ADRIBLASTINA R.D.

Denominación genérica: Doxorubicina.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. El frasco ámpula con liofilizado contiene: Clorhidrato de doxorubicina 10 mg, 20 mg y 50 mg, excipiente c.b.p.

Indicaciones terapéuticas: La doxorubicina ha producido significativas respuestas terapéuticas en un número de tumores sólidos y enfermedades hematológicas malignas, y es comúnmente utilizada en el tratamiento de los siguientes tumores: carcinoma de mama, como componente en la terapia adjunta en mujeres con evidencia de implicación de nódulo linfático axilar después de la resección del cáncer de pecho primario. Carcinoma de pulmón. Carcinoma de ovario. Cáncer transicional de las células de la vejiga. Neuroblastoma. Tumor de Wilm. Sarcomas de tejidos blandos. Osteosarcoma. Leucemia linfocítica o linfoblástica aguda. Leucemia mielógena aguda. Linfoma no Hodgkin. Enfermedad de Hodgkin. La doxorubicina también ha demostrado actividad antitumoral en las siguientes neoplasias adultas y pediátricas: carcinoma del tiroides. Carcinoma del endometrio. Carcinoma de cabeza y cuello. Carcinoma de estómago. Carcinoma hepatocelular primario. Carcinoma no seminomatoso del testículo. Carcinoma de la próstata. Sarcoma de Swing. Rabdomiosarcoma. Mieloma múltiple. Leucemias crónicas.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas: doxorubicina en un antibiotico antraciclinico citotoxico aislado de cepas deStreptomyces peucetiusvar. caesius. El efecto citotoxico de doxorubicina en células malignas y su efecto tóxico en varios órganos se piensa que está relacionado a la intercalación del nucleótido base y células de la membrana de lípidos unida a actividades de doxorubicina. Su intercalación inhibe al nucleótido y la acción de DNA y RNA polimerasas. La interacción de doxorubicinas con la topoisomerasa II para formar complejos de DNA aparece como un mecanismo importante de la actividad citocidal de la doxorubicina. Estudios clínicos: la efectividad de los regímenes que contienen doxorubicina en la terapia adjunta del cancer de pecho temprano han sido establecidos basados en los datos colectados en un meta-análisis publicado en 1998 por el Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). El EBCTCG obtiene datos primarios de estudios relevantes, tanto publicados como no publicados, para la etapa de cáncer de pecho y actualizaciones regulares de estos análisis. Los principales puntos finales para los estudios de quimioterapia adjunta fueron supervivencia libre de enfermedad (SLE) y supervivencia general (SG). Los meta-análisis permitieron comparaciones de ciclofosfamida, metotrexato y 5- fluorouracil (CMF) y la no quimioterapia (19 estudios incluyendo 7.523 pacientes) y comparaciones de doxorubicina conteniendo regimenes con CMF como un control activo (6 estudios incluyendo 3.510 pacientes). Los estimados de SLE y SG de estos ensayos fueron utilizados para calcular el efecto de CMF relacionado a la no terapia. El índice de peligro de SLE para CMF comparado con la no quimioterapia fue 0,76 (95% CI 0,71-0,82) y para SG fue 0,86 (95% CI 0,80-0,93). Basado en un efecto estimado de CMF (menor al 95% del límite de confianza del índice de peligro) y 75% de la retención de los efectos de CMF en SLE, fue determinado que doxorubicina conteniendo regímenes puede ser considerado como no inferior a CMF si el límite superior de confianza 95% del índice de peligro fue menor de 1,06, no más de 6% que CMF. Una circulación similar para SG puede requerir un margen de no inferioridad de 1,02. Seis estudios al azar en el meta-análisis EBCTCG comparado con doxorubicina conteniendo regímenes a CMF: un total de 3.510 mujeres con cáncer de pecho temprano con nódulos linfáticos axilares fueron evaluadas; aproximadamente 70% fueron premenopáusicos y 30% postmenopaúsicos. Al tiempo que los meta-análisis, ocurrieron 1.745 primeras recurrencias y 1.348 muertes. Los análisis demostraron que doxorubicina conteniendo regimenes retenidos en por lo menos 75% del efecto histórico CMF adjunto en SLE son efectivos. El índice de peligro para SLE (dox: SLE) fue 0,91 (95% CI 0,82-1,01) y para SG fue 0,91 (95% CI 0,81-1,03). El más grande de los 6 estudios en el meta-análisis de EBCTCG, un estudio al azar, etiqueta abierta, multicentro (NSABP B-15) fue conducido en aproximadamente 2.300 mujeres (80% premenopáusicas; 20% postmenopaúsicas) con cáncer de pecho temprano, incluyendo nódulos linfáticos axilares. En este estudio, 6 ciclos de CMF convencional fue comparado con 4 ciclos de doxorubicina y ciclofosfamida (AC) y 4 ciclos de AC seguidos por 3 ciclos de CMF. No se observó diferencia estadísticamente significativa en términos de SLE o SG. Propiedades farmacocinéticas: absorción:la doxorubicina no es absorbida en el tracto gastrointestinal. Dado que la droga es extremadamente irritante para los tejidos, ha sido administrada por vías intravasculares (intravenosa o intra-arterial) Se ha demostrado que la administración intravesical es factible: siguiendo esta vía de administración, el paso de la doxorubicina dentro de la circulación sistémica es mínimo. Distribución:la distribución inicial de la vida media de aproximadamente 5 minutos sugiere toma rápida del tejido, mientras se refleja un eliminación lenta de los tejidos con una vida media de 20 a 48 horas. Los rangos de la distribución del volumen en estado estacionario van de 809 a 1.214 l/m2y es indicativo de una toma extensa del medicamento en tejidos. La unión de doxorubicina y su metabolito principal, doxorubicinol, a proteínas plasmáticas es cerca del 74 al 76% y es independiente de la concentración plasmática de doxorubicina mayor a 1,1 mg/ml. Doxorubicina fue excretada en la leche de un paciente lactante, con un pico en la concentración de leche a 24 horas después del tratamiento siendo, aproximadamente 4,4 veces más grande que el correspondiente en la concentración plasmática. Doxorubicina fue detectable en la leche, mayor a 72 horas después de la terapia con 70 mg/m2de doxorubicina administrada como infusión intravenosa 15-minutos y 100 mg/m2de cisplatina como infusión intravenosa 26-horas. El pico de concentración de doxorubicinol en leche a las 24 horas fue 0,11 mg/ml y AUC mayor a 24 horas fue 9,0 mg.h/ml, mientras el AUC para doxorubicina fue 5,4 mg.h/ml. Doxorubicina no atraviesa la barrera hemato-encefálica. Metabolismo:la reducción enzimática en la posición 7 de daunosamina, agliconas que ceden azúcar, las cuales son libres de la formación de radicales, la producción local del cual puede contribuir a la actividad cardiotóxica de doxorubicina. La disposición de doxorubicinol (DOX-OL) en pacientes es un índice de formación limitado, con vida media terminal de DOX-OL, siendo similar a doxorubicina. La exposición relativa de DOX-OL, el índice entre AUC de DOX-OL y el AUC de doxorubicina, comparado con los rangos de doxorubicina entre 0,4 y 0,6. Excreción:la depuración en plasma es en un rango de 324 a 809 ml/min/m2y está predominantemente cerca del metabolismo y excreción biliar. Aproximadamente 40% de la dosis aparece en la bilis en 5 días, mientras solo 5 al 12% del medicamento y sus metabolitos aparecen en orina durante el mismo período. En orina, < 3% de la dosis fue recuperada como DOX-OL por más de 7 días. La depuración sistémica de doxorubicina es reducida significativamente en mujeres obesas con un peso mayor al ideal en 130%. No hay reducción significativa en la depuración sin ningún cambio en el volumen de distribución en pacientes obesos cuando fue comparado con pacientes normales con peso ideal de 115%. (véase Dosis y vía de administración, otras Poblaciones especiales). Farmacocinética en poblaciones especiales: pediátrico: siguiendo una administración de dosis 10 a 75 mg/m2de doxorubicina a 60 niños y adolescentes de los 2 meses a 20 años de edad, la depuración de doxorubicina promedio 1.443 +114 ml/min/m2. Un análisis adicional demostró que la depuración en 52 niños más grandes de 2 años de edad (1.540 ml/min/m2) se incrementó, comparado con adultos. Sin embargo, la depuración en infantes más jóvenes de 2 años de edad (813 ml/min/m2) disminuyó, comparada con niños mayores y cercano al rango de los valores de depuración determinado en adultos (véase Dosis y vía de administración y Precauciones generales). Geriátrico: mientras la farmacocinética de sujetos geriátricos (>65 años de edad) ha sido evaluada, no se recomienda un ajuste de dosificación basado en la edad. Género. Un estudio clínico publicado involucrando 6 hombres y 21 mujeres sin terapia previa con antraciclina reportó una depuración de doxorubicina significativamente alta en los hombres, comparado con las mujeres (1.088 ml/min/m2vs 433 ml/min/m2). Sin embargo, la vida media terminal de doxorubicina no fue más grande en hombres, comparado con mujeres (54 vs 35 horas). Raza: la influencia de la raza en la farmacocinética de doxorubicina no ha sido evaluada. Falla hepática: la depuración de doxorubicina y doxorubicinol fue reducida: en pacientes con falla en la función renal (véase Dosis y vía de administración, Disfunción hepática). Falla Renal: la influencia de la función renal en la farmacocinética de doxorubicina no ha sido evaluada.

Contraindicaciones: La situaciones en las cuales los pacientes no deberán ser tratados con doxorubicina intravenosa son: mielosupresión persistente o estomatitis severa debidas a tratamientos citotóxicos previos. Presencia de infecciones generalizadas. Daño severo de la función hepática. Arritmias actuales o historia de arritmias previas e insuficiencia miocárdica; infarto anterior al miocardio. Tratamientos previos con antraciclinas por arriba de sus máximas dosis acumulativas. Hipersensibilidad a la epirubicina, otras antraciclinas o antracenedionas. Las contraindicaciones para el uso intravesical son: tumores invasivos que hayan penetrado la pared de la vejiga. Infecciones urinarias. Inflamación de la vejiga. Problemas de cateterización (por ejemplo, debidos a tumores intravesicales masivos).

Precauciones generales: El tratamiento con doxorubicina debe ser llevado a cabo solo por médicos experimentados en el tratamiento del cáncer, y deben ser conducidos bajo estricta supervisión, con un número de funciones corporales que deben ser cuidadosamente monitoreadas. Los pacientes deben recuperarse de intoxicaciones agudas del tratamiento citotóxico (como estomatitis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas) antes del inicio del tratamiento de doxorubicina. La depuración sistémica de doxorubicina es reducida en pacientes obesos ( >130% del peso ideal corporal) (véase Dosis y vía de administración). Función cardíaca:la cardiotoxicidad es un riesgo del tratamiento con antraciclina que puede ser manifestado por eventos tempranos (aguda) o tardíos (retrasada). Eventos tempranos (aguda): la cardiotoxicidad temprana de doxorubicina consiste principalmente en taquicardia y/o anormalidades del electrocardiograma (ECG), como cambios de onda ST-T no específicos. Taquiarritmias, incluyendo contracciones ventriculares prematuras y taquicardia ventricular, bradicardia, así como bloqueo atrioventricular y paquete-ramal también han sido reportados. Estos efectos no predicen el desarrollo subsecuente de cardiotoxicidad retrasada, y rara vez de importacia clínica, y no son generalmente una consideración para la discontinuación del tratamiento con doxorubicina. Eventos tardíos (retrasados): la cardiotoxicidad retrasada usualmente se desarrolla tarde en el curso de la terapia con doxorubicina o dentro de los 2 o 3 meses después de la terminación del tratamiento, pero también se han reportado eventos varios meses o años después de la terminación del tratamiento. Cardiomiopatía retrasada es manifestada por la reducción de eyección de la fracción ventricular izquierda (EFVI) y/o signos y síntomas de falla congestiva del corazón (FCH) como dispnea, edema pulmonar, edema dependiente, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, efusión pleural y ritmo galope. Efectos subagudos como pericarditis/miocarditis también han sido reportados. Amenaza a la vida FCH es la forma más severa de cardiomiopatía inducida por antraciclina y representa la toxicidad acumulativa de la dosis limitante. La función cardíaca debe ser evaluada antes de que los pacientes entren en un tratamiento con doxorubicina y debe ser monitoreada a través de la terapia para minimizar el riesgo de falla cardíaca severa. El riesgo puede disminuir a través del monitoreo regular de EFVI durante el curso del tratamiento, con pronta discontinuación de doxorubicina al primer signo de falla en la función. El método cuantitativo apropiado para la evaluación repetida (evaluación de EFVI) incluye angiografía multi-bloqueada del radionucleido (MUGA) o ecocardiografía (ECHO). Una evaluación de base cardíaca con un ECG a también exploración MUGA o un ECHO, especialmente en pacientes con factores de riesgo para cardiotoxicidad incrementada. Repetidas determinaciones de MUGA o ECHO del EFVI deben ser realizadas, particularmente con dosis acumulativas de antraciclina más altas. La técnica usada para la evaluación debe ser consistente a través de su seguimiento. La probabilidad de desarrollar FCH, estimada alrededor de 1% al 2% en la dosis acumulativa de 300mg/m2, incrementa lentamente por encima de la dosis acumulativa total de 450-550 mg/m2. Después de eso, el riesgo de desarrollar FCH incrementa paso a paso, y es recomendado no exceder una dosis acumulativa máxima de 550 mg/m2. Los factores de riesgo para toxicidad cardíaca incluyen enfermedad cardiovascular activa o inactiva, antes o junto con radioterapia al área mediastinal/pericardial, previa terapia con otras antraciclinas o antracenedionas, y uso conjunto de medicamentos con la habilidad de suprimir la contracción cardíaca. La función cardíaca debe ser cuidadosamente monitoreada en pacientes que reciben altas dosis acumulativas y en aquellos con factores de riesgo. Sin embargo, cardiotoxicidad con doxorubicina puede ocurrir a bajas dosis acumulativas, donde estén o no presentes factores de riesgo. Niños y adolescentes tienen un riesgo incrementado de desarrollar cardiotoxicidad tardía siguiendo una administración de doxorubicina. El riesgo en mujeres es mayor que en hombres. Se recomienda seguir evaluaciones cardíacas periódicas para monitorear este efecto. Es probable que la toxicidad de doxorubicina y otras antraciclinas o antracenedionas sea aditiva. Toxicidad hematológica: como otros agentes citotóxicos, doxorubicina puede producir mielosupresión. Perfiles hematológicos deben ser evaluados antes y durante cada ciclo de terapia con doxorubicina, incluyendo cuenta diferencial de glóbulos blancos (GB). Una leucopenia reversible y/o granulocitopenia (neutropenia) dosis dependiente es la manifestación predominante de toxicidad hematológica de doxorubicina y es la toxicidad aguda más común de este medicamento. Leucopenia y neutropenia generalmente alcanzan el límite entre los días 10 y 14 después de la administración del medicamento. La cuenta GB/neutrofilos regresa a sus valores normales, en la mayoría de los casos, al día 21. Trombocitopenia y anemia pueden también ocurrir. Consecuencias clínicas de mielosupresión severa incluyen fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragia, hipoxia de tejido, o muerte. Leucemia secundaria: leucemia secundaria, con o sin una fase preleucemica, ha sido reportada en pacientes tratados con antraciclinas (incluyendo doxorubicina). Leucemia secundaria es más común cuando estos fármacos son administrados en combinación con agentes antineoplásicos daniños al DNA, en combinación con radioterapia, cuando los pacientes han sido pretratados duramente con medicamentos citotóxicos o cuando las dosis de antraciclinas han sido extendidas. Estas leucemias pueden tener un período de latencia de 1 a 3 años. Gastrointestinal: mucositis/estomatitis generalmente aparecen después de la administración del medicamento y, si es severa, puede progresar por más de unos días a las ulceraciones de la mucosa. La mayoría de los pacientes se recuperan de este evento adverso a la tercera semana de terapia. Función hepática: la principal ruta de eliminación de doxorubicina es el sistema hepatobiliar. La bilirrubina total en suero debe ser evaluada antes y durante el tratamiento con doxorubicina. Los pacientes con bilirrubinas elevadas pueden experimentar baja depuración del fármaco con un incremento en la toxicidad total. Se recomiendan bajas dosis en esos pacientes (véase Dosis y vía de administración, Disfunción hepática). Pacientes con falla hepática severa no deben recibir doxorubicina (véase Contraindicaciones). Efectos del sitio de inyección:flebosclerosis puede resultar de una inyección en un vaso pequeño o de repetidas inyecciones en la misma vena. Siguiendo los procedimientos de administración recomendados, se puede minimizar el riesgo de flebitis/tromboflebitis al sitio de inyección (véase Dosis y vía de administración). Extravasación: la extravasación de la doxorubicina durante la inyección intravenosa puede producir dolor local, severas lesiones en tejido (vesicación, celulitis severa) y necrosis. Los signos y síntomas de la extravasación ocurren durante la administración intravenosa de doxorubicina: la infusión del medicamento debe ser detenida inmediatamente. Otros:doxorubicina puede potenciar la toxicidad de otras terapias anticáncer. La exarcebación de cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida y hepatoxicidad aumentada de 6-mercaptopurina ha sido reportada. Las toxicidades inducidas por radiación (miocardio, mucosa, piel e hígado) también han sido reportadas. Como otros agentes citotóxicos, tromboflebitis y fenómenos tromboembólicos, incluyendo embolia pulmonar (en algunos casos fatal), han sido reportados coincidentemente con el uso de doxorubicina. Doxorubicina puede inducir hiperuricemia como consecuencia de un extensor catablismo de purinas que acompaña lisis rápida de células neoplásicas (síndrome tumor-lisis). Los niveles de ácido úrico, potasio, fosfato de calcio y creatinina en sangre deben ser evaluados después del tratamiento inicial. La hidración, alcalinización de la orina, y profilaxis con alopurinol para prevenir hiperuricemia pueden minimizar las complicaciones potenciales del síndrome de tumor-lisis. Precauciones adicionales y para otras rutas de administración: ruta intravesical: la administración de doxorubicina por ruta intravesical puede producir síntomas de cistitis química (como disuria, poliuria, nocturna, estranguria, hematuria, malestar en la vejiga, necrosis de la pared de la vejiga) y constricción de la vejiga. Se requiere atención especial para problemas de cateterización (obstrucción uretral debido a tumores intravesicales masivos). Ruta intra-arterial: la administración intra-arterial de doxorubicina puede ser empleada para la terapia regional o localizada de carcinoma primario hepatocelular o metástasis de hígado. La administración intra-arterial puede producir (además de toxicidad sistémica cualitativamente similar a la observada siguiendo una administración intravenosa de doxorubicina) úlceras gastro-duodenales (probablemente debida a reflujo de fármacos en la arteria gástrica) y la reducción de los conductos biliares, debido a colangitis esclerosante inducida por fármacos. Esta ruta de administración puede llevar a una necrosis extensa del tejido.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Fertilidad:en mujeres, doxorubicina puede causar infertilidad durante el tiempo de su administración. Doxorubicina puede causar amenorrea. Ovulación y menstruación regresan después de la terminación de la terapia, aunque puede ocurrir menopausia prematura. En hombres, doxorubicina es mutagénica y puede inducir daño cromosomal en espermatozoides humanos. Oligospermia o azoospermia puede ser permanente; sin embargo, la cuenta de esperma se ha reportado que regresa a niveles normospérmicos en algunas instancias. Esto puede ocurrir varios años después del fin de la terapia. Los hombres bajo el tratamiento de doxorubicina deben usar métodos anticonceptivos eficaces. Embarazo: la seguridad del uso de la doxorubicina durante el embarazo no ha sido establecida. La doxorubicina es embriotóxica y teratogénica en ratas, es embriotóxica y puede inducir aborto en los conejos. Las mujeres que sean susceptibles a embarazarse durante la terapia con doxorubicina deberán ser advertidas del riesgo potencial para el feto y se les deberá aconsejar que eviten el embarazo durante el tratamiento. Si la doxorubicina debe ser utilizada durante el embarazo, los beneficios potenciales del tratamiento deberán ser cuidadosamente sopesados contra los posibles riesgos al feto. Madres lactantes: la doxorubicina es secretada en la leche materna; por lo tanto, las mujeres tratadas con doxorubicina deberán ser instruidas para que no den leche materna a sus hijos, ya que podrían provocarle serios problemas al lactante.

Reacciones secundarias y adversas: Los siguientes eventos adversos han sido reportados en asociación con la terapia con doxorubicina: infecciones e infestaciones: infección, sepsis/septicemia. Neoplasmas benignos y malignos:leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda. Desórdenes del sistema linfático y en sangre:leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia. Desórdenes del sistema inmune: anafilaxis. Desórdenes nutricionales y metabólicos:anorexia, deshidratación, hiperuricemia. Desórdenes en los ojos:conjuntivitis/queratitis, lagrimación. Desórdenes cardíacos:bloques de taquicardia, taquiarritmias, bloqueo atrioventricular, falla cardíaca congestiva. Desórdenes vasculares:bochornos, flebitis, tromboflebitis, tromboembolismo, shock. Desórdenes gastrointestinales:náusea/vómito, mucositis/estomatitis, hiperpigmentación de la mucosa oral, esofagitis, dolor abdominal, erosiones gástricas, sangrado del tracto gastrointestinal, diarrea, colitis. Desórdenes en tejido subcutáneo y piel: ocurre frecuentemente la alopecia, incluyendo la interrupción del crecimiento de la barba. Este efecto lateral es usualmente reversible, con un nuevo crecimiento de todo el cabello que ocurre dentro de dos a tres meses después de la terminación de la terapia. Enrojecimientos, hiperpigmentación de la piel y las uñas, fotosensibilidad e hipersensibilidad de la piel irradiada (reacción de memoria a la radiación también pueden ocurrir). Urticaria y anafilaxia han sido reportadas en pacientes tratados con doxorubicina; los signos y síntomas de estas reacciones pueden variar desde rash cutáneo y comezón hasta fiebre, escalofríos y shock. También ha sido reportado el síndrome de "mano-pie" (eritrodistesia palmar-plantar o "eritema acral"). Desórdenes renales y urinarios:coloración rojiza en la orina por 1 o 2 días después de la administración. Desórdenes en pecho y sistema reproductivo:amenorrea, oligospermia, azoospermia. Desórdenes generales y condiciones en el sitio de administración: astenia, fiebre, escalofríos. Investigaciones:anormalidades en el ECG, reducciones asintomáticas en la fracción ejecutora del ventrículo izquierdo, cambios en los niveles de transaminasas. Reacciones adversas en pacientes con cáncer de pecho temprano recibiendo doxorubicina con terapia adjunta: fueron colectados datos seguros de aproximadamente 2.300 mujeres que participaron en un estudio al azar, a etiqueta abierta (NSABP B-15), evaluando el uso de AC vs. CMF en el tratamiento de cáncer de pecho temprano, incluyendo nódulos linfáticos axilares. Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia en este estudio fueron consistentes con la seguridad del perfil de eventos adversos para doxorubicina. Otros eventos adversos incluyen: investigaciones: aumento de peso.

Interacciones medicamentosas y de otro género: La doxorubicina es principalmente utilizada en combinación con otras drogas citotóxicas y una toxicidad aditiva puede ocurrir, especialmente involucrando a la médula ósea/ la función hematológica y causar efectos gastrointestinales. En resumen, el uso concomitante de doxorubicina con otras drogas antitumorales, las cuales han sido reportadas como potencialmente cardiotóxicas (por ejemplo 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, cisplatino, taxanos), así como también el uso de otros compuestos cardioactivos (por ejemplo bloqueadores de los canales de calcio), requiere un constante monitoreo de la función cardíaca durante el tratamiento. La doxorubicina es extensivamente metabolizada por el hígado. Los cambios en la función hepática inducidos por las terapias concomitantes pueden afectar el metabolismo de la doxorubicina, la farmacocinética, la eficacia terapéutica y/o la toxicidad.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se debe evaluar, previo el inicio del tratamiento, el recuento sanguíneo y la función hepática. Se observa comúnmente una depresión transitoria y reversible de la médula ósea, usualmente de leucocitos, con un nadir alrededor de los 10-14 días y con una recuperación a los 21 días siguientes a la terapia. Los niveles de glóbulos rojos y de plaquetas deben también ser controlados. La toxicidad hematológica puede indicar reducción de la dosis o suspensión de la terapia.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: La DL50 de doxorubicina es de 21,9 y de 12,5 mg/kg para ratones y ratas, respectivamente, y aproximadamente 2,0 mg/kg para perros. Los principales órganos blanco después de una sola dosis fueron el sistema hemolinfopoyético, y especialmente en perros, el tracto gastrointestinal. Los efectos tóxicos después de administraciones repetidas de doxorubicina fueron investigados en ratas, conejos y perros. Los principales órganos, blanco de la doxorubicina en estas especies de animales, fueron el sistema hemolinfopoyético, el tracto gastrointestinal, el riñón, el hígado, y los órganos reproductores femeninos y masculinos. Concerniente al corazón, estudios de cardiotoxicidad subaguda indicaron que la doxorubicina fue cardiotóxica en todas las especies de laboratorio analizadas. La doxorubicina resultó ser genotóxica en la mayoría de las pruebas realizadas, tóxica para los órganos reproductores, embriotóxica en ratas y conejos y teratogénica en ratas. No existe información disponible sobre la administración de doxorubicina en animales durante los períodos peri y postnatal. Al igual que otras antraciclinas y drogas citotóxicas, es carcinogénica en ratas. Un estudio de seguridad local en perros demostró que la extravasación de la droga causa necrosis tisular.

Dosis y vía de administración: Instrucciones para su uso y manejo: doxorubicina es usualmente administrada intravenosamente. Las rutas intravesical e intra-arterial pueden ser usadas como se ha indicado. La administración intravesical se ha encontrado benéfica en el tratamiento de cáncer superficial en la vejiga, así como en la profilaxis de tumores recurrentes después de resección transuretral. La ruta de administración intra-arterial también ha sido usada para producir actividad local intensa con toxicidad general disminuida (véase Precauciones generales, Precauciones adicionales y Precauciones para otras rutas de administración). Administración intravenosa: la dosis total de doxorubicina por ciclo puede variar según su uso dentro de un regimen de tratamiento específico (administrado como agente sencillo o en combinación con otros fármacos citotóxicos) y de acuerdo con la indicación. La doxorubicina debe ser administrada dentro de una tubería un tubo de infusión intravenosa libre de flujo (0,9% cloruro de sodio o 5% solución de glucosa) por no menos de 3 minutos y no más de 10 minutos, para minimizar el riesgo de trombosis o extravasación perivenosa. Una inyección directa no es recomendada debido al riesgo de extravasación, el cual puede ocurrir incluso en presencia del regreso adecuado de sangre hasta la aspiración de aguja (véase Precauciones generales). Regímenes de dosis estándar inicial: como agente sencillo, la dosis estándar inicial recomendada de doxorubicina por ciclo en adultos es 60-90 mg/m2del área superficial del cuerpo. La dosis total inicial por ciclo puede ser administrada como dosis sencilla o dividida por más de 3 días sucesivos o administrado en días 1 y 8. Bajo condiciones de recuperación normal de la toxicidad inducida por el medicamento (particularmente depresión de la médula ósea y estomatitis), cada ciclo del tratamiento puede ser repetido cada 3 o 4 meses). La dosificación semanal de 10-20 mg/m2también ha sido efectiva. Si la doxorubicina es utilizada en combinación con otros agentes antitumorales con toxicidades potencialmente sobrepuestas, la dosis recomendada por ciclo está en el intervalo de 30-60 mg/m2. Terapia adjunta: en un gran estudio al azar conducido por el National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-15 de los pacientes con cáncer de pecho temprano involucrando nódulos axilares linfáticos (véase Reacciones adversas, Propiedades farmacodinámicas, Estudios clínicos), la combinación dosificación regimen de AC (doxorubicina 60 mg/m2y ciclofosfamida 600 mg/m2) fue administrada por vía intravenosa en un tratamiento de ciclo una al día cada 21 días. Cuatro ciclos de tratamiento fueron administrados. Modificaciones a la dosis. Disfunción hepática: se recomiendan reducciones de la dosis en pacientes con los siguientes valores de química sanguínea: bilirubina 1,2 o 3 mg/dl: ½ de la dosis inicial recomendada. Bilirubina >3 mg/dl: ¼ de la dosis inicial recomendada. Doxorubicina no debe ser administrada a pacientes con falla hepática severa (véase Contraindicaciones). Otras poblaciones especiales: dosis iniciales bajas o intervalos largos entre ciclos pueden ser considerados para pacientes pretratados, niños, pacientes geriátricos, pacientes obesos o pacientes con infiltración neoplásticas en la médula (véase Precauciones generales). Administración intravesical: la doxorubicina administrada intravesicalmente puede ser utilizada para el tratamiento de tumores superficiales de la vejiga o como profilaxis para reducir la recurrencia después de la resección transuretral. La dosis recomendada de doxorubicina para el tratamiento intravesical tópico del cáncer superficial de la vejiga es de 30-50 mg en 25-50 ml de solución salina por instilación. En caso de toxicidad local (cistitis química), la dosis debe ser instilada en 50-100 ml de solución salina. Los pacientes pueden continuar, para recibir instilaciones, en intervalos semanales a mensuales (véase Precauciones generales). La doxorubicina debe ser instilada usando un catéter y retenida intravesicalmente por 1 a 2 horas. Durante la instilación, el paciente debe ser rotado para asegurar que la mucosa vesical de la pelvis reciba el mayor contacto con la solución. Para evitar una dilución indebida con la orina, el paciente debe ser informado que no debe beber ningún fluido 12 horas antes de la instilación. El paciente debe ser instruido para vaciar al final de la instilación.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La sobredosificación aguda con doxorubicina puede resultar en mielosupresión severa (principalmente leucopenia y trombocitopenia), efectos tóxicos gastrointestinales (principalmente mucositis) y alteraciones cardíacas agudas. El tratamiento de una sobredosificación aguda consiste en una hospitalización, administración intravenosa de antibióticos, transfusiones de granulocitos y plaquetas y tratamiento de las manifestaciones tóxicas gastrointestinales y cardíacas. El uso de factores de crecimiento hematopoyético puede ser considerado. La sobredosificación crónica, cuando las dosis totales acumulativas exceden 550 mg/m2, incrementan el riesgo de cardiomiopatía y pueden resultar en CHF. Para tal evento, el tratamiento es el mismo que para falla congestiva cardíaca (CHF), consistente en preparaciones digitales, diuréticos, vasodilatadores periféricos e inhibidores ACE.

Presentación(es): Caja con un frasco ámpula con 10 mg. Caja con un frasco ámpula con 20 mg. Caja con un frasco ámpula con 50 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: El almacenamiento de la solución inyectable en refrigeración puede resultar en la formación de un producto gelificado. Este producto puede regresar a su estado original después de 2 a 4 horas máximo en un cuarto a temperatura controlada (15-25°C).

Leyendas de protección: No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho por: Pharmacia & Upjohn, SpA. Ascoli, Piceno, Italia. Acondicionado y distribuido en México por: Pharmacia & Upjohn S.A. de C.V., Calzada de Tlapan No. 2971. México, 04640, D.F.

Número de registro del medicamento: 205M89 SSA IV.

Clave de IPPA: HEAR-07330022740016/RM2007.