METDUAL

Denominación genérica: Metformina y Glipizida.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Clorhidrato de Metformina 1000 mg, glipizida 10 mg, excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: METDUAL* esta indicado como tratamiento adjunto a los cambios de estilo de vida para controlar la hiperglucemia en pacientes con Diabetes mellitus Tipo 2 (no dependiente de la insulina). METDUAL * específicamente esta indicado en los siguientes casos: Diabético tipo 2 recientemente diagnosticado, renuente a apegarse a los cambios de estilo de vida. Diabético Tipo 2, obeso, con sobrepeso o con peso normal; con fracaso al régimen dietético y sin tendencia a la cetosis. Diabético Tipo 2, bajo terapia con dieta; con falla a monoterapia (antihiperglucemiantes o hipoglucemiantes) y tendencia al aumento de peso. Diabético Tipo 2, obeso, con sobrepeso o con peso normal, con dieta y falla a la monoterapia, con trastornos de lípidos secundarios a la diabetes. Diabético Tipo 2, bajo régimen dietético y con falla secundaria a la monoterapia (antihiperglucemiantes o hipoglucemiantes). Diabético Tipo 1, bajo régimen dietético e insulina, para reducir las dosis de esta última, jamás para substituirla.

Farmacocinética y farmacodinamia: La absorción de glipizida por vía oral es completa y su respuesta inicial se observa a los 30 minutos post-administración, logrando respuesta pico en 2 ó 3 horas. La duración de su efecto hipoglucémico es de 24 horas. La metformina se absorbe a nivel del intestino en 1 a 3 horas (puede prolongarse hasta 6 hrs) alcanzando una biodisponibilidad de 50 a 60%. La máxima concentración alcanzada de glipizida es de 332 a 611 ng/ml y el tiempo para alcanzarla está entre 1 y 3 horas. La metformina alcanza máximos niveles plasmáticos que varían según la dosis entre 3 y 6 mcg/ml y se alcanzan en 1 a 3 horas. No se ha establecido una relación precisa entre las concentraciones de glipizida o metformina y el efecto antihiperglicémico. La glipizida se une a proteínas en 97 a 99% y su volumen de distribución (Vd) es de 11 a 25 Litros. Las sulfonilureas de 2ª generación (glipizida, glibenclamida), se unen en alto porcentaje a las proteínas plasmáticas, al igual que las de 1ª generación (tolbutamida, clorpropamida), pero por su tipo de enlace es más difícil su desplazamiento de la albúmina, con lo cual son menores sus interacciones medicamentosas. La fijación de metformina a proteínas plasmáticas es prácticamente nula. Se distribuye rápidamente en tejidos y líquidos periféricos, particularmente en tracto gastrointestinal. Asimismo parece distribuirse lentamente dentro de los eritrocitos y en tejidos (principalmente gastrointestinales como esófago, estómago, duodeno, yeyuno, ileon) encontrándose en los mismos altas concentraciones (al menos 10 veces mayores a las que se alcanzan en plasma) de metformina. En tejidos como riñón, hígado o glándulas salivales se alcanzan al menos 2 veces las concentraciones plasmáticas. Se desconoce si metformina cruza la barrera hematoencefálica, la placenta o si se distribuye en leche materna. La glipizida se biotransforma en hígado dando lugar a metabolitos inactivos, en cambio los estudios farmacocinéticos muestran que la metformina no se metaboliza en el hígado. La glipizida se excreta por vía renal en 63 a 89%, la mayoría como metabolitos y sólo de 3 a 9% como fármaco sin cambio. A través de heces se elimina un 11%. Su vida media de eliminación es de 2 a 7 horas y no se altera significativamente entre adultos (promedio 46.1 años) y ancianos (promedio 64.8 años) siendo de 8.4 horas y 10.3 horas respectivamente. Aún no es clara la discrepancia entre la vida media corta y la duración del efecto el cual puede fluctuar en un rango de 12 hasta 24 horas. Estudios unidosis IV en sujetos normales mostraron que la metformina es excretada sin cambio por vía urinaria y dado que no hay metabolismo hepático (no se han encontrado metabolitos), no se encuentra en bilis. Por vía oral, aproximadamente el 90% de la dosis de metformina absorbida se elimina por vía renal en las primeras 24 horas. La depuración renal de la metformina es de 450 a 540 ml/minuto (3.5 veces mayor que la depuración de creatinina) lo cual indica que la secreción tubular es la ruta de eliminación preponderante. En diabéticos no insulino dependientes la depuración renal fue de 550 ml/min después de la administración de 850 mg de metformina, tres veces al día. Probablemente también se elimina en muy pequeñas cantidades por la saliva, lo que puede producir el sabor metálico mencionado por algunos pacientes. La eliminación a través de leche materna es desconocida. Las concentraciones plasmáticas en voluntarios sanos y en pacientes diabéticos declinan en forma trifásica. La principal vida media de eliminación de metformina se encuentra en el rango de 3 a 6 horas; el 90% del fármaco es depurado en pacientes con función renal normal. Se ha reportado vida media de eliminación en sangre, de 17.6 horas, comparada con 1.5 a 6.2 horas en plasma, lo cual sugiere que metformina se distribuye dentro de los eritrocitos. Post-administración de unidosis de 850 a 2250 mg de metformina se observó una vida media de eliminación dentro del rango de 7.1 a 9.5 horas. Con multidosis de 850 mg durante 6 días, la vida media se incrementó a 19.8 horas. La hemodiálisis desplaza a la metformina en forma efectiva y corrige la acidosis láctica inducida por ella, aún cuando exista flujo sanguíneo bajo (68 ml/ min). La combinación fija de estos dos medicamentos en METDUAL* proporcionan por diferentes mecanismos de acción, los siguientes efectos favorables: La glipizida actúa principalmente al estimular la secreción de la insulina de las células pancreáticas; mejora la sensibilidad de los tejidos a la insulina de manera tal que la acción de insulina es potenciada. Mejora la utilización de la glucosa no solamente a través de promover la liberación de insulina pancreática, sino por el incremento de la disponibilidad extra-pancreática de insulina y/o del número de receptores de insulina. La glipizida pero no la tolbutamida tuvo un efecto crónico en la secreción de insulina. Su administración por períodos mayores a 6 meses no ha manifestado tolerancia al efecto hipoglicémico. Las sulfonilureas se unen a un receptor en la célula pancreática la cuál inhibe al canal de potasio dependiente del adenosin trifosfato (K-ATP). La estabilización del potasio causa despolarización y activación de los canales de calcio tipo-L. El influjo de calcio estimula la secreción de insulina. El efecto de las sulfonilureas es similar al de la glucosa a nivel celular, sin embargo las sulfonilureas solo estimulan la fase I (pico inicial rápido) o liberación de insulina y no tienen efecto sobre la fase II (liberación prolongada de insulina). Cuando el tratamiento con la sulfonilurea es iniciado, los niveles de insulina se incrementan y los niveles de glucosa gradualmente disminuyen. Cuando los niveles de glucosa decrecen, los niveles de insulina también disminuyen, pero permanecen en niveles más altos que los niveles pretratamiento. El mecanismo de acción de metformina no está del todo aclarado. La baja de la glucosa sanguínea con metformina sólo se observa en diabéticos y no tiene efecto sobre sujetos sanos, salvo en aquellos sometidos a ayuno prolongado. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no estimula la secreción pancreática de insulina, sino que baja la glucosa sanguínea por la reducción de la producción de la glucosa hepática y por reducción en la absorción intestinal de glucosa. Asimismo incrementa la sensibilidad a la insulina y mejora la captación y utilización de la misma. El efecto hipoglucémico está reforzado a nivel del músculo esquelético, vía el incremento del transporte intracelular de la glucosa, lo cual mejora la eficacia de su utilización periférica. Potencializa a la insulina endógena que conlleva a aumentar la síntesis de glucógeno a nivel de músculo esquelético, sin modificar la síntesis del mismo a nivel hepático. Disminuye la hiperglucemia postprandial, debido a que aumenta la captación de glucosa a nivel de músculo esquelético. Disminuye el colesterol total, los triglicéridos y las lipoproteínas de baja densidad (LDL). La disminución de peso así como del colesterol de LDL y de triglicéridos significa una reducción del riesgo aterogénico. Reduce la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina. Retarda e impide la absorción de glucosa a nivel intestinal. Aumenta la actividad fibrinolítica por disminución del activador plasminógeno inhibidor 1 (PAL-1) y disminuye la adhesividad plaquetaria. No afecta la secreción de la insulina al no actuar sobre las células pancreáticas. Aumenta los receptores insulínicos, incrementando la acción insulínica.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, cetoacidosis diabética, diabetes tipo I como único tratamiento, estados hipoglucémicos, insuficiencia renal y/o hepática, alcoholismo. En todos aquellos casos en que se presente hipoxia o se acentúe esta como: edad avanzada, alteraciones cardiovasculares, respiratorias, infecciones intercurrentes, patologías agudas que cursen con deshidratación severa (diarrea y vómito), septicemias, bacteremias, infecciones urinarias, neumopatías, e insuficiencia suprarrenal ya que todas ellas son factores que pueden inducir lacto-acidosis. Suspenderla temporalmente en pacientes que van a ser sometidos a estudios en los que se use medio de contraste con iodo. Insuficiencia renal (creatinina sérica 1.5 mg/dl en hombres o 1.4 mg/dl en mujeres).

Precauciones generales : El no apegarse al plan dietético o efectuar ejercicios violentos y tomar METDUAL*, puede desencadenar reacciones hipoglucémicas. De presentarse este cuadro suspender de inmediato la combinación y corroborar la baja de glucosa. Por su contenido en glipizida puede, aunque no frecuentemente, producirse hipoglucemia. En pacientes con insuficiencia hepática y/o renal sin importar su grado de severidad se recomienda efectuar pruebas funcionales con frecuencia. En pacientes con mucosa gástrica sensible se recomienda iniciar la terapia con dosis bajas e ir incrementándola cada dos a tres semanas. Los pacientes que vayan a ser sometidos a estudios radiológicos con medios de contraste iodados, deberán suspender METDUAL* 48 horas antes del estudio y reanudarla 48 horas después de haber finalizado el estudio, a fin de prevenir lactoacidosis. En casos de cirugía programada, suspender la administración de hipoglucemiantes orales el día de la cirugía e instaurar terapia insulínica. Cuando el paciente esté ya en condiciones de deglutir y si no hay contraindicaciones postquirúrgicas se volverá a restituir la terapia por vía oral de acuerdo al plan dietético y a las condiciones metabólicas, para posteriormente ajustar la dosis a lo mínimo necesario para el control metabólico de la glucosa. Evitar el consumo de alcohol. Monitorear la vitamina B12cada 2 años en pacientes predispuestos a inadecuada ingesta o absorción. El uso de los hipoglucemiantes debe ser cuidadosamente vigilado y valorada su sustitución por insulina durante estados que cursan con estrés, por ejemplo infección, fiebre, trauma o cirugía, así como estados hipóxicos como colapso cardiovascular infarto agudo al miocardio o insuficiencia cardíaca.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Las sulfonilureas y probablemente la metformina, son excretadas en leche materna en pequeñas cantidades, sin embargo se desconoce que cantidades se requieren para originar problemas en el recién nacido. Debido a la escasa información y falta de estudios bien controlados sobre glipizida y metformina en la mujer embarazada y durante la etapa de lactancia, no se recomienda su administración en tales condiciones. La alternativa en la diabética embarazada es el uso de la insulina, que ejerce un mejor control de la glucemia.

Reacciones secundarias y adversas: Efectos en sangre:los pacientes tratados con sulfonilureas han desarrollado trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, anemia hemolítica, anemia aplástica y pancitopenia. Según mostraron los estudios clínicos, aproximadamente el 7% de los pacientes tratados con metformina desarrollaron niveles subnormales de vitamina B12aunque asintomáticos. Solamente se han reportado 5 casos con anemia megaloblástica post-tratamiento con metformina. Se recomienda monitorear esta vitamina cada 2 años en pacientes que tengan predisposición a bajos niveles o ingesta inadecuada. Se ha reportado descenso del tiempo de coagulación en pacientes diabéticos tipo I tratados con insulina y dosis de metformina (700 mg al día) durante 6 semanas, este efecto probablemente se debe a una disminución de la agregación plaquetaria. Efectos gastrointestinales:los efectos colaterales más frecuentes de glipizida son náusea, diarrea, dolor abdominal y constipación, los cuales tuvieron una incidencia entre 1 y 2%. Estos efectos a menudo presentan relación con la dosis y regularmente desaparecen con la continuidad del tratamiento o con la disminución de la dosis. Los efectos secundarios más frecuentes para metformina son:náusea, vómito, malestar abdominal, sensación de plenitud gástrica, anorexia, diarrea y sabor amargo o metálico (la metformina se distribuye en saliva). Estos efectos secundarios se presentan durante la primera y segunda semana de tratamiento, generalmente son de leve intensidad y pasajeros, que no obligan a suspender el tratamiento en la mayoría de los casos, sólo en el 3% se requiere tratamiento sintomático. Para reducir estos efectos se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas y gradualmente (cada dos a tres semanas) ir aumentado las dosis hasta llegar a la dosis mínima necesaria. Si después de establecida la terapia se inician efectos gastrointestinales inespecíficos o diarrea y vómito moderados deberá suspenderse el tratamiento, restablecer líquidos y valorar la función renal, así como el grado de acidosis. La anorexia puede ser coadyuvante del efecto reductor del peso corporal, como resultado de ello esta reacción indeseable se le considera benéfica en el tratamiento de los pacientes diabéticos obesos o con sobrepeso, así como en los obesos con resistencia a la insulina. Efectos dermatológicos:las manifestaciones de reacciones alérgicas cutáneas incluyen prurito, eritema, eczema, urticaria o erupciones maculopapulares. Tales manifestaciones ocurren en 1 a 2% de los pacientes tratados con glipizida. La mayoría de los cuadros de rash son menores y se presentan en cara, cuello, parte superior del tronco y región proximal de los brazos. Evoluciona frecuentemente hacia la desaparición entre pocos días y 2 semanas posteriores al retiro del medicamento. Si un paciente es alérgico a una sulfonilurea puede no serlo a otra. Debido a que las sulfonilureas orales difieren en su estructura química de las sulfonamidas, éstas no están necesariamente contraindicadas en pacientes con alergia a las sulfonamidas. Efecto en sistema nervioso central:síntomas como mareos, somnolencia y cefalea han ocurrido en cerca del 2% de los pacientes tratados con glipizida. Estos efectos son usualmente transitorios y rara vez han requerido suspender la terapia, asimismo la metformina puede desencadenar la presencia ocasional de cefalea, agitación, vértigo y fatiga. Efectos endocrinológicos/metabólicos:el más común de estos efectos es la hipoglucemia, misma que puede llegar a ser potencialmente grave. La incidencia de hipoglicemia severa ha sido estimada en 0.19 a 2.5 episodios por 1000 pacientes-año. La mortalidad asociada a hipoglicemia severa derivada del uso de sulfonilureas fue de 4 a 7%. La sulfonilurea que con mayor frecuencia desencadena hipoglucemia es la tolbutamida seguida de la cloropropamida y la glibenclamida, mientras que la glipizida se considera de riesgo menor. En el caso de las biguanidas, la metformina es la que tiene menor índice productor de lactoacidosis, esto se debe a su estructura química y a sus características farmacocinéticas, principalmente su eliminación. En la mayoría de los reportes donde metformina indujo lactoacidosis estaban presentes situaciones patológicas que producen hipoxia y/o impedían la eliminación de lactatos como son: insuficiencia renal y/o hepática, hepatopatías diversas, alcoholismo, infecciones intercurrentes, insuficiencia cardiovascular o respiratoria. La hipoglucemia puede desencadenarse o empeorar en pacientes con enfermedades concomitantes (insuficiencia renal, adrenal, hipofisiaria o hepática), edad avanzada, malnutrición o pacientes que toman otros fármacos o agentes con efectos hipoglucémicos como el alcohol. Los síntomas de hipoglucemia incluyen taquicardia, sudoración, palpitaciones, tremor, cefalea, confusión alteraciones visuales, irritabilidad, cambios en la personalidad, convulsiones o coma. Efectos renales o genitourinarios:los agentes uricosúricos como son las sulfonilureas orales pueden causar urolitiasis, especialmente en aquellos individuos con propensión al desarrollo de cálculos de ácido úrico. Otros: Reacciones tipo disulfiram han sido observadas con cloropropamida más alcohol (33% de los casos) o tolbutamida (5%de los tratados). Esta reacción es menos frecuentemente observada con glipizida. La reacción puede iniciar en 30 a 60 minutos y aún después de la ingestión de pequeñas cantidades de alcohol, con enrojecimiento facial y con duración de 30 a 60 minutos. Puede ocurrir cefalea o náusea. Defectos de absorción de elementos nutricionales. Durante la terapia prolongada con metformina se han reportado efectos de mala absorción de aminoácidos, vitamina B12y ácido fólico; sin repercución clínica. Se sugiere que cada 2 años, se evalue la posible presencia de anemia megaloblástica en aquellos pacientes que están sujetos a terapia prolongada con metformina, ya sea sola o combinada (con alguna sulfonilurea o insulina).

Interacciones medicamentosas y de otro género: Beta-bloqueadores:la coadministración de bloqueadores Beta con glipizida o metformina puede desencadenar hipoglucemia, hiperglucemia así como hipertensión. El bloqueo de los receptores Beta-2 por Beta-bloqueadores no cardioselectivos durante episodios de hipoglucemia inhiben la movilización de glucosa de los depósitos hepáticos (glugenólisis), bloquea las manifestaciones periféricas de hipoglucemia con excepción de la sudoración. Los Beta-bloqueadores cardioselectivos (atenolol, metoprolol, betaxolol) a dosis bajas pueden ser más seguros que los no cardioselectivos. Se aconseja vigilancia y reducción de la dosis de metformina. Fármacos que incrementan el efecto de METDUAL*: Acarbosa: la coadministración de acarbosa y glipizida puede favorecer la presencia de hipoglucemia ya que ambos, por mecanismos diferentes, disminuyen la concentración de glucosa en sangre. La acarbosa disminuye o inhibe la absorción de carbohidratos en el intestino con lo cual reduce los niveles de glucosa en sangre posterior a la ingesta de alimentos, sin alterar la disponibilidad de insulina. AINE's: el criterio general del uso concomitante de AINE´s con sulfonilureas es que desencadenan hipoglucemia porque inhiben el citocromo P450 y/o desplazan a la sulfonilurea de su unión con la proteína. Sin embargo las sulfonilureas de 2ª generación, como glipizida, son menos desplazadas de las proteínas plasmáticas y metformina no se une a ellas, lo que puede disminuir el riesgo de hipoglicemia. Antiácidos: la administración concomitante de hidróxido de magnesio y bicarbonato de sodio puede incrementar el índice de absorción de glipizida, aunque no la cantidad total absorbida. Tal efecto no se presenta con hidróxido de aluminio. Amilorida: los fármacos catiónicos como la amilorida son eliminados por secreción tubular y reduce significativamente la eliminación renal de la metformina que conduce a un aumento de la concentración de ella en plasma, por lo que hay que reducir su dosis para evitar hipoglucemias o acidosis láctica. Cimetidina o ranitidina: la administración de cimetidina se ha asociado con incremento en 25% de la concentración de glipizida. Al parecer la cimetidina y la ranitidina son capaces de incrementar el área bajo la curva de glipizida en 20 a 25%, ocasionando incremento de su efecto hipoglucemiante. De requerirse el uso de un antiulceroso en el paciente diabético, puede usarse sucralfato. Cimetidina y ranitidina son fármacos catiónicos (ver amilorida).Fluconazol, itraconazol, miconazol: producen incremento de la concentración de glipizida o metformina, posiblemente por disminución de su metabolismo e incrementan el efecto hipoglucemiante. Hidroclorotiazida: los diuréticos tiazídicos pueden tener efectos diabetógenos, debido a que antagonizan a los agentes hipoglucemiantes como la glipizida, probablemente por disminución de la sensibilidad a la insulina. Su uso conjunto incrementa la pérdida de potasio. Hormonas tiroideas: la coadministración de insulina o agentes hipoglucemiantes orales con hormonas tiroideas (por un mecanismo no aclarado), puede desencadenar hiperglucemias por inhibición del efecto farmacológico de los agentes hipoglucemiantes o de la insulina. Insulina: la insulina y los agentes hipoglucemiantes sulfonilureicos potencializan el efecto de la metformina. Sulfonamidas(sulfadiazina, sulfametoxazol): algunos reportes indican que la acción combinada de sulfonamidas y sulfonilureas puede resultar en hipoglucemia severa, desencadenada por desplazamiento del hipoglucemiante de su sitio de unión a las proteínas. Fármacos que disminuyen el efecto de METDUAL*: Acetazolamida: el uso concomitante de acetozolamida con agentes hipoglucemiantes reduce la eficacia de ellos incrementándose los niveles de glucemia, por lo que hay que modificar la dosis de los agentes hipoglucemiantes. Contraceptivos orales: disminuyen la acción hipoglucemiante de la metformina. Se requiere aumentar la dosis o bien asociarla a insulina. Colestiramina: el uso de colestiramina puede provocar la disminución de la biodisponibilidad (reduce la absorción) de glipizida en aproximadamente un 30%, con lo cual aumenta los niveles de glucosa. Si se requiere la administración de colestiramina y METDUAL* puede reducirse la interacción al administrarlos con un intervalo de 2 horas entre ellos. Corticoides: disminuyen la acción hipoglucemiante de la metformina, por lo que se hace necesario aumentar la dosis de METDUAL* o asociar insulina. Diuréticos tiazídicos: disminuyen la acción hipoglucemiante de la metformina, por lo que es conveniente aumentar la dosis de METDUAL* o bien asociar insulina. Rifampicina: se sabe que la rifampicina y probablemente rifabutin (estructuralmente similar), inducen las enzimas hepáticas P450, envueltas en el metabolismo de diversos fármacos, incluyendo la glipizida, por lo que ésta se ve metabolizada más rápidamente y sus concentraciones y su eficacia hipoglicemiante disminuyen. Fármacos que aumentan su actividad por efecto de METDUAL*: la metformina potencializa a los anticoagulantes y fibrinolíticos. Interacción con alcohol.- Las reacciones potenciales más comúnmente asociadas a la ingestión de sulfonilureas y alcohol (etanol) son la hipoglicemia y las reacciones tipo disulfiram, estas reacciones se han reportado con más frecuencia con la administración de cloropropamida. El consumo crónico de alcohol puede alterar la absorción de glipizida. Se ha reportado enrojecimiento del rostro después de la ingestión concomitante de alcohol y glipizida. Aún cuando son pocos los reportes de reacciones con glipizida, se recomienda que los pacientes se abstengan del uso de alcohol, ya que aún pequeñas cantidades pueden desencadenar reacciones tipo disulfiram (enrojecimiento, sudoración, palpitaciones y cefalea). La hipoglucemia ocasionada por el alcohol y las sulfonilureas de segunda generación, parece ser debido al efecto depresor del alcohol sobre la gluconeogénesis. A la inversa el consumo crónico puede inducir las enzimas hepáticas e incrementar el metabolismo del fármaco y producir hiperglicemia, lo cual deberá tomarse en cuenta en pacientes alcohólicos. Interacción con alimento: la administración de glipizida media hora antes de los alimentos favorece su absorción y permite que se alcance más rápidamente el nivel pico (2 horas en lugar de 3 horas), así como un nivel ligeramente superior, con lo cual permite la liberación de insulina en forma más rápida y mejora la disposición de la glucosa sanguínea. Los alimentos afectan la metformina al disminuir el pico de máxima concentración hasta en 35 a 40%, se puede reducir el Area Bajo la Curva (ABC) concentración-tiempo en 20 a 25% y retrasar el tiempo máximo en 35 a 40 minutos. En otro reporte, solamente disminuyó la biodisponibilidad en 10%.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado alteraciones de pruebas de laboratorio originadas por la administración de glipizida o metformina.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los estudios en ratas durante 20 meses y en ratones durante 18 meses a dosis mayores a 75 veces la dosis máxima humana no demostraron efectos carcinogénicos. Asimismo los estudios de mutagenicidad (in vivo y en bacterias) y de alteraciones de la fertilidad en ratas de ambos sexos fueron negativos. Estudios en ratas y conejos no evidenciaron efectos teratogénicos. Un estudio in vitro del modelo de transferencia placentaria sugiere que la glipizida es transferida en muy baja cantidad comparada contra otras sulfonilureas.

Dosis y vía de administración: Su administración es oral. METDUAL* no substituye a la dieta, por lo tanto, ésta debe siempre acompañar a la administración del medicamento. METDUAL* no es un substituto de la insulina, pero puede asociarse a ella para disminuir dosis y/o aplicaciones diarias, aunado a un plan dietético. METDUAL* se administra por vía oral y se recomienda bajo el siguiente esquema posológico: Diabético Tipo 2 (no insulino dependiente): la dosis inicial es ½ a 1 tableta al día en una sola dosis administrada con el alimento. La dosis puede ser ajustada de acuerdo a ½ tableta a intervalos de 8-10 días y basándose en determinaciones de glucemia, hasta llegar (de ser necesario) a la dosis máxima de 3 tabletas al día. La gran mayoría de los casos responde a ½ ó 1½ tabletas al día, sin embargo cuando se requiera administrar dosis mayores a 1 tableta es conveniente que sea administrada en forma fraccionada durante el día, antes de los alimentos. Dosis máxima:la dosis máxima que se recomienda por día está de acuerdo a la dosis máxima de la metformina, que es de 3000 mg. Por lo tanto no debe rebasarse la administación de 3 tabletas al día. Diabéticos Tipo 2 con insuficiencia renal y/o hepática:reducir la dosis diaria normal 50%. Diabéticos Tipo 2 geriátricos:en ancianos sin insuficiencia renal o hepática, iniciar con ½ tableta al día. Los aumentos o disminuciones para ajustes metabólicos serán de ½ tableta cada 8 a 10 días. Las tabletas siempre deben administrarse antes de los alimentos. Diabéticos Tipo I (insulino dependientes):la dosificación en este tipo de pacientes será de acuerdo a la cantidad de insulina diaria y bajo el esquema descrito a continuación: Pacientes que reciben 40 ó más unidades de insulina al día, se recomienda hospitalizar al paciente; el primer día de hospitalización reducir la dosis de insulina 30 a 50% y administrar 1 a 1½ tabletas de METDUAL* al día, con sus alimentos. A partir del segundo día en adelante, disminuir por día 2 a 4 unidades de insulina y aumentar o disminuir la dosis de METDUAL* en ½ tableta cada 2 a 20 días según control metabólico. Una vez logrado el control metabólico con la menor dosis de insulina y de METDUAL*, se mantendrá esa dosis y se vigilará al paciente para evitar desajustes metabólicos.Pacientes que reciben 39 unidades (ó menos) de insulina al día, iniciar con ½ tableta de METDUAL*, más la dosis que esta recibiendo de insulina, a partir del segundo o tercer día, reducir la dosis de insulina 2 a 4 unidades cada 2 días; el aumento o disminución de la dosis de METDUAL* será con base en ½ tableta cada 2 a 10 días según evolución del control metabólico. Una vez logrado el control metabólico con la menor dosis de insulina y de METDUAL* se mantendrán esas dosis y se vigilará al paciente para evitar desajustes metabólicos. Cambio de otro hipoglucemiante oral a METDUAL*. Si el paciente está siendo controlado con una sulfonilurea que no sea la cloropropamida, suspenderla 24 horas e iniciar la terapia con METDUAL*; si es cloropropamida suspenderla y esperar 48 horas antes de administrar METDUAL*.La hipoglucemia puede presentarse con mayor probabilidad en esta etapa debido a la posible superposición del efecto medicamentoso. Sobredosificacion o ingesta accidental, manifestaciones y manejo: la sobredosificación en pacientes diabéticos, provoca hipoglucemia y/o acidosis láctica. La ingesta accidental por persona no diabética (dependiendo de la dosis) puede presentar hipoglucemia de intensidad variable que va en proporción directa a la dosis ingerida. Hipoglucemia:la hipoglucemia se caracteriza por: hambre, ansiedad, sudoración profusa, temblores, irritabilidad, inquietud, estado confusional, vértigo, palpitaciones, palidez, parestesias, e hiperestesias de labios, nariz, dedos, náuseas, vómito, convulsiones y otras alteraciones neurológicas pudiendo llegar hasta el coma. Confirmar la hipoglucemia por los métodos de laboratorio habituales o con tiras reactivas. En casos leves de hipoglucemia (no hay pérdida de la conciencia ni síntomas neurológicos), administrar por vía bucal, si no hay vómito, alimentos (caramelos) o bebidas ricas en glucosa. En casos moderados a graves (estado comatoso) administrar por vía endovenosa rápida 20 a 50 ml de dextrosa al 50% (solución glucosada al 50%), seguida de una venoclisis con solución de glucosa al 5 ó 10% en infusión continua, a una velocidad que mantenga el nivel de glucosa sanguínea en 100 mg/ml (ó entre 5 y 10 mmol/L. En pacientes que hayan recibido agentes de larga duración (cloropropamida), puede ser necesario mantenerla durante varios días. Se requiere vigilancia estrecha durante 48 horas después de haber normalizado los niveles sanguíneos para evitar recaídas. Acidosis láctica o lactoacidosis:el cuadro se caracteriza por náusea, vómito, malestar abdominal, sensación de plenitud, pirosis, anorexia, mialgias y lactoacidemia por arriba de 5 mmol/L y elevación de creatinina sérica; en tal caso suspender el medicamento instaurar terapia intensiva sintomática y vigilancia estrecha. La hemodiálisis remueve efectivamente la metformina y puede corregir la acidosis láctica inducida por metformina. El cuadro clínico franco presenta los síntomas y signos premonitorios y además hiperventilación, hipotermia, colapso cardiovascular, coma, disminución del pH sanguíneo (7.2 ó menos), lactacidemia de 5 mmol/L o mayor, creatinemia, y elevación de la relación lactato/piruvato. Ante tal cuadro hospitalizar al paciente, suspender el medicamento, instaurar terapia intensiva para corregir la acidosis y si se tiene el equipo necesario dializar al paciente.

Presentación(es): Caja de 20, 30 y 40 tabletas con 10 mg de glipizida y 1000 mg de metformina

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en en lugar seco.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

Nombre y domicilio del laboratorio: Laboratorios SILANES, S.A. DE C.V. Amores 1304 - Col. del Valle. 03100 México, D.F. *Marca Registrada.

Número de registro del medicamento: 517M 2003 SSA.-IV.

Clave de IPPA: JEAR 03390402054/R2003.