PRIMACOR

Denominación genérica: Milrinona.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada frasco ámpula contiene: lactato de milrinona equivalente a: 10 mg, 20 mg de milrinona, vehículo cbp 10 ml, 20 ml, contiene 4,7 por ciento de dextrosa

Indicaciones terapéuticas: PRIMACOR®está indicado en la tratamiento intravenoso, a corto plazo, de la insuficiencia cardíaca congestiva descompensada, incluyendo estados de bajo gasto cardíaco posteriores a cirugía de corazón.

Farmacocinética y farmacodinamia: PRIMACOR®es un agente inotrópico positivo con actividad vasodilatadora directa. El fármaco posee poca actividad cronotrópica y es diferente en estructura y mecanismo de acción de los glucósidos digitálicos y las catecolaminas. PRIMACOR®a concentraciones inotrópicas y vasorrelajantes es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa III del AMP cíclico en el músculo cardíaco y vascular. Esta acción inhibidora está relacionada con: incrementos en el calcio intracelular y de la fuerza contráctil del músculo cardíaco, dependientes del AMP cíclico la fosforilación y relajación de las proteínas contráctiles dependientes del AMP cíclico en el músculo vascular. Evidencias experimentales indican que PRIMACOR®no es un agonista beta-adrenérgico y tampoco inhibe la actividad de la trifosfatasa de adenosina como hacen los glucósidos digitálicos. Estudios clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva han mostrado que PRIMACOR®produce incrementos en la presión ventricular izquierda, relacionados con la dosis y las concentraciones plasmáticas. PRIMACOR®también produce incrementos en el flujo sanguíneo del antebrazo en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, relacionados con la dosis, indicando una actividad vasodilatadora directa sobre las arterias. Además al incremento en la contractilidad miocárdica, PRIMACOR®mejora la función diastólica, lo cual se hace evidente por la mejoría en la relajación diastólica del ventrículo izquierdo. Farmacocinética:posterior a la inyección intravenosa en bolo de 12,5 a 125 mcg/kg a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, milrinona tiene un volumen de distribución de 0,38 l/kg, un promedio de vida media de eliminación terminal de 2,3 horas y una depuración de 0,13 l/kg/h. La concentración plasmática estable de milrinona que se obtiene después de 6 a 12 horas de una infusión con dosis de mantenimiento de 0,50 mcg/kg/min es aproximadamente de 200 ng/ml. En el rango de concentración plasmática de 150 ng/ml a 250 ng/ml se observa el máximo efecto favorable de PRIMACOR®en el gasto cardíaco y en la presión capilar pulmonar en cuña. Después de la infusión intravenosa de 0,20 a 0,70 mcg/kg/min en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, el medicamento tiene un volumen de distribución aproximado de 0,45 l/kg, un promedio de vida media de eliminación terminal de 2,4 horas y una depuración de 0,14 l/kg/h. PRIMACOR®tiene una unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente 70%. La vía primaria de eliminación es la urinaria. Los principales productos de excreción son: milrinona (83%) y su metabolito inactivo el orto-glucorónido (12%). La eliminación por vía urinaria es rápida en sujetos normales, recuperándose el 60% de la dosis administrada dentro de las primeras 2 horas, alcanzándose el 90% a las 8 horas. El promedio de depuración renal de la milrinona es de aproximadamente 0,3 l/min, lo que indica una secreción activa. Farmacodinamia:en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, debida a una función miocárdica deprimida, la inyección de PRIMACOR®produce incrementos, relacionados con la concentración plasmática del fármaco, en el valor máximo de la presión ventricular izquierda y disminución en la presión capilar pulmonar en cuña. También genera una disminución en la resistencia vascular, ambos efectos acompañados de incrementos leves en la frecuencia cardíaca. No se incrementa el consumo de oxígeno del miocardio. En la mayoría de los pacientes se experimenta una mejoría en la función hemodinámica dentro de los primeros 5 a 15 minutos de iniciada la terapia. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, cuando se administra PRIMACOR®con una dosis de carga seguida por una infusión de mantenimiento, produce significativo incremento inicial en el promedio del índice cardíaco: de 25% con 37,5 mcg/kg/0,375 mcg/kg/min de 38% con 50 mcg/kg/0,5 mcg/kg/min de 42% con 75 mcg/kg/0,75 mcg/kg/min. En estos mismos rangos de dosis de carga y de infusión de mantenimiento, la presión capilar pulmonar en cuña significativamente disminuye en 20, 23 y 36% respectivamente. La resistencia vascular sistémica disminuye significativamente en 17, 21 y 37%. En los dos primeros esquemas la presión arterial promedio disminuye en un 5% y en la dosis mayor en un 17%. La evaluación de la función hemodinámica durante 48 horas muestra que la mejoría se mantiene sin evidencia de taquifilaxia. Algunos estudios realizados hasta por 72 horas muestran los mismos resultados. PRIMACOR®tiene un efecto inotrópico favorable en pacientes completamente digitalizados, sin causar signos de toxicidad glucosídica. Teóricamente, en casos de fibrilación/flutter auricular, es posible que PRIMACOR®pueda incrementar la respuesta ventricular a causa de un ligero incremento en la conducción del nodo AV. En estos casos, los digitálicos deben ser considerados antes de instituir la terapia con PRIMACOR®. Ha sido observada una mejoría en la función ventricular izquierda en pacientes con enfermedad cardíaca isquémica.

Contraindicaciones: El lactato de milrinona está contraindicado en aquellos pacientes que han demostrado hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Precauciones generales: El lactato de milrinona no debe ser utilizado en sustitución de la cirugía en pacientes con enfermedad obstructiva severa, por enfermedad valvular aórtica o pulmonar o por estenosis subaórtica hipertrófica. Al igual que sucede con otros agentes inotrópicos, se puede agravar la obstrucción del flujo en la estenosis subaórtica hipertrófica. Aunque milrinona no incrementa el consumo de oxígeno (MVO2) en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, el uso de milrinona durante la fase aguda del infarto del miocardio debe realizarse con precaución ya que puede generar un incremento indeseable en MVO2. En pediatría no se ha establecido la seguridad y efectividad de PRIMACOR®, por lo que solamente debe ser utilizado cuando el beneficio potencial es mayor que el riesgo potencial. En pacientes que muestren hipotensión excesiva durante la terapia con milrinona la infusión se debe suspender hasta controlar la hipotensión, si es necesario, puede re-iniciarse la infusión con una velocidad menor. En pacientes de alto riesgo tratados con milrinona se han observado arritmias ventriculares y supraventriculares. En algunos pacientes el lactato de milrinona ha demostrado incrementar la ectopia ventricular incluyendo la taquicardia ventricular no sostenida. El potencial arritmogénico, presente en la insuficiencia cardíaca por sí misma, puede ser incrementado por múltiples fármacos solos o combinados. Los pacientes que sean tratados con lactato de milrinona deberán ser estrechamente monitoreados durante la infusión. En pacientes con fibrilación/flutter auricular, el lactato de milrinona puede incrementar la respuesta ventricular. En estos pacientes debe ser considerada la digitalización o tratamiento con otros agentes que prolonguen el tiempo de conducción del nodo AV. Si se sospecha que la terapia diurética vigorosa ha causado una disminución significativa en la presión de llenado cardíaco, se debe administrar con precaución PRIMACOR®, verificando constantemente la presión sanguínea, la frecuencia cardíaca y la sintomatología clínica. Cambios en la creatinina sérica, así como en líquidos y electrolitos, deben ser manejados cuidadosamente durante la terapia con milrinona. La mejoría en el gasto cardíaco con la diuresis resultante puede requerir de reducción en la dosis del diurético. La pérdida de potasio, debida a diuresis excesiva, puede predisponer a los pacientes digitalizados a arritmias; por lo que debe ser corregida la hipocalemia con suplementos de potasio antes o durante el uso de PRIMACOR®. No existe experiencia en estudios controlados con infusiones de milrinona para períodos que excedan 48 horas. Se han reportado algunos casos de reacción en el sitio de la infusión en la terapia intravenosa de milrinona (ver la sección de Reacciones adversas). Consecuentemente, se debe mantener un monitoreo cuidadoso del sitio de infusión para evitar posibles extravasaciones. Ancianos:no hay recomendaciones especiales ya que la incidencia de reacciones adversas no está relacionada con la edad. Estudios farmacocinéticos no han mostrado ninguna diferencia en la distribución y eliminación de milrinona relacionada con la edad. En pacientes con insuficiencia renal severa, la dosis debe ser ajustada (ver Dosis y vía de administración).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: A la fecha no hay estudios adecuados y bien controlados del empleo de milrinona en la mujer embarazada, por lo que este fármaco será utilizado en esos estados solamente si el beneficio justifica el riesgo potencial. No se conoce si el lactato de milrinona es excretado por la leche materna, por lo que deberán tomarse las medidas necesarias en caso de administrarse el fármaco a mujeres en período de lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Cardiovasculares:actividad ectópica ventricular, taquicardia ventricular sostenida y no sostenida, así como fibrilación ventricular. Las arritmias que amenazan la vida son poco frecuentes, y cuando se presentan se asocian a menudo con ciertos factores de base, tal como arritmias preexistentes, anormalidades metabólicas (como hipocalemia), niveles anormales de digoxina y a la inserción de catéteres. Han sido reportados excepcionalmente casos de "torsades de pointes". Han sido reportadas arritmias supraventriculares en pacientes que reciben lactato de milrinona. La incidencia de estas arritmias, así como de las arritmias ventriculares, no está relacionada con la dosis o con los niveles plasmáticos de milrinona. Otros eventos adversos cardiovasculares incluyen hipotensión y dolor precordial o angina de pecho. Sistema nervioso central:cefalea, de leve a moderada intensidad, ha sido reportada en pacientes recibiendo lactato de milrinona. Piel:reacciones cutáneas, tales como exantema, han sido observadas. Sitio de la infusión:reacción en el sitio de la infusión. Han sido mencionadas otras reacciones adversas pero se han relacionado con la administración de lactato de milrinona en forma definitiva: hipocalemia, tremor y trombocitopenia. Se han observado anormalidades en pruebas de función hepática.

Interacciones medicamentosas y de otro género: No se han observado manifestaciones clínicas derivadas de la interacción farmacológica de PRIMACOR®con otros fármacos, tales como: glucósidos digitálicos, lidocaína, quinidina, hidralazina, prazosina, isosorbide, nitroglicerina, clortalidona, hidroclorotiazida, furosemida, espironolactona, captropril, heparina, warfarina, diacepam, insulina, y suplementos de potasio. Cuando se inyecta furosemida en el mismo catéter de una infusión de lactato de milrinona hay una interacción química inmediata la cual se hace evidente por la formación de un precipitado, por consiguiente, estos fármacos no deberán aplicarse en la misma solución o a través del mismo catéter o conducto. El lactato de milrinona no debe diluirse en las soluciones de bicarbonato de sodio.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: A la fecha no se han reportado alteraciones en las pruebas de laboratorio habituales.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se ha asociado evidencia de potencial carcinogénesis de PRIMACOR®, en estudios en ratas y ratones a dosis hasta de 50 veces la dosis terapéutica en humanos, en estudios durante 2 años. La ausencia de potencial mutagénico se ha comprobado en estudios en ratones y ratas in vivo(prueba de Ames, prueba del linfoma de ratón y prueba de aberración cromosómica en células de ovario de ratón), así como en 2 pruebas in vitro(micronúcleos en ratón y aberración cromosómica en la rata). No hay evidencia de teratogenicidad en ratas y conejos durante la administración oral de PRIMACOR®durante la organogénesis. Tampoco muestra efectos teratogénicos cuando se administra intravenosamente a ratas y conejas embarazadas a dosis hasta de 2,5 veces la dosis máxima recomendada, aunque en las conejas se observó una velocidad de reabsorción aumentada. PRIMACOR®debe utilizarse durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el riesgo potencial para el feto. En estudios sobre la fertilidad en ratas el lactato de milrinona no tiene efecto a dosis orales de hasta 32 mg/kg/día.

Dosis y vía de administración: PRIMACOR®debe administrarse con una dosis de carga de 50 mcg/kg, administrada lentamente durante 10 minutos seguida de infusión continua (dosis de mantenimiento) de 0,375 a 0,75 mcg/kg/min. Dosis de carga: la siguiente tabla muestra la dosis de carga (en ml) de PRIMACOR®1mg/ml en función del peso del paciente (kg):

La dosis de carga puede ser administrada sin diluir, pero para simplificar la visualización de la velocidad de inyección se puede diluir a un volumen redondeado de 10 o 20 ml (ver Dosis de mantenimiento para los diluyentes). Dosis de mantenimiento: la dosis de mantenimiento se muestra en la siguiente tabla:

Las ampolletas de PRIMACOR®deben ser diluidas para la administración de la dosis de mantenimiento. Los diluyentes que pueden utilizarse son: solución inyectable de cloruro de sodio al 0,45%, solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9%, solución inyectable de glucosa al 5%. La tabla a continuación muestra el volumen de diluyente en ml que debe ser utilizado para alcanzar la concentración de la infusión (200 mcg/ml) y los resultantes volúmenes totales.

La velocidad de infusión debe ser ajustada de acuerdo con la respuesta clínica y hemodinámica. No se debe exceder la dosis diaria máxima de 1,13 mg/kg. Es recomendable utilizar bombas de infusión continua para la administración de PRIMACOR®en la fase de mantenimiento. La duración de la terapia dependerá de la respuesta del paciente. Los pacientes han sido tratados en infusión continua con lactato de milrinona hasta por 5 días. Ajuste de la dosificación en pacientes con insuficiencia renal:los datos obtenidos de pacientes con daño renal severo, pero sin insuficiencia cardíaca congestiva, han demostrado que la presencia de daño renal incrementa significativamente la vida media y la eliminación terminal de lactato de milrinona. La dosis de carga no se afecta, pero es necesario ajustar la tasa de infusión en pacientes con daño renal de acuerdo a la siguiente tabla:

A partir de 51 ml/min de depuración de creatinina, se recomienda utilizar infusión estándar.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Altas dosis de lactato de milrinona pueden provocar hipotensión y arritmia cardíaca. Si esto ocurre, la administración de PRIMACOR®debe ser suspendida temporalmente hasta que las condiciones del paciente se estabilicen. No se conoce antídoto específico en caso de sobredosis, por lo que deberán tomarse medidas generales de soporte cardiorrespiratorio.

Presentación(es): Cajas con 1, 3, 5 y 10 frascos ámpula con 10 ml; cajas con 1, 3, 5 y 10 frascos ámpula con 20 ml.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo o la lactancia. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Para uso exclusivo en clínicas y hospitales.

Nombre y domicilio del laboratorio: Sanofi-Aventis de México S.A. de C.V. Oficinas: Av. Universidad No. 1738, 04000, Coyoacán, México, D.F. Planta: Acueducto del Alto Lerma No. 2, Zona Industrial Ocoyoacac, 52740 Ocoyoacac, Edo. de México.

Número de registro del medicamento: 255M99 SSA IV.

Clave de IPPA: LEAR-06350122040070/RM 2006