SITATINAL

Denominación genérica: Simvastatina.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Simvastatina 5 mg, 10 mg, 20 mg, excipiente c.b.p. 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: SITATINAL®es un hipolipemiante empleado en aquellos pacientes hipercolesterolemicos en los cuales la dieta baja en colesterol y grasas saturadas así como otras medidas no farmacológicas no han logrado proporcionar un buen control metabólico de la dislipoproteinemia, factor de riesgo de desarrollar una enfermedad vascular ateroesclerótica. El SITATINAL®como todo medicamento hipocolesterolemiante debe ser empleado junto con una dieta baja en colesterol y grasas saturadas. El empleo de SITATINAL®asociado a la dieta y ejercicio esta indicado. En pacientes hipercolesterolémicos sin enfermedad coronaria clínicamente evidente, para: Reducir el riesgo de infarto del miocardio. Reducir el riesgo de requerir el empleo de procedimientos de revascularización miocárdica. Reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular sin ningún incremento en las causas no cardiovasculares de muerte. En pacientes hipercolesterolémicos con enfermedad coronaria clínicamente evidente para: Reducir el riesgo de muerte. Disminuir el riesgo de muerte de causa coronaria y de infarto al miocardio no mortal. Retardar la progresión de la ateroesclerosis coronaria incluyendo el desarrollo de nuevas lesiones y de oclusiones totales. Reducir el riesgo de infarto del miocardio recurrente. Reducir el riesgo de enfermedad vascular cerebral y eventos de isquemia transitoria. Reducir el riesgo de requerir el empleo de procedimientos de revascularización miocárdica. En pacientes con hiperlipidemias: Disminuye los niveles séricos de: Colesterol total, LDL, apoB, Triglicéridos. Eleva los niveles séricos de HDL, con lo cual disminuye la relación LDL/HDL. En pacientes hipercolesterolemia primaria. Hipercolesterolemia familiar y no familiar heterocigótica. Hipercolesterolemia combinada o mixta (tipo IIa y IIb de Frederickson). Hipercolesterolemia familiar homocigótica. En pacientes hipercolesterolémicos para modificar los factores de riesgo que propician el desarrollo de enfermedad ateroesclerosa como son: Hombre de 45 o más años. Mujer de 55 o más años. Menopausia prematura sin reemplazo estrogénico. Tabaquismo. Hipertensión arterial con cifras iguales o superiores de 149/90 mm/Hg. Niveles plasmáticos iguales o menores de 35 mm/dl de HDL. Diabetes mellitus, tipo 2.

Farmacocinética y farmacodinamia: Absorción:la simvastatina como profármaco es rápidamente absorbida a nivel intestinal y a nivel del hígado por efecto de "primer paso" por hidrólisis química o enzimática es transformada en un ácido abierto el betahidroxiácido de simvastatina, también denominado L-654-969, este principal metabolito es la forma activa de la simvastatina para inhibir la HMG-CoA reductasa. El extenso metabolismo de "primer paso" ocasiona que la disponibilidad de la forma activa en el plasma sea aproximadamente 5% de la dosis administrada como profármaco. Distribución:la simvastatina después de la administración oral de una dosis, cerca del 90% de ella se localiza a nivel del hígado, aproximadamente 5% de la dosis dada alcanza la circulación sistémica, pero, en forma del principal metabolito activo el L-654-969. La ligadura a proteínas de la simvastatina y de su metabolito activo el L-654-969 esta en el rango del 95%. Concentración plasmática terapéutica:la máxima concentración plasmática después de una dosis por vía bucal ocurre a las 4 horas seguida de un caída rápida del 10% después de 12 horas de la administración. La máxima concentración plasmática de todos los metabolitos inhibidores o activos se alcanzan entre 1.3 a 2.4 horas. Después de la administración de 40 mg por vía bucal durante 7 días a pacientes hipercolesterolémicos, el nivel plasmático inhibidor es de aproximadamente 90 ng/ml. La actividad inhibitoria es definida como el equivalente en ng del L-654-969 por ml de plasma. Estudios con dosis única y dosis múltiples no ocasionan ninguna acumulación del medicamento. En pacientes con insuficiencia renal intensa (depuración de creatinina < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola dosis aumentaron al doble de las obtenidas en voluntarios sanos. Mecanismo de acción: SITATINAL* es un inhibidor competitivo de la enzima HMGCoA reductasa (3-hidroxi-3 metilglutaril coenzima A reductasa) que es la responsable de la conversión de la HMG-CoA reductasa en mevalonato. La inhibición de la HMG-CoA reductasada como resultado un descenso del colesterol en las células hepáticas lo que provoca un incremento compensatorio en el número y en la actividad de los receptores celulares para LDL y al mismo tiempo se incrementa tanto el RNA mensajero para receptores LDL en el hígado como en el número, de receptores de LDL en la superficie de los hepatocitos con lo cual se incrementa la eliminación de LDL, VLDL, VLDL remanente; apoproteinas B, por lo tanto la inhibición competitiva de la HMG-CoA reductasaimpide la conversión de la HMG-CoA en ácido mevalónico, limitando con ello importantemente la síntesis de colesterol. El SITATINAL®también inhibe la producción de LDL impidiendo con ello la síntesis hepática de VLDL, que son precursoras de LDL. Este doble mecanismo de acción propicia en el paciente dislipidémico una disminución importante de los niveles de colesterol total, de LDL y de apoproteinas B, en forma moderada d8sminuye las concentraciones de VLDL y de triglicérido e incrementa en magnitud variable las HDL. Metabolismo: la simvastatina, que es un profármaco, que a nivel hepático, su punto primario de acción, sufre una transformación química o enzimática a nivel del anillo lactónico originándose el beta hidroxiácido denominado L-654-969 el cual es un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa El metabolito en mayor cantidad a nivel plasmático es el L-654-969, existen otros metabolitos activos en menor cantidad como el 6-hidroxi-simvastatina, 3-hidroxi, y el 6-exo-metileno. También se han encontrado en la bilis otros metabolitos aún no identificados químicamente. Excreción: en un estudio en el que se administro simvastatina marcada con C14se administraron 100 mg (20 Ci) del medicamento y se tomaron muestras de sangre, orina y heces. Se recupero el 13% de la radioactividad en la orina y 60% en las heces, esta última porción representa los equivalentes del medicamento absorbido excretados con la bilis y el medicamento no absorbido. Se desconoce si la simvastatina es excretada en la leche materna, por ello se recomienda no administrar simvastatina durante la lactación. La respuesta terapéutica se observa después de una a dos semanas de tratamiento y el máximo efecto terapéutico ocurre entre la cuarta y sexta semana de tratamiento.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento o a cualquier estatina. Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas. Embarazo y lactancia. Administración conjunta con mibefradil (un tetralol bloqueador de canales de calcio).

Precauciones generales: A nivel músculo estriado: la simvastatina al igual que todos los inhibidores de la HMG-CoA reductasa ocasionalmente pueden llegar a causar miopatía que se manifiesta por dolor muscular o debilidad asociado a un aumento de la creatina-quinasa en más de diez veces el limite normal superior. Por ello se debe advertir al pacientes de tal riesgo e indicarle que debe informar al médico tratante la presencia de dolor muscular, hiperestesias o debilidad muscular inexplicables; determinar la creatina-quinasa. Ante la sospecha o diagnóstico de miopatía suspender de inmediato la administración de simvastatina, en la mayoría de los casos el problema es reversible. La incidencia y severidad de la miopatía aumenta con la simvastatina al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa al administrarlos en forma conjunta con gemfibrozil y otros fibratos, dosis hipolipemiantes iguales o mayores de 1 g/día de niacina o ácido nicotínico, por ello debe evitarse tal combinación a menos que el beneficio de una mayor disminución en el nivel de lípidos sobrepase el riesgo en tal caso es aconsejable emplear simvastatina a dosis bajas (10 mg/día). Con estas combinaciones se obtiene reducciones pequeñas adicionales de LDL, mayores disminuciones adicionales de triglicéridos y aumento de HDL. Se recomienda que de emplear estos medicamentos el de menor riesgo es la niacína o ácido nicotínico. La simvastatina al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa son metabolizados por la isoforma 3A4 del citocromo P-450, los medicamentos que tienen un marcado efecto inhibitorio a dosis terapéuticas en esta vía metabólica pueden aumentar importantemente los niveles plasmáticos de simvastatina o cualquier otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa y de esta forma aumentar el riesgo de miopatía, estos medicamentos son entre otros: ciclosporina, mibefradil, itraconazol, ketoconazol y otros azoles antifúngicos, los antibióticos macrólidos y el antidepresivo nefazodona. En muy escasos casos se ha reportado rabdomiolisis con o sin insuficiencia renal aguda en pacientes que han recibido simvastatina La administración conjunta de simvastatina con ciclosporina, gemfibrozil, ácido nicotínico, mibefradil, antibióticos macrólidos, nefazodona, itraconazol, ketoconazol, incrementan el riesgo de que se presente una rabdomiolisis. A nivel hepático: en cerca del 1% de los pacientes tratados con simvastatina ocurre persistente elevación de las transaminasas séricas hasta en tres veces el límite superior normal. Al suspender o retirar la administración de la simvastatina los niveles altos de las transaminasas retornaron a niveles existentes pretratamiento. Las elevaciones de las transaminasas ocurren por lo general un mes después de haber iniciado la terapia con simvastatina y el mecanismo por el cual se presenta esta alteración es desconocido. Se sugiere que es debido a un efecto hepatocelular. Es recomendable efectuar determinaciones de transaminasas en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el primer año (cada seis meses) o al año posterior al último ajuste de dosis. Se debe vigilar más de cerca a aquellos pacientes que presenten elevaciones de las transaminasas durante el tratamiento y efectuar determinaciones mas frecuentemente. Si llegan los valores a ser el triple del valor normal superior se debe suspender el medicamento. La simvastatina debe emplearse con mucha precaución en los pacientes que ingieren demasiado alcohol y/o tiene antecedentes de enfermedades hepáticas. Las enfermedades hepáticas activas y los aumentos inexplicables de transaminasas son contraindicaciones para el empleo de la simvastatina.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo:el empleo de simvastatina durante el embarazo es una contraindicación absoluta. Siendo la ateroesclerosis una enfermedad crónica, el discontinuar durante el embarazo la simvastatina, no tiene incidencia sobre el desarrollo de la terapia a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. Tanto el colesterol como otros productos provenientes de la síntesis del mismo son componentes esenciales en el desarrollo fetal incluyendo la síntesis de esteroides y membranas celulares, por lo tanto, todo medicamento inhibidor de la síntesis de colesterol, puede causar daño fetal cuando son administrados durante el embarazo, principalmente durante el primer trimestre. Como consecuencia, la simvastatina esta contraindicada en pacientes embarazadas, o que se sospeche que lo están, así como en pacientes de menos de 18 años en cuyo caso la contraindicación es mayor ya que no hay estudios en estas circunstancias. Se debe evitar la administración de simvastatina en pacientes en condiciones de concebir salvo que sea poco probable que esto suceda. Si la paciente esta bajo terapia con simvastatina y se embaraza, se debe suspender de inmediato la administración del la simvastatina e informar a la paciente sobre el peligro potencial para el producto. Lactancia:el empleo de simvastatina durante la lactancia es una contraindicación absoluta. Se ignora si la simvastatina o sus metabolitos se excretan con la leche materna, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa si lo hacen, se debe suspender la administración de simvastatina, por lo peligros potenciales de efectos adversos al lactante.

Reacciones secundarias y adversas: La simvastatina es un fármaco generalmente bien tolerado, la mayor parte de los efectos adversos que se llegan a presentar son leves y pasajeros, que no obligan a suspender el medicamento. Los más frecuentes de aparecer son los siguientes:gastrointestinales: dolor abdominal, estreñimiento o diarrea, flatulencia, náusea, vómito dispepsia, pancreatitis. Neurológicos: astenia, cefalea, mareo, vértigo, neuropatía periférica, parestesias y fatiga. Varios: erupción cutánea, prurito, alopecia, calambres, mialgias fatiga y anemia. En forma esporádica y grado variable se han reportado: artralgias, alteraciones del gusto, ansiedad, insomnio, depresión, anorexia, sequedad de piel, decoloración dérmica, ginecomastia, disminución de la libido y disfunción eréctil.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Medicamentosas: el riesgo de rabdomiólisis se incrementa al asociar simvastatina con los siguientes medicamentos: amprenavir ciclosporina, claritromicina, diltiazem, eritromicina, itraconazol, ketoconazol mifefradiol, nefazolina, ritonovir, verapamil, debido a que inhiben la isoforma 3A4 del citocromo P450 con lo cual se impide el metabolismo de la simvastatina y se acumula. Simvastatina potencializa a los anticoagulantes cumarínicos. Simvastatina incrementa los niveles séricos de digoxina. Se propicia el desarrollo de miopatías y/o rabdomiólisis cuando se conjunta la simvastatina con: bezafibrato, clofibrato, ciprofibrato, fenbofibrato, gemfibrozil, niacina (ácido nicotínico). Alimenticias: con otras estatinas se ha reportado que los alimentos ricos en fibra reducen la absorción y por ello disminuye su actividad, la simvastatina es una estatina, pero hasta el momento, no hay reporte de este efecto, pero pudiera presentarse. Se recomienda no ingerir las tabletas de simvastatina con jugo de toronja ya que incrementa su concentración y el área bajo la curva, incrementando el riesgo de miopatías o rabdomiólisis.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Durante el tratamiento con Simvastatina u otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa u otros hipolipemiantes se puede presentar en los primeros meses de tratamiento un aumento de las transaminasas séricas ALAT (alanin-aminotransferasa) y ASAT (aspartato-aminotransferasa) de tres veces el limite superior normal, generalmente es asintomática, el significado de este hecho se desconoce y no esta relacionado con colestasis ni con la duración ni con la dosificación de tratamiento. Esta alteración en la mayoría de los casos estos valores altos regresan a los básales o pretratamiento sin necesidad de discontinuar la terapia, sin embargo si exceden los valores antes mencionados o persisten altos y no hay tendencia a la disminución se debe suspende la administración de simvastatina por el riesgo de que se desarrolle una miopatía o una rabdomiólisis. Esta alteración bioquímica rara vez se acompaña de anorexia, debilidad y/o dolor muscular, por ello se aconseja efectuar pruebas de funcionamiento hepático antes de iniciar el tratamiento con simvastatina y repetir estas determinaciones con cierta frecuencia por o menos cada seis meses o al aumentar las dosis. Teóricamente por interferir con la síntesis de colesterol y descender los niveles de colesterol circulante, puede la simvastatina disminuir la producción de hormonas adrenales y gonadales. No hay estudios concluyentes sobre la actividad de la simvastatina en el ámbito de la espermatogénesis y fertilidad. La actividad de la simvastatina sobre el eje hipófisis gónadas en mujeres premenopáusicas a la feche se desconoce. Puede durante la administración de simvastatina aumentarse como consecuencia de una miopatía o en casos esporádicos de rabdomiólisis la creatina-cinasa.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogénesis: en ratas dosis de 25, 100 y 400 mg/kg/día durante 72 semanas; la dosis más alta incrementó la presencia de cáncer hepático en las hembras, en tanto que en los machos fue con la dosis media y alta. La incidencia del adenoma hepático aumentó con las dosis media y alta en las hembras, y no en los machos, sin embargo en esto últimos como en las hembras se aumento la incidencia de adenoma pulmonar con las dosis media y alta. La dosis mas baja administrada durante dos años incrementó el adenoma tiroideo en las hembras. Dosis de 50 y 100 mg/Kg./día administradas durante dos años a ratas, ocasionaron adenomas y carcinomas hepáticos (en las hembras con ambas dosis), así como, adenoma tiroideo en las hembras con la dosis alta. El aumento en la incidencia de tumores tiroideos es consistente con otras estatinas y parece ser que se trata de una respuesta específica de esta especie animal sin ninguna implicación para el ser humano. Mutagénesis: tanto la simvastatina como su metabolito activo el L-654-969 se sometieron a diversas prueba entre ellas la de la prueba de Ames, Estos estudios no revelaron ningún indicio de interacción entre la simvastatina o el L-654-969 y el material genético. La simvastatina no es citotóxica y no posee efecto mutagénico. Teratogénesis: Pruebas teratológicas efectuadas en ratas y conejas no demostraron incremento de defectos al nacimiento. Dosis de hasta 10 mg/Kg./día administradas a conejas durante la organogénesis no causaron alteraciones teratogénicas. La disminución en la disponibilidad del colesterol inducida por cualquiera de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa ocasionó un daño en la esterogénesis gonadal. Ratas hembras que recibieron simvastatina, ésta ocasionó un decremento en la síntesis de esteroides ováricos, pero sin un concomitante decremento en la concentración plasmática de hormonas esteroideas. Esta documentado que tanto el colesterol como otros productos provenientes de la síntesis del mismo son componentes esenciales en el desarrollo fetal incluyendo la síntesis de esteroides y membranas celulares, por lo tanto todo medicamento inhibidor de la síntesis de colesterol, puede causar daño fetal cuando se administra a embarazadas principalmente durante el primer trimestre. Como consecuencia de lo expresado la administración de SITATINAL esta contra indicado en pacientes embarazadas. Efectos sobre la fertilidad: la fertilidad disminuyó en las ratas macho al ser tratadas con 25 mg/Kg/día durante 34 semanas. Este reporte contrasta con otro estudio en el cual los animales recibieron la misma dosis solo que durante 11 semanas, tiempo en que se lleva a cabo el ciclo completo de la espermatogénesis, incluyendo la maduración epididimal y no se encontró una disminución de la fertilidad. La administración de simvastatina a ratas durante el periodo perinatal no interfirió con la fertilidad ni con la función reproductiva.

Dosis y vía de administración: La administración de SITATINAL* debe ser de preferencia durante o inmediatamente después de cenar, ya que parece que las dosis nocturnas son más efectivas que las matutinas, debido posiblemente a que la máxima síntesis de colesterol se lleva a cabo entre la media noche y las 3:00 AM. La dosis máxima diaria recomendable es de 80 mg. Los ajustes de dosis se deben hacer en promedio cada cuatro semanas. La respuesta a la terapia se hace evidente entre la primera y segunda semana y la máxima respuesta se presenta entre la cuarta y sexta semana de estar bajo la terapia de SITATINAL*. La dosis debe ser individualizada acorde a la respuesta del paciente y a niveles de lípidos, las dosis que a continuación son promedio e indicativas. Cardiopatía coronaria: La dosis promedio inicial es de 20 mg/día administrados en una sola toma durante o inmediatamente después de cenar. Hipercolesterolemia: dosis promedio de inicio en hipercolesterolemia moderada a severa es de 20 mg/día en una sola toma durante o inmediatamente después de cenar. En la hipercolesterolemia familiar homocigótica la dosis inicial promedio es de 40 a 80 mg/día, en este ultimo caso repartida en tres tomas: de 20, 20 y 40 mg siempre durante la ingesta de alimento o inmediatamente después de haber ingerido los alimentos. En tratamientos combinados de SITATINAL* con cualquier fibrato o ácido nicotínico (niacina) la dosis inicial de Simvastatina es de 5 mg/día y no exceder de 10 mg/día administrados por la noche durante o inmediatamente después de cenar. En insuficiencia renal: Si es leve a moderada no requiere ningún ajuste de dosis. Si es severa (depuración de creatinina < 30 ml/ minuto) iniciar con 5 mg/día y vigilar muy de cerca al paciente sobre todo si se incrementan la dosis a 10 ó mas mg al día. En geriatría: la dosis de inicio si no hay inconvenientes renales o hepáticos es de 20 mg/día, administrados por la noche durante o inmediatamente después de la cena. En combinación con inmunosupresores y transplantados cardíacos. Si el paciente esta bajo terapia con inmunosupresores la dosis de SITATINAL* es de 5 mg/día y no debe excederse de 10 mg/día. Si no se están empleando inmunosupresores la dosis es de 10 mg/día.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: En los esporádicos casos de sobredosificación, en ninguno de ellos hubo ningún síntoma específico y todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. En el caso de sobredosificación se recomienda vigilancia de los síntomas, signos y alteraciones bioquímicas que se presenten, y de acuerdo a ello instituir las medidas terapéuticas necesarias y mantener las funciones vitales.

Presentación(es): Para la venta al público caja con 10, 20 y 30 tabletas de 5, 10 y 20 mg.

Leyendas de protección: No se administre durante el embarazo, ni en fase de lactancia. Conserve el medicamento dentro de la caja. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Nombre y domicilio del laboratorio: Laboratorios SILANES S.A DE C. V. Amores 1304. Col. Del Valle 03100 México D.F.

Número de registro del medicamento: N 270M2000 SSA.

Clave de IPPA: DEAR-213723/RM2002.