abrupto de los bloqueadores de los receptores bpuede agravar la insuficiencia cardíaca y aumentar el riesgo de un infarto del miocardio y la muerte súbita. Al igual que otros bloqueadores de los receptores b, metoprolol también puede aumentar tanto la sensibilidad a los alergenos como la severidad de las reacciones anafilácticas. La terapia con adrenalina no siempre produce el efecto deseado en pacientes tratados con bloqueadores de los receptores b. Los bloqueadores de los receptores bpueden agravar la psoriasis o causar su desarrollo. Hasta la fecha no se han adquirido suficientes experiencias terapéuticas con metoprolol en pacientes con insuficiencia cardíaca y las siguientes condiciones concomitantes: insuficiencia cardíaca inestable (NYHA clase IV), infarto agudo del miocardio o angina de pecho inestable durante los 28 días anteriores, disfunciones renales, disfunciones hepáticas, pacientes de más de 80 años de edad, pacientes de menos de 40 años de edad, enfermedades de las válvulas cardíacas hemodinámicamente relevantes, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva, después o durante una intervención quirúrgica del corazón dentro de 4 meses antes de la terapia con succinato de metoprolol. Advertencia: los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa, mala absorción de glucosa-galactosa, intolerancia a la fructosa o insuficiencia de sacarosa-isomaltasa no deben tomar este medicamento. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar máquinas: los betabloqueadores pueden reducir la capacidad de reacción del paciente al conducir vehículos o manejar máquinas.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: debido a que no hay estudios controlados del uso de metoprolol en mujeres embarazadas, metoprolol sólo podrá utilizarse durante el embarazo después de valorar cuidadosamente los beneficios frente a los riesgos implicados. Los bloqueadores de los receptores bcausan una perfusión reducida de la placenta y pueden producir la muerte fetal y un parto prematuro. Se ha observado retardo del crecimiento intrauterino después de la administración a largo plazo a mujeres embarazadas con hipertensión leve a moderada. Se ha reportado que los bloqueadores de los receptores bproducen un parto prolongado y bradicardia en el feto y el neonato. Asimismo se han reportado hipoglucemia, hipotensión, aumento de bilirrubinemia y una reacción disminuida a hipoxia en el recién nacido. La terapia con metoprolol debe suspenderse

48-72 horas antes del parto calculado. Si esto no es posible, el neonato debe estar bajo supervisión durante 48-72 horas después del parto por signos y síntomas de bloqueo b(v.g., complicaciones cardíacas y pulmonares). Los bloqueadores de los receptores bno han demostrado un potencial teratógeno en animales, pero produjeron una disminución del flujo sanguíneo umbilical, retraso de crecimiento, osificación reducida y un aumento de muertes fetales y postnatales. Lactancia: metoprolol alcanza concentraciones aproximadamente tres veces más altas en la leche materna que en el plasma materno. A pesar de que el riesgo de reacciones adversas en el lactante parece ser bajo después de dosis terapéuticas de metoprolol (excepto en metabolizadores lentos), el lactante debe ser observado por si se presentaran signos o síntomas betabloqueadores.

Reacciones secundarias y adversas: Sistema nervioso central y periférico: en ocasiones:fatiga, vértigo, cefalea. Raras veces:parestesias y calambres. Aparato cardiovascular: en ocasiones:bradicardia y trastornos ortostáticos (a veces con pérdida del conocimiento). Raras veces:insuficiencia cardíaca, arritmias cardíacas, edemas, palpitaciones y síndrome de Raynaud. En casos aislados:trastornos de la conducción cardíaca, dolor precordial, gangrena en los pacientes que ya presentaban alteraciones graves de la circulación periférica. Psique: raras veces:depresiones, menor concentración mental, somnolencia o insomnio, pesadillas. En casos aislados:cambios de la personalidad, alucinaciones. Tracto digestivo: raras ocasiones:náusea y vómito, dolor abdominal. Raras veces:diarrea o estreñimiento. En casos aislados:sequedad de boca, alteraciones en las pruebas la función hepática, hepatitis. Piel y anexos: raras veces:exantemas / en forma de urticaria, alteraciones cutáneas(psoriasiformes y distróficas). En casos aislados:fotosensibilidad, aumento de la sudoración y caída del cabello. Aparato respiratorio: en ocasiones:disnea por esfuerzo. Raras veces:broncoespasmo, también en pacientes sin antecedentes de enfermedad pulmonares obstructivas. En casos aislados:rinitis. Aparato urogenital: en casos aislados:se han comunicado trastornos de la libido y la potencia. Organos sensoriales: en casos aislados:trastornos de la visión, ojos secos y/o irritados, tinnitus y, a dosis mayores de las recomendadas, alteraciones de la audición. Sistema endocrino y metabolismo: en casos aislados:aumento de peso. Rara vez:agravación de diabetes mellitus latente. Otros sistemas orgánicos: en casos aislados:artritis.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Si un paciente recibe agentes bloqueadores de los ganglios simpáticos en combinación con otros bloqueadores de los receptores b(v.g. gotas oftálmicas) o inhibidores de la MAO, su condición debería monitorearse cuidadosamente. Si un tratamiento concurrente con clonidina debe suspenderse, el bloqueador de los receptores bdebe descontinuarse con varios días de anticipación. El paciente debe ser monitoreado por efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos si metoprolol es administrado junto con antagonistas del calcio de tipo verapamilo o diltiazem o con antiarrítmicos. Los antagonistas del calcio de tipo verapamilo no deben administrarse por vía intravenosa a pacientes que reciben betabloqueadores. Antiarrítmicos de clase I:los agentes antiarrítmicos de clase I y los bloqueadores de los receptores btiene efectos inotrópicos negativos que pueden producir efectos secundarios hemodinámicos no severos en pacientes con función ventricular izquierda disminuida. La combinación debe evitarse también en pacientes con el síndrome del seno enfermo y trastornos de conducción AV. La interacción se describió particularmente para disopiramida. Los anestésicos inhalados aumentan el efecto bradicárdico en los pacientes que utilizan betabloqueadores. El metoprolol puede potenciar el efecto de medicamentos de administración concomitante que reducen la presión arterial. Si metoprolol y noradrenalina, adrenalina u otros simpaticomiméticos se administran concurrentemente, es posible que haya un aumento considerable de la presión arterial. Es posible que ocurra una reducción pronunciada del ritmo cardíaco y un retraso de la conducción cardíaca con la administración concomitante de metoprolol y reserpina, alfa-metil-dopa, clonidina, guanfacina y glicósidos cardíacos. Los pacientes tratados concurrentemente con otros agentes bloqueadores b-adrenérgicos (v.g., gotas oftálmicas que contiene timolol) deben ser monitoreados cuidadosamente por un médico. El succinato de metoprolol puede disminuir los síntomas de la hipoglucemia, en particular la taquicardia. Los bloqueadores de los receptores bpueden inhibir la liberación de insulina en diabéticos de tipo II. Debe realizarse un monitoreo periódico de los niveles de glucemia y el tratamiento antidiabético (insulina y antidiabéticos orales) deben ajustarse de manera correspondiente. El uso concurrente con indometacina u otro inhibidor de la síntesis de prostaglandina puede disminuir el efecto antihipertensivo de los betabloqueadores. Cuando, bajo ciertas circunstancias, se administra adrenalina a un paciente que está tomando bloqueadores de los receptores b, los bloqueadores cardioselectivos de los receptores bafectan el control de la presión arterial considerablemente menos que los bloqueadores no selectivos de los receptores b. El efecto de la adrenalina en el tratamiento de reacciones anafilácticas puede ser reducido en pacientes tomando betabloqueadores. Sustancias inductoras o supresoras de enzimas pueden influir sobre los niveles plasmáticos de metoprolol. La concentración plasmática de metoprolol puede disminuirse por el uso de rifampicina, o puede elevarse por el uso de cimetidina, alcohol o hidralazina. Metoprolol se metaboliza predominantemente, pero no exclusivamente, a través de la enzima hepática citocromo (CYP) 2D6 (véase también Propiedades farmacocinéticas). Las sustancias con efectos supresores en CYP 2D6, tales como los inhibidores selectivos de la recaptación de de serotonina como paroxetina, fluoxetina y sertralina, difenhidramina, hidroxicloroquina, celecoxib, terbinafina, neurolépticos (v.g. clorpromazina, triflupromazina, clorprotixena) y posiblemente propafenona pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de metoprolol. Para amiodarona y quinidina (antiarrítmicos) se reporta también un efecto supresor en CYP 2D6. La eliminación de otros medicamentos puede ser reducida debido a metoprolol (v.g., lidocaína).

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En casos aislados: trombocitopenia.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los datos preclínicos no revelan ningún riesgo específico para el ser humano con base en estudios convencionales de genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Dosis y vía de administración: Vía de administración:Oral. Dosificación: las tabletas de liberación prolongada de succinato de metoprolol deben tomarse 1 vez al día, de preferencia con el desayuno. Las tabletas deben ingerirse completas o partidas, pero sin masticar o triturarlas. Se recomienda ingerirlas con agua (por lo menos ½ vaso). La dosis debe ajustarse según las siguientes directivas: insuficiencia cardíaca crónica estable de pronunciación leve a moderada con función ventricular izquierda disminuida: la dosificación de succinato de metoprolol debe ajustarse de manera individual en el caso de pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática estable que están recibiendo otra terapia debido a su insuficiencia cardíaca. Cada segunda semana, la dosis se duplica hasta 190 mg por día o hasta la dosis máxima tolerada por el paciente. Para el tratamiento a largo plazo el objetivo es alcanzar 190 mg una vez al día o la dosis máxima tolerada por el paciente. El médico tratante debe tener experiencia con el tratamiento de la insuficiencia cardíaca sintomática estable. Después de cada aumento de dosis, el estado del paciente debe ser evaluado cuidadosamente. En caso de una caída de la presión arterial es posible que se requiera una reducción del medicamento concomitante. Una caída de la presión arterial no es necesariamente un obstáculo para un tratamiento a largo plazo con metoprolol, pero la dosis debe reducirse hasta que se haya estabilizado el paciente. Hipertensión: en pacientes con hipertensión leve a moderada, 47,5 mg diarios en una sola dosis. En pacientes que no respondan con dicha dosis, puede ser necesario incrementarla hasta 95-190 mg una vez al día o añadir otros agentes antihipertensivos. Angina de pecho: 47,5-190 mg una vez al día. En caso necesario puede administrarse adicionalmente otro medicamento para el tratamiento de la enfermedad cardíaca coronaria. Arritmias cardíacas: 47,5-190 mg una vez al día. Tratamiento de mantenimiento después de un infarto de miocardio: 95-190 mg una vez al día. Trastornos funcionales cardíacos con palpitaciones: 47,5-190 mg una vez al día. Profilaxis de la migraña: 95-190 mg una vez al día. Por lo general, la administración de 95 mg de succinato de metoprolol una vez al día es suficiente. Dependiendo de la respuesta individual es posible variar la dosis dentro del rango descrito. Deterioro de la función renal: no se requiere un ajuste de dosis. Deterioro de la función hepática: en pacientes con insuficiencia hepática severa, por ejemplo en el tratamiento de pacientes con derivación portocava, debe considerarse una reducción de la dosis. Pacientes mayores: no hay suficientes datos disponibles en pacientes de más de 80 años de edad. Por lo tanto, el aumento de dosis debe efectuarse en estos pacientes con particular cuidado. Niños y adolescentes: las experiencias con respecto a la administración de metoprolol en niños y adolescentes son limitadas.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Síntomas: una sobredosificación de metoprolol puede causar hipotensión severa, bradicardia del seno, bloqueo atrioventricular, insuficiencia cardíaca, choque cardiogénico, paro cardíaco, broncoespasmo, pérdida de conciencia (incluso coma), náusea, vómito y cianosis. Los síntomas pueden agravarse si se utilizan alcohol, agentes antihipertensivos, quinidina o barbituratos al mismo tiempo. Los primeros signos de sobredosis se manifiestan entre 20 minutos y 2 horas después de la ingestión del medicamento. Tratamiento: carbón medicinal, si es necesario lavado gástrico. Si ocurre hipotensión severa, bradicardia o la amenaza de falla cardíaca, el paciente debe recibir un agonista b1(v.g., prenalterol) por vía intravenosa a intervalos de dos a cinco minutos o en infusión continua, hasta que el efecto desaparezca. Cuando no esté disponible un agonista b1, se administra dopamina o se puede utilizar sulfato de atropina (0,5-2,0 mg I.V.) para bloqueo vagal. Si no se alcanza un efecto satisfactorio, se pueden administrar otros agentes simpaticomiméticos como dobutamina o noradrenalina. También puede administrarse glucagón a dosis de 1-10 mg. Es posible que se requiera una terapia marcapasos. Para combatir el broncoespasmo se administran agonistas b2por vía intravenosa. Debe inducirse el vómito o realizarse lavado gástrico. Advertencia: las dosificaciones del antídoto necesarias son más altas que las dosificaciones terapéuticas recomendadas. Esto se debe a que el betabloqueador ha bloqueado los receptores b.

Presentación(es): Caja con 10, 15, 20 y 30 tabletas de 95 mg para venta al público. Caja con 10, 15, 20 y 30 tabletas de 190 mg para venta al público.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo, ni en la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Alemania por: Salutas Pharma GMBH, Otto-von-Guericke Allee 1, 39179 Barleben, Alemania. Para: HEXAL AG Industriestrabe, Alemania. Distribuido por: Novartis Farmacéutica S.A. de C.V. Calz. de Tialpan 1779. Col. San Diego Churubusco C.P. 04120 México D.F.

Número de registro del medicamento: 016M2005 SSA IV

Clave de IPPA: GEAR-083300413X0057/RM2008