VIQET

Denominación genérica: Palonosetrón.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. El frasco ámpula con solución inyectable contiene: Clorhidrato de Palonosetrón equivalente a Palonosetrón 0.05 mg/mL. Vehículo c.b.p. 5 mL.

Indicaciones terapéuticas: Náuseas y vómito inducidos por quimioterapia: 1) La prevención de náuseas y vómito agudos asociados con el ciclo inicial y los ciclos repetidos de quimioterapia del cáncer moderada y altamente emetogénica. 2) La prevención de las náuseas y el vómito tardíos asociados con el ciclo inicial y los ciclos repetidos de quimioterapia del cáncer moderadamente emetogénica.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades físicas y químicas: El clorhidrato de palonosetrón es un polvo cristalino de color blanco a blanco pergamino. Es soluble en agua, propilenglicol, y parcialmente soluble en etanol y 2-propanol. Químicamente el clorhidrato de palonosetrón es: Clorhidrato de (3aS)-2-[(S)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2, 3,3a,4,5,6-hexahidro-1-oxo-1Hbenz[de]isoquinolina. Su fórmula empírica es C19H24N2O.HCl, y su peso molecular es 332.87. El clorhidrato de palonosetrón existe como un isómero único. Farmacodinamia: El palonosetrón es un antagonista selectivo del receptor 5-HT3con una fuerte afinidad por este receptor y poca o nula afinidad para otros receptores. La quimioterapia del cáncer puede estar asociada con una alta incidencia de náuseas y vómito, particularmente cuando se utilizan ciertos agentes como el cisplatino. Los receptores 5-HT3periféricos se localizan en las terminaciones del nervio vago y a nivel central en la zona quimiorreceptora desencadenante del área postrema. Se piensa que los agentes quimioterapéuticos producen náuseas y vómito al liberar serotonina de las células enterocromafines del intestino delgado y que la serotonina liberada activa a los receptores 5-HT3localizados en las terminales aferentes vagales para iniciar el reflejo del vómito. Las náuseas y el vómito posoperatorio se ve influenciado por múltiples factores relacionados con el paciente, la cirugía y la anestesia, y se desencadena por la liberación de 5-HT en una cascada de eventos neuronales que involucran tanto al sistema nervioso central como el tracto gastrointestinal. El receptor 5-HT3ha mostrado participar selectivamente en la respuesta emética. En estudios clínicos de náuseas y vomito inducidos por quimioterapia (CINV, por sus siglas en inglés), se observó que el efecto del palonosetrón sobre la presión arterial, la frecuencia cardiaca, y los parámetros de ECG (electrocardiografía) incluyendo el intervalo QTc, fueron comparables al ondansetrón y el dolasetrón. En los estudios clínicos de Náuseas y Vómito Postoperatorios (PONV, por sus siglas en inglés), el efecto de palonosetrón sobre el intervalo QTc no fue diferente al de placebo. En estudios in vitrose observó que el palonosetrón tiene la capacidad de bloquear los canales iónicos involucrados en la despolarización y repolarización ventricular y prolongar la duración del potencial de acción. En un estudio de doble ciego, aleatorizado, en paralelo, controlado para placebo y positivo (moxifloxacina) se evaluó el efecto de palonosetrón sobre el intervalo QTc en mujeres y hombres adultos. El objetivo fue evaluar los efectos ECG del palonosetrón administrado por vía IV, en dosis únicas de 0.25, 0.75 o 2.25 mg en 221 sujetos sanos. El estudio no demostró efectos sobre los intervalos ECG, incluyendo la duración del QTc (repolarización cardiaca) en dosis de hasta 2.25 mg. Farmacocinética: Después de la administración de una dosis intravenosa de palonosetrón en sujetos sanos y pacientes con cáncer, se observa una disminución inicial de la concentración plasmática seguida de una eliminación lenta del fármaco del organismo. La concentración plasmática máxima promedio (Cmáx) y el área bajo la curva-concentración-tiempo (ABC0-t) son por lo general proporcionales a la dosis en el rango de dosis de 0.3-90 mg/ Kg en sujetos sanos y en pacientes con cáncer. Después de la administración en seis pacientes con cáncer de una dosis IV única de 3 mg/kg (ó 0.21 mg/70 kg) de palonosetrón, la concentración plasmática máxima promedio (DE, desviación estándar) se estimó en 5.6 ± 5.5 ng/ml y el ABC promedio fue de 35.8 ± 20.9 ng/ h/ mL. Después de la dosis intravenosa de palonosetrón en pacientes sometidos a cirugía (histerectomía vaginal o abdominal), las características farmacocinéticas de palonosetrón fueron similares a las observadas en pacientes de cáncer. Distribución:El palonosetrón tiene un volumen de distribución de aproximadamente 8.3 ± 2.5 L/kg. Aproximadamente 62% del palonosetrón está unido a las proteínas plasmáticas. Metabolismo:El palonosetrón se elimina por varias rutas, y aproximadamente 50% se metaboliza para formar dos metabolitos principales: N-óxido-palonosetrón y 6-S-hidroxi-palonosetrón. Cada uno de estos metabolitos tiene menos de 1% de la actividad antagonista del receptor 5-HT3del palonosetrón. Los estudios de metabolismo in vitrosugieren que el citocromo CYP2D6 y en menor grado los citocromos CYP3A y CYP1A2 están involucrados en el metabolismo del palonosetrón. Sin embargo, los parámetros clínicos farmacocinéticos no varían significativamente entre los metabolizadores pobres y extensivos de los sustratos del CYP2D6. Eliminación:Después de la administración de una dosis intravenosa única de 10 mg/ Kg de [14C]-palonosetrón, aproximadamente 80% de la dosis se recuperó en un lapso de 144 horas en la orina, donde el palonosetrón representó aproximadamente 40% de la dosis administrada. En sujetos sanos la depuración corporal total del palonosetrón fue de 160 ± 35 mL/h/Kg y la depuración renal fue de 66.5 ± 18.2 mL/ h/ Kg. La vida media de eliminación promedio fue de aproximadamente 40 horas.

Contraindicaciones: Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o cualquiera de sus componentes.

Precauciones generales: Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han mostrado hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos del receptor 5-HT3. Efectos sobre la capacidad de manejar y usar máquinas: No se observaron efectos sobre la capacidad de manejar o usar máquinas.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: Efectos teratogénicos: Se han realizado estudios teratológicos en ratas con dosis orales de hasta 60 mg/Kg/día (1, 894 veces la dosis intravenosa recomendada en humanos con base en la superficie de área corporal) y conejos con dosis orales de hasta 60 mg/Kg/día (3,789 veces la dosis intravenosa recomendada en humanos con base en la superficie de área corporal) y no revelaron evidencia de daño a la fertilidad o al feto debido a palonosetrón. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, el palonosetrón debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario. Madres en lactancia:Se desconoce si el palonosetrón se excreta en la leche materna humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna humana y debido al potencial para reacciones adversas serias en lactantes, y potencial para tumorogenicidad mostrado por palonosetrón observadas en los estudios de carcinogenicidad en ratas, se debe tomar la decisión de descontinuar la lactancia o el fármaco, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

Reacciones secundarias y adversas: Náuseas y vómito inducidos por quimioterapia: Las siguientes son reacciones adversas ocasionadas por palonosetrón inyectable cefalea, estreñimiento, diarrea, mareo, fatiga, dolor abdominal e insomnio. De igual forma, se han presentado casos de estreñimiento severo después de la administración de una dosis única de palonosetrón de aproximadamente 0.75 mg, equivalente a tres veces la dosis recomendada. Se han reportado las siguientes reacciones adversas con baja frecuencia después de la administración de palonosetrón en pacientes adultos que recibieron quimioterapia concomitante: Cardiovasculares: 1%: taquicardia no sostenida, bradicardia, hipotensión, < 1%: hipertensión, isquemia miocárdica, extrasístoles, taquicardia sinusal, arritmia sinusal, extrasístoles supraventriculares y prolongación QT. En muchos casos, la relación con palonosetrón no fue clara. Dermatológicas: < 1%: dermatitis alérgica, erupción cutánea (rash). Oído y visión: < 1% mareo por movimiento (cinetosis), tinnitus, irritación de ojos y ambliopía. Sistema gastrointestinal 1%: diarrea, < 1%: dispepsia, dolor abdominal, boca seca, hipo, flatulencia. General: 1%: debilidad, < 1%: fatiga, fiebre, bochornos, síndrome tipo gripal. Hígado: < 1%: incremento transitorio y asintomático de ASAT y/o ALAT y bilirrubina. Estos cambios se presentaron principalmente en pacientes que recibieron quimioterapia altamente emetogénica. Metabolismo: 1%: hipercaliemia, < 1%: fluctuaciones de electrolitos, hiperglucemia, acidosis metabólica, glucosuria, disminución del apetito, anorexia. Musculosquelético: < 1%: artralgia. Sistema nervioso: 1%: mareo, < 1%: somnolencia, insomnio, hipersomnia, parestesia. Psiquiátricos: 1%: ansiedad, < 1%: euforia. Sistema urinario: < 1%: retención urinaria. Vascular: < 1%: decoloración venosa, distensión venosa. Náuseas y vómito posoperatorio: Las siguientes son reacciones adversas ocasionadas por palonosetrón inyectable: Prolongación QT en electrocardiograma, Bradicardia, Cefalea y estreñimiento También se conocen las siguientes reacciones adversas las cuales fueron evaluadas por investigadores como relacionadas con el tratamiento o de causa desconocida, ocurrieron luego de la administración de palonosetrón a pacientes adultos que recibían medicamentos perioperatorias e intraoperatorias concomitantes, incluyendo aquellas asociadas con anestesia. Cardiovasculares: 1% prolongación QTc en electrocardiograma, bradicardia sinusal, taquicardia; < 1%: descenso en la presión arterial, hipotensión, hipertensión, arritmia, extrasístoles ventriculares, edema generalizado; disminución en la amplitud de la onda T en el ECG, reducción en el recuento plaquetario. Dermatológicos: 1%: prurito. Sistema gastrointestinal: 1%: flatulencias, < 1%: boca seca, dolor abdominal superior, hipersecreción salival, dispepsia, diarrea, hipomotilidad intestinal, anorexia. General: < 1%: escalofríos. Hepáticos: 1%: elevaciones en ASAT y/o ALAT < 1%: aumento de la enzima hepática. Metabólicos: < 1%: hipocaliemia, anorexia. Sistema nervioso: < 1%: mareos. Respiratorios: < 1%: hipoventilación, laríngeo espasmo. Sistema urinario: 1%: retención urinaria. Experiencia poscomercialización: Se identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso post aprobación de palonosetrón. Debido a que estas reacciones se reportan de manera voluntaria por una población de tamaño incierto, no siempre es posible establecer de forma confiable una relación causal con la exposición al fármaco. En la experiencia post comercialización de palonosetrón de 0.25 mg en la prevención de náuseas y vómito inducidos por quimioterapia, se reportaron casos muy raros ( < 1/10,000) de reacciones hipersensibles y reacciones en el sitio de la inyección (ardor, induración, molestia y dolor).

Interacciones medicamentosas y de otro género: El palonosetrón se elimina del organismo a través de la excreción renal y por vías metabólicas mediadas por varias enzimas CYP. Los estudios in vitroindican que el palonosetrón no es un inhibidor de las enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CPY2D6, CYP2E1 y CYP3A4/5 (CYP2C19 no fue investigada) ni reduce la actividad de las enzimas CYP1A2, CYP2D6, o CYP3A4/5. Por lo tanto, el potencial de interacciones medicamentosas clínicamente significativas del palonosetrón parece ser muy bajo. En estudios clínicos controlados, el Palonosetrón en inyección ha sido administrado con seguridad junto con agentes corticosteroides, analgésicos, antieméticos/antináuseas, antiespasmódicos y anticolinérgicos. El palonosetrón no inhibió la actividad antitumoral de cinco agentes quimioterapéuticos probados (cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, doxorrubicina y mitomicina C) en modelos tumorales de murinos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No hay información disponible al respecto.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: En un estudio de carcinogenicidad realizado durante 104 semanas en ratones CD-1, los animales recibieron tratamiento con una dosis oral de palonosetrón de 10, 30 o 60 mg/Kg/día. El tratamiento con palonosetrón no fue tumorigénico. La dosis mayor estudiada produjo una exposición sistémica al palonosetrón (ABC de concentración plasmática) alrededor de 150 a 289 veces la exposición alcanzada en humanos (ABC=29.8 ng•h/mL) con la dosis intravenosa recomendada de 0.25 mg. En un estudio de carcinogenicidad realizado durante 104 semanas en ratas Sprague-Dawley, ratas macho y hembra recibieron tratamiento con dosis orales de 15, 30 o 60 mg/Kg/día y 15, 45 y 90 mg/Kg/día, respectivamente. Las mayores dosis produjeron una exposición sistémica al palonosetrón (ABC de concentración plasmática) 137 y 308 veces la exposición alcanzada en humanos con la dosis recomendada. El tratamiento con palonosetrón produjo, en ratas macho, un incremento en la incidencia de feocromocitoma suprarrenal benigno y feocromocitoma benigno y maligno combinado, incremento en la incidencia de adenoma, y adenoma y carcinoma combinados de las células del islote pancreático y adenoma de la pituitaria. En las ratas hembra, produjo adenoma y carcinoma hepatocelular y un incremento en la incidencia de adenoma, y adenoma y carcinoma combinados de las células C tiroideas. El palonosetrón no mostró ser genotóxico en la prueba de Ames, la prueba de mutación directa en células ováricas de hámster chino (CHO/HGPRT), la prueba ex vivo en hepatocitos de síntesis no programada de ADN (unscheduled DNA synthesis [UDS]), o la prueba de micronúcleo en ratón. Sin embargo, fue positivo para efectos clastogénicos en la prueba de aberración cromosómica en células ováricas de hámster chino (CHO). El palonosetrón en dosis orales de hasta 60 mg/Kg/día (cerca de 1,894 veces la dosis intravenosa recomendada en humanos con base en la superficie corporal) no mostró efectos sobre la fertilidad y la capacidad reproductiva de las ratas macho y hembra.

Dosis y vía de administración: Dosis para adultos: Náuseas y vómito inducidos por quimioterapia: La dosis recomendada de Palonosetrón es de 0.25 mg, administrada como una dosis única, aproximadamente 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia. Uso en pacientes geriátricos y en pacientes con insuficiencia renal o hepática: No se recomienda ajustar la dosis. Dosis para pacientes pediátricos:No se ha establecido la dosis intravenosa recomendada para pacientes pediátricos. Administración:Náuseas y vómito inducidos por quimioterapia: Palonosetrón debe infundirse por vía intravenosa en un lapso de 30 segundos. Instrucciones de uso/manejo:Lave la línea de infusión con solución salina normal antes y después de la administración de Palonosetrón. Poblaciones especiales: Geriátrica:El análisis farmacocinético de la población y los datos de seguridad y eficacia no revelaron diferencias entre los pacientes con cáncer con 65 años de edad y los pacientes más jóvenes (18 a 64 años). No se requiere ajustar la dosis en este grupo de pacientes. Raza:Se caracterizó la farmacocinética del palonosetrón intravenoso en veinticuatro sujetos japoneses sanos en un rango de dosis de 3-90 mg/Kg. La depuración corporal total fue 25% mayor en los sujetos japoneses en comparación con los blancos; sin embargo, no es necesario ajustar la dosis en este grupo de individuos. La farmacocinética del palonosetrón no se ha caracterizado adecuadamente en sujetos de raza negra. Insuficiencia renal: La insuficiencia renal leve a moderada no afecta significativamente los parámetros farmacocinéticos del palonosetrón. La exposición sistémica total aumentó aproximadamente 28% en pacientes con insuficiencia renal severa en comparación con los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal. Insuficiencia hepática:La insuficiencia hepática no afecta significativamente la depuración corporal total del palonosetrón en comparación con los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con cualquier grado de insuficiencia hepática. Preparación e indicaciones de administración: Palonosetrón debe infundirse por vía intravenosa en un lapso de 30 segundos. Instrucciones de uso/manejo:Lave la línea de infusión con solución salina normal antes y después de la administración de Palonosetrón.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No existe ningún antídoto conocido para Palonosetrón. La sobredosis debe manejarse con cuidados de soporte. En un estudio de dosis escalada se administró una dosis de palonosetrón de 90 mg/Kg (equivalente a una dosis fija de 6 mg), correspondiente aproximadamente a 25 veces la dosis CINV recomendada de 0.25 mg, a cincuenta pacientes de cáncer adultos. En este grupo de dosis hubo una incidencia similar de eventos adversos en comparación con otros grupos y no se observaron efectos dosis respuesta. No se han realizado estudios de diálisis, sin embargo, debido al amplio volumen de distribución, es poco probable que la diálisis pudiera ser un tratamiento eficaz para la sobredosis de palonosetrón. Una dosis única intravenosa de palonosetrón de 30 mg/Kg (947 y 474 veces la dosis de humanos para ratas y ratones, respectivamente, con base en la superficie corporal) fue letal para ratas y ratones. Los principales signos de toxicidad fueron convulsiones, jadeo, palidez, cianosis y colapso.

Presentación(es): Caja de cartón con un frasco ámpula de 5 mL.

Recomendaciones sobre almacenamiento: [email protected] Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: No se deje al alcance de los niños. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Este producto sólo debe administrarse en clínicas y hospitales bajo supervisión médica continua. El uso durante el embarazo y lactancia queda bajo responsabilidad del médico. Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o cualquiera de sus componentes. No se administre si el sello ha sido violado. Consérvese a no más de 25 °C. Protéjase de la luz. Léase instructivo anexo. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected].

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en India por: Intas Pharmaceuticals Ltd. Plot No.- 457 & 458, Village - Matoda, Tal - Sanand. Matoda - 382 210, Dist. - Ahmedabad, India. Representante Legal, Importado y Distribuido por: Accord Farma, S.A. de C.V. Moctezuma 123, Interior 2, Col. Aragón la Villa, C.P. 07000, Deleg. Gustavo A. Madero, D.F., México.

Número de registro del medicamento: 180M2013 SSA IV.