ATRIPLA

Denominación genérica: Efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas recubiertas composición: Cada tableta contiene: Efavirenz 600 mg, Emtricitabina 200 mg, Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil). Excipientes c.b.p. 1 tableta recubierta.

Indicaciones terapéuticas: ATRIPLA®está indicado para su uso solo como esquema terapéutico completo o en asociación con otros antirretrovirales, para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) en los adultos.

Farmacocinética y farmacodinamia: Estudios clínicos:El estudio clínico 934 respalda el uso de las tabletas de ATRIPLA®en los pacientes infectados por el VIH-1 sin tratamiento previo con antirretrovirales. Puede encontrarse información adicional en respaldo del uso de ATRIPLA®en los pacientes sin tratamiento previo con antirretrovirales en la ficha técnica de viread. El estudio clínico 073 proporciona experiencia clínica sobre sujetos con supresión virológica y sin antecedentes de fracaso virológico, quienes cambiaron su tratamiento actual por ATRIPLA®. En los pacientes con tratamiento previo con antirretrovirales, el uso de las tabletas de ATRIPLA®puede plantearse en los sujetos con cepas del VIH-1 que se espera que sean sensibles a los componentes de ATRIPLA®, según la evaluación de los antecedentes de tratamiento o mediante pruebas genotípicas o fenotípicas [Véase Farmacología clínica]. Estudio 934: Se informan los datos obtenidos a 144 semanas en el estudio 934, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, abierto y con testigo activo, en el que se comparó emtricitabina + tenofovir DF, administrados en asociación con efavirenz, frente a la asociación de dosis fijas de zidovudina y lamivudina, en asociación con efavirenz, en 511 sujetos sin tratamiento previo con antirretrovirales. Desde la semana 96 a la semana 144 del ensayo, los sujetos recibieron una asociación de dosis fijas de emtricitabina y tenofovir DF con efavirenz, en lugar de emtricitabina + tenofovir DF con efavirenz. Los sujetos tenían una media de edad de 38 años (intervalo de 18 a 60), el 86% eran varones; el 59%, de raza blanca, y el 23% eran negros. El recuento inicial medio de linfocitos CD4+ fue de 245 linfocitos/mm3(intervalo de 2 a 1191), y la mediana del ARN del VIH-1 plasmático inicial fue de 5.01 log10 copias/ml (intervalo de 3.56 a 6.54). Los sujetos se estratificaron según el recuento inicial de linfocitos CD4+ ( < o ≥ 200 linfocitos/mm3); el 41% tenía recuentos de linfocitos CD4+ de < 200 linfocitos/mm3. El 51% de los sujetos tenía cargas virales basales de >100,000 copias/ml. En la tabla 1 se presentan los resultados del tratamiento después de 48 y de 144 semanas en los sujetos que no presentaban resistencia al efavirenz al inicio (n = 487). Tabla 1. Resultados del tratamiento asignado aleatoriamente en las semanas 48 y 144 (estudio 934).

Hasta la semana 48, el 84% de los sujetos del grupo tratado con emtricitabina + tenofovir DF y el 73% de los sujetos tratados con la asociación de zidovudina y lamivudina lograron y mantuvieron el ARN del VIH-1 < 400 copias/ml (hasta la semana 144: 71% y 58%, respectivamente). En este ensayo abierto, la diferencia en la proporción de sujetos que lograron y mantuvieron el ARN del VIH-1 < 400 copias/ml después de 48 semanas de tratamiento, es principalmente el resultado del mayor número de interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas y a otros motivos en el grupo tratado con la asociación de zidovudina y lamivudina. Además, el 80% de los sujetos del grupo tratado con emtricitabina + tenofovir DF y el 70% de los sujetos tratados con la asociación de zidovudina y lamivudina lograron y mantuvieron el ARN del VIH-1 < 50 copias /ml hasta la semana 48 (hasta la semana 144: 64% y 56%, respectivamente). En la semana 48, el aumento medio, respecto de los valores iniciales del recuento de linfocitos CD4+ fue de 190 linfocitos/mm3en el grupo tratado con emtricitabina + tenofovir DF, y de 158 linfocitos/mm3en el grupo que recibió la asociación de zidovudina y lamivudina (en la semana 144: 312 y 271 linfocitos/mm3, respectivamente). A las 48 semanas, siete sujetos del grupo tratado con emtricitabina + tenofovir DF y cinco sujetos del grupo tratado con la asociación de zidovudina y lamivudina presentaron una nueva reacción de clase C, según el código de los CDC (diez y seis sujetos, respectivamente, hasta las 144 semanas). Estudio 073: El estudio 073 fue un ensayo clínico abierto y con asignación aleatoria, de 48 semanas de duración, en sujetos con supresión virológica estable, que recibían tratamiento antirretroviral asociado que consistía en al menos dos inhibidores de la transcriptasa reversa análogos a nucleósidos (ITRAN) administrados en asociación con un inhibidor de la proteasa (con o sin ritonavir) (INNRT). Para incluirse en el estudio, los sujetos debían tener un valor de ARN del VIH-1 < 200 copias/ml durante al menos 12 semanas con su tratamiento actual, sin mutaciones conocidas del VIH-1 que confiriesen resistencia a los componentes de ATRIPLA®ni antecedentes de falla virológica. El ensayo comparó la eficacia de cambiar el tratamiento por ATRIPLA®o de continuar con el tratamiento antirretroviral basal (EB) Se asignó aleatoriamente a los sujetos, en una proporción de 2:1, para cambiar a ATRIPLA®(n = 203) o continuar en su esquema basal (EB) (n = 97). Los sujetos tenían una edad media de 43 años (límites, 22 y 73 años); el 88% eran varones; el 68%, de raza blanca; el 29%, negros o afroamericanos; y el 3%, de otras razas. Al inicio, la mediana del recuento de linfocitos CD4+ fue de 516 linfocitos/mm3y el 96% tenía un valor de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml. La mediana del tiempo desde el inicio del tratamiento antirretroviral fue de tres años y el 88% de los sujetos estaba recibiendo su primer tratamiento antirretroviral en el momento de la inscripción en el ensayo. En la semana 48, el 89% y el 87% de los sujetos que cambiaron a Atripla®mantuvieron un ARN del VIH de < 200 copias/ml y de < 50 copias/ml, respectivamente, en comparación con el 88% y el 85% de los sujetos que continuaron con su EB; esta diferencia no fue estadísticamente significativa. No se observaron cambios en la cuenta de linfocitos CD4+ entre el inicio y la semana 48 en ninguno de los grupos de tratamiento. Descripción:ATRIPLA®es una asociación de dosis fija, en tabletas, que contiene efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato (tenofovir DF). STOCRIN es el nombre comercial de efavirenz, un inhibidor de la transcriptasa reversa no análogo nucleósido. Emtriva es el nombre comercial de emtricitabina, un análogo nucleosídico sintético de la citidina. Viread es el nombre comercial del FD tenofovir, que se convierte in vivo en tenofovir, un análogo fosfonato nucleosídico acíclico (nucleotídico) del 5'-monofosfato de adenosina. Viread y Emtriva son los componentes de Truvada. Las tabletas de ATRIPLA®son para administración oral. Cada comprimido contiene 600 mg de efavirenz, 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato (que es equivalente a 245 mg tenofovir disoproxilo), como principios activos. Las tabletas contienen los siguientes componentes inactivos: croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y laurilsulfato de sodio. Las tabletas están recubiertas con película, con un material que contiene óxido de hierro negro, polietilenglicol, alcohol polivinílico, óxido de hierro rojo, talco y dióxido de titanio. Efavirenz: El nombre químico del efavirenz es (S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-1,4-dihidro-4(trifluorometil)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona. Su fórmula molecular es C14H9ClF3NO2 y su fórmula estructural es:

El efavirenz es un polvo cristalino, de color entre blanco y ligeramente rosado, con una masa molecular de 315.68. Es prácticamente no hidrosoluble (menos de 10 mg/ml). Emtricitabina: El nombre químico de la emtricitabina es 5-fluoro-1-(2R, 5S)-[2(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il] citosina. La emtricitabina es el enantiómero (-) de un análogo tio de la citidina, que difiere de otros análogos de la citidina porque tiene un flúor en la posición 5. Su fórmula molecular es C8H10FN3O3S y su peso molecular es 247.24. Tiene la siguiente fórmula estructural:

La emtricitabina es un polvo cristalino, de color entre blanco y blanquecino, con una hidrosolubilidad de aproximadamente 112 mg/ml, a 25°C. Tenofovir disoproxil fumarato: El tenofovir disoproxil fumarato es una sal del ácido fumárico del derivado éster bis-isopropoxicarboniloximetil del tenofovir. El nombre químico del tenofovir disoproxil fumarato es fumarato de 9-[(R)-2[[bis[[(isopropoxicarbonil)oxi]-metoxi]fosfinil]metoxi]propil]adenina (1:1). Su fórmula molecular es C19H30N5O10P • C4H4O4 y su peso molecular es 635.52. Tiene la siguiente fórmula estructural:

El tenofovir disoproxil fumarato es un polvo cristalino, de color entre blanco y blanquecino, con una hidrosolubilidad de aproximadamente 13.4 mg/ml a 25°C. Microbiología: Mecanismo de acción:Efavirenz: El efavirenz es un inhibidor de la transcriptasa reversa no análogo nucleósido (ITRNN) del VIH-1. La actividad del efavirenz está mediada predominantemente por la inhibición no competitiva de la transcriptasa reversa del VIH-1. El efavirenz no inhibe la transcriptasa reversa del VIH-2 ni las polimerasas a, b, cy ddel ADN de las células humanas. Emtricitabina: La emtricitabina, un análogo nucleosídico sintético de la citidina, es fosforilada por las enzimas celulares para formar 5'-trifosfato de emtricitabina. El 5'-trifosfato de emtricitabina inhibe la actividad de la transcriptasa reversa del VIH-1 al competir con el sustrato natural 5'-trifosfato de desoxicitidina e incorporarse en el ADN viral incipiente, lo que produce la terminación de la cadena. El 5'-trifosfato de emtricitabina es un inhibidor débil de las polimerasas a, by edel ADN de los mamíferos, y de la polimerasa cdel ADN mitocondrial. Tenofovir disoproxil fumarato: El tenofovir disoproxil fumarato es un análogo diéster de fosfonato nucleosídico acíclico del monofosfato de adenosina. El tenofovir DF requiere la hidrólisis inicial del diéster para su conversión en tenofovir y fosforilaciones posteriores por las enzimas celulares para formar el difosfato de tenofovir. El difosfato de tenofovir inhibe la actividad de la transcriptasa reversa del VIH-1 al competir con el sustrato natural 5'-trifosfato de desoxiadenosina y, después de su incorporación en el ADN, al terminar la cadena de ADN. El difosfato de tenofovir es un inhibidor débil de las polimerasas ay bdel ADN de los mamíferos, y de la polimerasa cdel ADN mitocondrial. Actividad antiviral: Efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato: En estudios de asociaciones en los que se evaluó la actividad antiviral en cultivos de células de la emtricitabina y el efavirenz juntos, el efavirenz y el tenofovir juntos, y la emtricitabina y el tenofovir juntos, se observaron efectos antivirales entre aditivos y sinérgicos. Efavirenz: La concentración de efavirenz que inhibe la replicación de las cepas no mutantes adaptadas en el laboratorio y cepas aisladas clínicas en cultivos de células entre el 90 y el 95% (CE90-95) varió entre 1.7 y 25 nM en cultivos de líneas celulares linfoblastoides, leucocitos mononucleares en la sangre periférica y de macrófagos o monocitos. El efavirenz demostró una actividad antiviral aditiva contra el VIH-1, en cultivos de células, al asociarse a inhibidores de la transcriptasa reversa no análogos nucleósidos(ITRNN) (delavirdina y nevirapina), inhibidores de la transcriptasa reversa análogos a nucleósidos (ITRAN) (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina y zidovudina), inhibidores de la proteasa (IP) (amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir), y el inhibidor de la fusión, enfuvirtida. El efavirenz demostró una actividad antiviral entre aditiva y antagonista en cultivo de células con el atazanavir. El efavirenz demostró una actividad antiviral contra el clade B y la mayoría de los aislados que no son del clade B (subtipos A, AE, AG, C, D, F, G, J y N), pero tuvo una actividad antiviral reducida contra los virus del grupo O. El efavirenz no es activo contra el VIH-2. Emtricitabina: Se evaluó la actividad antiviral de la emtricitabina en cultivo de células contra cepas aisladas clínicas y de laboratorio del VIH-1 en líneas celulares linfoblastoides, la línea de células MAGI-CCR5 y leucocitos mononucleares en la sangre periférica. Los valores de la concentración eficaz al 50% (CE50) de la emtricitabina estuvieron entre los límites de 0.0013 y 0.64 mM (de 0.0003 a 0.158 mg/ml). En estudios de asociaciones farmacológicas de la emtricitabina con inhibidores de la transcriptasa reversa análogos a nucléosidos (abacavir, lamivudina, estavudina, zalcitabina y zidovudina), inhibidores de la transcriptasa reversa no análogos nucleósidos (delavirdina, efavirenz y nevirapina) e inhibidores de la proteasa (amprenavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir) se observaron efectos entre aditivos y sinérgicos. La emtricitabina presentó actividad antiviral en cultivo de células contra los clades A, B, C, D, E, F y G del VIH-1 (los valores de CE50 estuvieron entre los límites de 0.007 y 0.075 mM), y mostró actividad específica de cepas contra el VIH-2 (los valores de CE50 estuvieron entre los límites de 0.007 y 1.5 mM). Tenofovir disoproxil fumarato: Se evaluó la actividad antiviral en cultivo de células del tenofovir contra cepas aisladas clínicas y de laboratorio del VIH-1 en líneas celulares linfoblastoides, células primarias de monocitos/macrófagos y linfocitos en la sangre periférica. Los valores de CE50 correspondientes al tenofovir estuvieron dentro de los límites de 0.04 y 8.5 mM. En estudios de asociaciones farmacológicas del tenofovir con inhibidores de la transcriptasa reversa análogos nucleósidos (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina y zidovudina), inhibidores de la transcriptasa reversa no análogos nucleósidos (delavirdina, efavirenz y nevirapina) e inhibidores de la proteasa (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir) se observaron efectos entre aditivos y sinérgicos. El tenofovir presentó actividad antiviral en cultivo de células contra los clades A, B, C, D, E, F, G y O del VIH-1 (los valores de CE50 variaron entre 0.5 y 2.2 mM), y mostró actividad específica de cepas contra el VIH-2 (los valores de CE50 variaron entre 1.6 mM y 5.5 mM). Efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato: Se han seleccionado en cultivos de células y en ensayos clínicos cepas aisladas del VIH-1 con disminución de la sensibilidad a la asociación de emtricitabina y tenofovir. El análisis genotípico de estas cepas aisladas identificó las sustituciones de aminoácidos M184V/I o K65R en la TR viral. En un ensayo clínico con sujetos sin tratamiento antirretroviral previo [estudio 934; véase Farmacocinética y Farmacodinamia] se realizó un análisis de resistencia en cepas aisladas del VIH-1 de todos los sujetos con falla virológica confirmada que tenían más de 400 copias/ml de ARN del VIH-1 en la semana 144 o que habían abandonado prematuramente el estudio. La forma más frecuente de resistencia que se produjo fue la resistencia genotípica al efavirenz, predominantemente la sustitución K103N. La resistencia al efavirenz se produjo en 13/19 sujetos analizados del grupo tratado con emtricitabina + tenofovir DF, y en 21/29 sujetos analizados del grupo que recibió la dosis fijas de zidovudina y lamivudina. Se observó la sustitución de aminoácidos M184V, asociada con resistencia a la emtricitabina y la lamivudina, en 2/19 de las cepas aisladas de los sujetos analizados del grupo tratado con emtricitabina + tenofovir FD y en 10/29 de las cepas aisladas de los sujetos analizados del grupo tratado con la asociación de zidovudina y lamivudina. En las 144 semanas del estudio 934, ningún sujeto presentó una sustitución K65R detectable en su VIH-1, según los análisis genotípicos habituales. En un ensayo clínico en sujetos sin tratamiento antirretroviral previo, las cepas aisladas de 8/47 (17%) sujetos analizados, que recibían tenofovir DF, presentaron la sustitución K65R hasta las 144 semanas de tratamiento; siete de estos casos se produjeron en las 48 primeras semanas de tratamiento y uno en la semana 96. En los sujetos con tratamiento antirretroviral previo, 14/304 (5%) de los sujetos tratados con tenofovir DF y con falla virológica hasta la semana 96 presentaron una disminución de la sensibilidad de más de 1.4 veces mayor (mediana, 2.7) al tenofovir. El análisis genotípico de los las cepas aisladas resistentes mostró una sustitución en el gen de la TR del VIH-1, que produjo la sustitución de aminoácido K65R. Efavirenz: Se han obtenido cepas aisladas clínicas con una disminución de la sensibilidad al efavirenz en cultivo de células. La sustitución de aminoácido observada con mayor frecuencia en los ensayos clínicos con efavirenz es K103N (54%). En sujetos que no respondieron al tratamiento con efavirenz asociado a otros antirretrovirales, se observaron una o más sustituciones de la transcriptasa reversa en las posiciones de los aminoácidos 98, 100, 101, 103, 106, 108, 188, 190, 225, 227 y 230. Otras sustituciones de resistencia que se observó que aparecieron con frecuencia son L100 I (7%), K101E/Q/R (14%), V108I (11%), G190S/T/A (7%), P225H (18%) y M230I/L (11%). En una selección en cultivo de células, aparecieron rápidamente cepas aisladas del VIH-1 con una disminución de la sensibilidad al efavirenz (aumento más de 380 veces mayor del valor de CE90). La caracterización genotípica de estos virus identificó sustituciones de un solo aminoácido L100I o V179D, sustituciones dobles L100I/V108I y sustituciones triples L100I/V179D/Y181C de la transcriptasa reversa. Emtricitabina: Se han seleccionado cepas aisladas del VIH-1 resistentes a la emtricitabina en cultivos de células y en ensayos clínicos. El análisis genotípico de estas cepas aisladas demostró que la disminución de la sensibilidad a la emtricitabina se asoció a una sustitución del gen de la retrotranscriptasa del VIH-1 en el codón 184, que produjo una sustitución del aminoácido metionina por valina o isoleucina (M184V/I). Tenofovir disoproxil fumarato: En un cultivo de células se seleccionaron cepas aisladas del VIH-1 con una disminución de la sensibilidad al tenofovir. Estos virus expresaron una sustitución K65R en la transcriptasa reversa y mostraron una reducción del doble al cuádruple de la sensibilidad al tenofovir. Resistencia cruzada: Efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato: Se ha reconocido la resistencia cruzada entre inhibidores de la transcriptasa reversa no análogos a nucleósidos. Se ha reconocido también la resistencia cruzada entre ciertos inhibidores de la transcriptasa reversa análogos a nucleósidos. Las sustituciones M184V/I o K65R seleccionadas en el cultivo de células por la asociación de emtricitabina y tenofovir también se observan en algunas cepas aisladas del VIH-1 de sujetos que no responden al tratamiento con tenofovir en asociación con lamivudina o emtricitabina, y abacavir o didanosina. Por lo tanto, la resistencia cruzada entre estos fármacos puede presentarse en los pacientes cuyos virus presentan alguna de estas sustituciones de aminoácidos o ambas. Efavirenz: Las cepas aisladas clínicas que se caracterizaron anteriormente como resistentes al efavirenz también fueron fenotípicamente resistentes, en cultivo de células, a la delavirdina y la nevirapina, en comparación con los valores iniciales. Los aislados virales clínicos, resistentes a la delavirdina o a la nevirapina, con sustituciones asociadas a la resistencia a los ITRNN (A98G, L100I, K101E/P, K103N/S, V106A, Y181X, Y188X, G190X, P225H, F227L o M230L) mostraron una disminución de la sensibilidad al efavirenz en el cultivo de células. Más del 90% de las cepas aisladas resistentes a los IITRAN examinadas en el cultivo de células conservaron la sensibilidad al efavirenz. Emtricitabina: Las cepas aisladas resistentes a la emtricitabina (M184V/I) presentaron resistencia cruzada a la lamivudina y la zalcitabina; sin embargo, en el cultivo de células, conservaron la sensibilidad a la didanosina, la estavudina, el tenofovir, la zidovudina y los ITRNN (delavirdina, efavirenz y nevirapina). Las cepas aisladas de VIH-1 que contienen la sustitución K65R, seleccionadas in vivo por el abacavir, la didanosina, el tenofovir y la zalcitabina, presentaron una disminución de la sensibilidad a la inhibición por la emtricitabina. Los virus que presentan sustituciones que confieren una disminución de la sensibilidad a la estavudina y la zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F y K219Q/E), o a la didanosina (L74V) se mantuvieron sensibles a la emtricitabina. Tenofovir disoproxil fumarato: La sustitución K65R seleccionada por el tenofovir también se selecciona en algunos pacientes infectados por el VIH-1, tratados con abacavir, didanosina o zalcitabina. Las cepas aisladas del VIH-1 con esta sustitución también mostraron una disminución de la sensibilidad a la emtricitabina y la lamivudina. Por lo tanto, puede presentarse resistencia cruzada entre estos fármacos en los pacientes cuyos virus hospedan la sustitución K65R. Las cepas aisladas del VIH-1 de sujetos (n = 20) cuyo VIH-1 expresó una media de tres sustituciones de aminoácidos de la TR asociadas a la zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F o K219Q/E/N) presentaron una disminución de 3.1 veces de la sensibilidad al tenofovir. Los sujetos cuyo virus expresó una sustitución L74V sin sustituciones asociadas con la resistencia a la zidovudina (n = 8) tuvieron una respuesta reducida a VIREAD. Se dispone de datos limitados sobre los pacientes cuyo virus expresó una sustitución Y115F (n = 3), una sustitución Q151M (n = 2) o una inserción T69 (n = 4); todos ellos tuvieron una respuesta reducida. Farmacología clínica. Farmacocinética:ATRIPLA®: Una tableta recubierta de ATRIPLA®es bioequivalente a un comprimido de STOCRIN (600 mg), más una cápsula de EMTRIVA (200 mg), más un comprimido de VIREAD (300 mg) después de su administración como dosis única a sujetos sanos en ayunas (n = 45). Efavirenz: En los sujetos infectados por el VIH-1, el tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas en el plasma fue de aproximadamente tres a cinco horas, y las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio se alcanzaron después de seis a diez días. En 35 sujetos infectados por el VIH-1 que recibieron 600 mg de efavirenz una vez al día, la Cmáx en el estado de equilibrio fue de 12.9 ± 3.7 mM (media ± DE); la Cmín fue de 5.6 ± 3.2 mM, y el AUC, 184 ± 73 mM.h. El efavirenz presenta una elevada fijación a las proteínas del plasma humano (aproximadamente entre el 99.5 y el 99.75%), predominantemente a la albúmina. Después de la administración de efavirenz marcado con 14C, se recuperó del 14 al 34% de la dosis en la orina (principalmente como metabolitos), y se recuperó entre el 16 y el 61% en las heces (principalmente como el fármaco original). En los estudios in vitro se sugiere que las principales isoenzimas responsables del metabolismo del efavirenz son CYP3A y CYP2B6. Se ha demostrado que el efavirenz induce las enzimas del CYP, lo que produce la inducción de su propio metabolismo. El efavirenz tiene una semivida terminal de 52 a 76 horas después de la administración de dosis únicas, y de 40 a 55 horas después de la administración de dosis múltiples. Emtricitabina: La emtricitabina se absorbe de manera rápida después de la administración por vía oral, y se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas entre una y dos horas después de la dosis. Después de la administración por vía oral de dosis múltiples de emtricitabina a 20 sujetos infectados por el VIH-1, la concentración máxima (Cmáx) de emtricitabina en el plasma, en el estado de equilibrio, fue de 1.8 ± 0.7 mg/ml (media ± DE), y el AUC durante un intervalo de dosificación de 24 horas fue de 10.0 ± 3.1 mg.h/ml. La concentración mínima media en el plasma, en el estado de equilibrio, 24 horas después de administrada la dosis, fue de 0.09 mg/ml. La biodisponibilidad absoluta media de la emtricitabina fue del 93%. La unión in vitro de la emtricitabina a las proteínas plasmáticas en los seres humanos es inferior al 4% y es independiente de la concentración, entre los límites de 0.02 y 200 mg/ml. Después de la administración de emtricitabina radiomarcada, se recupera aproximadamente el 86% en la orina y el 13% como metabolitos. Los metabolitos de la emtricitabina son 3'-sulfóxido diastereómeros y su conjugado con ácido glucurónico. La emtricitabina se elimina mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa, con una depuración renal en los adultos con función renal normal de 213 ± 89 ml/min (media ± DE). Después de una dosis única por vía oral, la semivida plasmática de la emtricitabina es de aproximadamente 10 horas. Tenofovir disoproxil fumarato: Después de la administración por vía oral de una dosis única de 300 mg de tenofovir DF a sujetos infectados por el VIH-1 en ayunas, las concentraciones séricas máximas (Cmáx) se alcanzaron en 1.0 ± 0.4 horas (media ± DE). Los valores de la Cmáx y el AUC fueron de 296 ± 90 ng/ml y 2287 ± 685 ng•h/ml, respectivamente. La biodisponibilidad oral del tenofovir a partir del tenofovir DF en los sujetos en ayunas es de aproximadamente el 25%. La unión in vitro del tenofovir a las proteínas plasmáticas en los seres humanos es inferior al 0.7% y es independiente de la concentración, dentro de los límites de 0.01 y 25 mg/ml. Aproximadamente entre el 70 y el 80% de la dosis de tenofovir administrada por vía intravenosa se recupera como fármaco inalterado en la orina. El tenofovir se elimina mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa, con una depuración renal en los adultos con función renal normal de 243 ± 33 ml/min (media ± DE). Después de una dosis oral única de tenofovir, la semivida de eliminación terminal es de aproximadamente 17 horas. Efectos de los alimentos en la absorción oral: No se ha evaluado ATRIPLA®en presencia de alimentos. La administración de tabletas de efavirenz con una comida rica en grasas aumentó el AUC media del efavirenz en un 28%, y la Cmáx media, en un 79%, en comparación con su administración en ayunas. Comparado con la administración en ayunas, la administración de la combinación de tenofovir DF y emtricitabina, con una comida rica en grasas o una comida ligera, aumentó el AUC media en un 35%, y la Cmáx, en un 15%, sin ningún efecto sobre la exposición a la emtricitabina [Dosis y via de administración y Precauciones generales, Información para los pacientes]. Poblaciones especiales: Raza: Efavirenz: Las características farmacocinéticas del efavirenz en los sujetos infectados por el VIH-1 parecen ser similares entre los grupos raciales estudiados. Emtricitabina: No se han identificado diferencias farmacocinéticas debidas a la raza después de la administración de emtricitabina. Tenofovir disoproxil fumarato: No hubo un número suficiente de sujetos de grupos raciales y étnicos, aparte de la raza blanca, para poder determinar adecuadamente las posibles diferencias farmacocinéticas entre estas poblaciones después de la administración de tenofovir DF. Sexo: Efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato: Las propiedades farmacocinéticas del efavirenz, la emtricitabina y el tenofovir son parecidas en los sujetos de ambos sexos. Pacientes pediátricos y geriátricos: No se han realizado ensayos farmacocinéticos del tenofovir DF en los sujetos pediátricos (menores de 18 años). No se ha estudiado el efavirenz en los sujetos pediátricos menores de tres años o con un peso inferior a 13 kg. Se ha estudiado la emtricitabina en los sujetos pediátricos de tres meses a 17 años. No se recomienda la administración de ATRIPLA®a los sujetos pediátricos. No se han evaluado completamente las características farmacocinéticas del efavirenz, la emtricitabina y el tenofovir en los ancianos (mayores de 65 años). [Dosis y vía de administración]. Pacientes con falla renal: Efavirenz: No se han estudiado las características farmacocinéticas del efavirenz en los sujetos con insuficiencia renal; sin embargo, menos del 1% del efavirenz se excreta inalterado en la orina, por lo que la repercusión en la disfunción renal sobre la eliminación del efavirenz debería ser mínima. Emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato: Las propiedades farmacocinéticas de la emtricitabina y del tenofovir DF están alteradas en los sujetos con disfunción renal. En los sujetos con una depuración de creatinina inferior a 50 ml/min, la Cmáx y el AUC0-∞ de la emtricitabina y el tenofovir aumentaron [Precauciones generales]. Pacientes con falla hepática. Efavirenz: Un ensayo con dosis múltiples mostró que no se produce ningún efecto significativo en las características farmacocinéticas del efavirenz en sujetos con disfunción hepática leve (clase A de Child-Pugh), en comparación con los controles. No hubo datos suficientes para determinar si la falla hepática moderada o grave (clase B o C de Child-Pugh) afecta las características farmacocinéticas del efavirenz [Precauciones generales]. Emtricitabina: No se han estudiado las características farmacocinéticas de la emtricitabina en los sujetos con falla hepática; sin embargo, las enzimas hepáticas no metabolizan significativamente la emtricitabina, por lo que la repercusión de la disfunción hepática debería ser limitada. Tenofovir disoproxil fumarato: Se han estudiado las características farmacocinéticas del tenofovir después de una dosis de 300 mg de tenofovir DF en sujetos no infectados por el VIH y con falla hepática de moderada a grave. No hubo alteraciones importantes en las propiedades farmacocinéticas del tenofovir en sujetos con disfunción hepática, en comparación con los sujetos con función hepática normal.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Los ensayos de interacción medicamentosa descritos se efectuaron con efavirenz, emtricitabina o tenofovir DF como fármacos individuales; no se han realizado ensayoss de interacción medicamentosa con ATRIPLA®. Efavirenz: Las características farmacocinéticas del efavirenz y el tenofovir en el estado de equilibrio no se vieron afectadas cuando se administraron efavirenz y tenofovir disoproxil fumarato juntos, en comparación con la administración de cada fármaco por separado. No se han realizado ensayos específicos de interacción medicamentosa con efavirenz e ITRAN aparte del tenofovir, la lamivudina y la zidovudina. No se espera que se produzcan interacciones clínicamente significativas basadas en las vías de eliminación de los ITRAN.Se ha demostrado que el efavirenz causa, in vivo, inducción de las enzimas hepáticas, aumentando así la biotransformación de algunos fármacos metabolizados por el CYP3A. En estudios in vitro, se ha demostrado que el efavirenz inhibió las isoenzimas 2C9, 2C19 y 3A4 del CYP, con valores de Ki (entre 8.5 y 17 mM) dentro de los límites de las concentraciones plasmáticas observadas de efavirenz. En estudios in vitro, el efavirenz no inhibió el CYP2E1, e inhibió el CYP2D6 y el CYP1A2 (valores de Ki entre 82 y 160 mM), sólo en concentraciones muy superiores a las alcanzadas clínicamente. La administración concomitante de efavirenz con fármacos que son metabolizados principalmente por las isoenzimas 2C9, 2C19 y 3A4 puede producir una alteración de las concentraciones plasmáticas del fármaco administrado concomitantemente. Se esperaría que los fármacos que inducen la actividad del CYP3A4 aumenten la depuración del efavirenz, produciéndose una disminución de las concentraciones plasmáticas. Se realizaron ensayos de interacción medicamentosa con efavirenz y otros fármacos con probabilidad de ser administrados concomitantemente, o con fármacos usados con frecuencia como sondas para la interacción farmacocinética. No se observó ninguna interacción clínicamente significativa entre el efavirenz y la zidovudina, la lamivudina, la azitromicina, el fluconazol, el lorazepam, la cetirizina ni la paroxetina. Las dosis únicas de famotidina o de un antiácido de aluminio y magnesio con simeticona no tuvieron ningún efecto sobre las exposiciones del efavirenz. Los efectos de la administración concomitante de efavirenz sobre la Cmáx, el AUC y la Cmín se resumen en la tabla 2 (efecto de otros fármacos sobre el efavirenz) y en la tabla 3 (efecto del efavirenz sobre otros fármacos). Puede consultarse más información acerca de las recomendaciones clínicas en el apartado Interacciones medicamentosas. Tabla 2. Interacciones medicamentosas: Cambios en los parámetros farmacocinéticos del efavirenz en presencia del fármaco administrado concomitantemente.

Emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato: Las características farmacocinéticas de la emtricitabina y del tenofovir en el estado de equilibrio no se vieron afectadas cuando se administraron emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato juntos, en comparación con la administración de cada fármaco por separado. En los estudios de interacción medicamentosa in vitro y en las propiedades farmacocinéticas clínicas se ha demostrado que la posibilidad de interacciones mediadas por el CYP que afectan a la emtricitabina y al tenofovir con otros medicamentos es baja. La emtricitabina y el tenofovir se excretan principalmente por los riñones, mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. No se observaron interacciones medicamentosas debido a la competencia por la excreción renal. Sin embargo, la administración de emtricitabina y tenofovir DF concomitantemente con medicamentos que se eliminan por secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones de emtricitabina, tenofovir o del fármaco administrado concomitantemente.Los fármacos que disminuyen la función renal también pueden aumentar las concentraciones de emtricitabina o tenofovir. No se observaron interacciones medicamentosas clínicamente significativas entre la emtricitabina y el famciclovir, el indinavir, la estavudina, el tenofovir disoproxil fumarato y la zidovudina. De manera parecida, en ensayos realizados en voluntarios sanos, no se observaron interacciones medicamentosas clínicamente significativas entre el tenofovir disoproxil fumarato y el abacavir, el efavirenz, la emtricitabina, el entecavir, el indinavir, la lamivudina, la asociación de lopinavir y ritonavir, la metadona, el nelfinavir, los anticonceptivos orales, la ribavirina, la asociación de saquinavir y ritonavir, o el tacrolimus. Después de administrar dosis múltiples a pacientes negativos para el VIH que estaban recibiendo tratamiento de mantenimiento crónico con metadona, anticonceptivos orales o dosis únicas de ribavirina, las características farmacocinéticas del tenofovir en el estado de equilibrio fueron parecidas a las observadas en ensayos anteriores, lo que indica la ausencia de interacciones medicamentosas clínicamente significativas entre estos fármacos y el tenofovir DF. Los efectos de los fármacos administrados concomitantemente sobre la Cmáx, el AUC y la Cmín del tenofovir se muestran en la tabla 4. Los efectos de la administración concomitante de tenofovir DF sobre la Cmáx, el AUC y la Cmín de los fármacos administrados concomitantemente se muestran en las tablas 5 y 6.

La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato con didanosina produce cambios en las características farmacocinéticas de la didanosina que pueden tenerimportancia clínica. En la tabla 6, se resumen los efectos del tenofovir disoproxil fumarato en las características farmacocinéticas de la didanosina. La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato con tabletas amortiguados o con cápsulas con recubrimiento entérico de didanosina aumenta significativamente la Cmáx y el AUC de la didanosina. Cuando se administraron cápsulas con recubrimiento entérico de 250 mg de didanosina con tenofovir disoproxil fumarato, las exposiciones sistémicas a la didanosina fueron parecidas a las observadas con las cápsulas con recubrimiento entérico de 400 mg solas, administradas en ayunas. Se desconoce el mecanismo de esta interacción [véanse las recomendaciones de ajuste de la posología de la didanosina en Interacciones medicamentosas, tabla 9].

Contraindicaciones: ATRIPLA®está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa demostrada previamente (p. ej., Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme o erupciones cutáneas tóxicas) al efavirenz, un componente de ATRIPLA®.Fármacos contraindicados: En el caso de algunos fármacos, la competencia por el CYP3A por parte del efavirenz podría causar la inhibición de su metabolismo y crear la posibilidad de reacciones adversas graves o que pueden poner en peligro la vida del paciente (por ejemplo, arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria). En la tabla 7, se enumeran los fármacos que están contraindicados con ATRIPLA®.Tabla 7. Fármacos cuyo uso está contraindicado o no se recomienda con ATRIPLA®

Precauciones generales: Acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis Se ha notificado la aparición de acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis, incluso casos mortales, con el uso de los análogos nucleósidos, incluido el tenofovir DF, un componente de ATRIPLA®, en combinación con otros antirretrovirales. La mayoría de estos casos se registraron en mujeres. La obesidad y la exposición prolongada a los nucleósidos pueden ser factores de riesgo. Se debe tener especial precaución cuando se administran análogos nucleósidos a cualquier paciente con factores de riesgo conocidos para las enfermedades hepáticas. Sin embargo, también se han notificado casos en los pacientes que no tenían factores de riesgo conocidos. El tratamiento con ATRIPLA®se deberá interrumpir en cualquier paciente que presente resultados clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad (lo cual puede incluir hepatomegalia y esteatosis, aun en ausencia de incrementos de las transaminasas). Pacientes con infección concomitante por el VIH-1 y el VHB: Se recomienda que se realice la prueba para detectar la presencia del virus de la hepatitis B a todos los pacientes infectados por el VIH-1 antes de iniciar el tratamiento antirretroviral. ATRIPLA®no está aprobado para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), y no se han establecido su eficacia ni su inocuidad en los pacientes infectados concomitantemente por el VHB y el VIH-1. Se han notificado casos de exacerbación aguda y grave de la hepatitis B en los pacientes infectados concomitantemente por el VHB y el VIH-1, que han suspendido la administración de emtricitabina o tenofovir DF, dos de los componentes de ATRIPLA®. En algunos pacientes infectados por el VHB y tratados con emtricitabina, las exacerbaciones de la hepatitis B se asociaron con descompensación hepática e insuficiencia hepática. Se debe vigilar rigurosamente a los pacientes que estén infectados concomitantemente por el VIH-1 y el VHB, con seguimiento clínico y de laboratorio durante por lo menos varios meses después de interrumpir el tratamiento con ATRIPLA®. Si fuese conveniente, puede estar justificado el inicio del tratamiento contra la hepatitis B. ATRIPLA®no deberá administrarse con dipivoxilo de adefovir [véase Interacciones medicamentosas]. Interacciones medicamentosas:Las concentraciones plasmáticas de efavirenz pueden alterarse por los sustratos, inhibidores o inductores del CYP3A. Asimismo, el efavirenz puede alterar las concentraciones plasmáticas de los fármacos metabolizados por el CYP3A [véase Contraindicaciones; Interacciones medicamentosas]. Administración concomitante de productos relacionados: Entre los fármacos relacionados que no deben administrarse concomitantemente con ATRIPLA®se encuentran emtricitabina, tenofovir DF, emtricitabina/tenofovir DF y efavirenz, que contienen los mismos principios activos que ATRIPLA®. Debido a las semejanzas entre la emtricitabina y la lamivudina, no se debe administrar ATRIPLA®concomitantemente con otros fármacos que contengan lamivudina, como la combinaición de lamivudina y zidovudina, sólo lamivudina, sulfato de abacavir y lamivudina o sulfato de abacavir, lamivudina y zidovudina. Síntomas psiquiátricos: En los pacientes tratados con efavirenz se han notificado eventos adversos psiquiátricos graves. En ensayos clínicos controlados de 1008 sujetos con tratamientos que contienen efavirenz durante una media de 2.1 años y de 635 sujetos tratados con esquemas con placebo durante una media de 1.5 años, las frecuencias (con independencia de la causalidad) de reacciones psiquiátricas graves y específicas en los sujetos que recibieron efavirenz o tratamientos control, respectivamente, fueron: depresión grave (2.4%, 0.9%), ideas suicidas (0.7%, 0.3%), intentos de suicidio no mortales (0.5%, 0%), conducta agresiva (0.4%, 0.5%), reacciones paranoides (0.4%, 0.3%) y reacciones maniacas (0.2%, 0.3%). Cuando los síntomas psiquiátricos similares a los que se acaba de mencionar se combinaron y evaluaron como un grupo, en un análisis multifactorial de datos del estudio AI266006 (006), el tratamiento con efavirenz se asoció a un aumento de la aparición de estos síntomas psiquiátricos específicos. Otros factores asociados a un aumento de la presentación de estos síntomas psiquiátricos fueron: antecedentes de consumo de drogas inyectables, antecedentes psiquiátricos y toma de medicamentos psiquiátricos en la entrada en el ensayo. Se observaron relaciones parecidas tanto en el grupo de tratamiento con efavirenz como en el testigo. En el estudio 006, la aparición de nuevos síntomas psiquiátricos graves se produjo durante todo el ensayo, tanto en los sujetos tratados con efavirenz como en los que recibieron el tratamiento control. El 1% de los sujetos tratados con efavirenz suspendió o interrumpió el tratamiento a causa de uno o más de estos síntomas psiquiátricos. También se han notificado casos ocasionales, después de la comercialización, de suicidio, ideas delirantes y comportamiento de tipo psicótico, aunque a partir de estas notificaciones no puede establecerse una relación de causalidad con el uso de efavirenz. Los pacientes con reacciones adversas psiquiátricas graves deben solicitar inmediatamente una evaluación médica para valorar la posibilidad de que los síntomas estén relacionados con el uso de efavirenz y, de ser así, establecer si los riesgos de continuarel tratamiento superan a las ventajas [véase Reacciones secundarias y adversas]. Síntomas del sistema nervioso:El 53% (531/1008) de los sujetos que recibieron efavirenz en ensayos controlados manifestaron síntomas del sistema nervioso central (de cualquier grado, con independencia de la causalidad), en comparación con el 25% (156/635) de los sujetos que recibieron tratamiento control. Estos síntomas consistieron en mareos (28.1% de los 1008 sujetos), insomnio (16.3%), alteración de la concentración (8.3%), somnolencia (7.0%), sueños anormales (6.2%) y alucinaciones (1.2%). Otros síntomas reportados fueron euforia, confusión, agitación, amnesia, estupor, pensamientos anormales y despersonalización. La mayoría de estos síntomas fueron leves o moderados (50.7%); los síntomas fueron graves en el 2.0% de los sujetos. En total, como resultado de ello, el 2.1% de los sujetos suspendieron el tratamiento. Estos síntomas comienzan habitualmente durante el primer o el segundo día del tratamiento y, por lo general, se resuelven después de las dos a cuatro primeras semanas de tratamiento. Después de cuatro semanas de tratamiento, la prevalencia de síntomas del sistema nervioso de gravedad por lo menos moderada fue del 5 al 9% en los sujetos tratados con esquemas que contenían efavirenz, y del 3 al 5% en los sujetos que recibieron un tratamiento control. Se debe informar a los pacientes de que es probable que estos síntomas frecuentes mejoren con la continuación del tratamiento y no fueron predictivos de la aparición posterior de los síntomas psiquiátricos menos frecuentes [véase Precauciones generales]. La administración de los fármacos al acostarse puede mejorar la tolerabilidad de estos síntomas del sistema nervioso [véase Dosificación]. El análisis de los datos a largo plazo del estudio 006 (mediana del seguimiento, 180 semanas en los sujetos tratados con efavirenz + zidovudina + lamivudina; 102 semanas en los que recibieron efavirenz + indinavir, y 76 semanas en los tratados con indinavir + zidovudina + lamivudina) mostró que, pasadas las 24 semanas de tratamiento, las incidencias de los síntomas del sistema nervioso de nueva aparición en los sujetos tratados con efavirenz fueron generalmente parecidas a las del grupo control que contenía indinavir. Debe alertarse a los pacientes que reciben ATRIPLA®acerca de la posibilidad de efectos aditivos del sistema nervioso central cuando ATRIPLA®se usa concomitantemente con alcohol o con fármacos psicoactivos. Los pacientes que sufren síntomas del sistema nervioso central como mareos, alteración de la concentración o somnolencia deberán evitar la realización de tareas posiblemente peligrosas, como conducir o usar máquinas. Nueva aparición o deterioro de la falla renal: La emtricitabina y el tenofovir se eliminan principalmente por los riñones; sin embargo, el efavirenz, no. Puesto que ATRIPLA®es un producto combinado y la dosis de los componentes individuales no puede modificarse, los pacientes con una depuración de creatinina inferior a 50 ml/min no deberán recibir ATRIPLA®. Se han notificado casos de daño renal, entre ellos casos de insuficiencia renal aguda y síndrome de Fanconi (lesión tubular renal con hipofosfatemia grave), asociados con el uso del tenofovir DF [véase Reacciones secundarias y adversas]. Se recomienda calcular la depuración de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento y según se requiera clínicamente durante el tratamiento con ATRIPLA®. Debe realizarse la vigilancia sistemática de la depuración de creatinina calculada y del fósforo sérico en todos los pacientes con riesgo de disfunción renal, incluidos los pacientes que han sufrido anteriormente reacciones renales mientras recibían dipivoxilo de adefovir. Se debe evitar la administración de ATRIPLA®con el uso reciente o concomitante de un fármaco nefrotóxico. Posibilidad de riesgo para la reproducción: Categoría D en el embarazo: El efavirenz puede causar daño fetal si se administra durante el primer trimestre del embarazo. En las mujeres que reciben tratamiento con ATRIPLA®debe evitarse el embarazo. Debe emplearse siempre un método anticonceptivo de barrera asociado a otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos orales u otros hormonales). Debido a la prolongada semivida del efavirenz, se recomienda el uso de medidas anticonceptivas durante 12 semanas después de la suspensión del tratamiento con ATRIPLA®. Las mujeres en edad fértil deberán someterse a una prueba de embarazo antes del inicio del tratamiento con ATRIPLA®. Si este fármaco se usa durante el primer trimestre del embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este fármaco, se le deberá informar acerca del posible daño para el feto. No hay ensayos adecuados y bien controlados de ATRIPLA®en las mujeres embarazadas. ATRIPLA®deberá usarse durante el embarazo sólo si las posibles ventajas superan al posible riesgo para el feto, por ejemplo, en el caso de una embarazada sin otras opciones terapéuticas.Registro de embarazos con antirretrovirales: A fin de vigilar los resultados en los fetos de las mujeres embarazadas, se ha establecido un registro de embarazos concebidos durante los tratamientos con antirretrovirales. Se anima a los médicos que registren a las pacientes que queden embarazadas en el siguiente sitio de Internet: www.kendle.com/registries/. Efavirenz: Hasta julio de 2009, el registro de embarazos concebidos durante tratamientos antirretrovirales ha recibido informes prospectivos de 661 embarazos expuestos a esquemas que contenían efavirenz, y casi todos ellos se trataban de exposiciones durante el primer trimestre (606 embarazos). Se produjeron defectos de nacimiento en 14 de 501 nacimientos con vida (exposición durante el primer trimestre) y en 2 de 55 nacimientos con vida (exposición durante el segundo/tercer trimestre). Uno de estos defectos notificados prospectivamente con exposición durante el primer trimestre fue un defecto del tubo neural. También se ha notificado prospectivamente un caso único de anoftalmia con la exposición durante el primer trimestre al efavirenz; sin embargo, este caso incluyó graves hendiduras faciales oblicuas y bandas amnióticas, una asociación conocida con la anoftalmia. Se han presentado seis informes retrospectivos de hallazgos que concuerdan con defectos del tubo neural, incluso mielomeningocele. Todas las madres estuvieron expuestas a tratamientos que contenían efavirenz durante el primer trimestre. Si bien no se ha establecido una relación causal de estos eventos con el uso de efavirenz, se han observado defectos parecidos en estudios preclínicos del efavirenz. En un estudio de toxicidad del desarrollo, se observaron malformaciones en tres de 20 fetos o lactantes de monos Cynomolgus tratados con efavirenz (en comparación con 0 de 20 testigos concomitantes). Las monas preñadas recibieron el fármaco durante toda la preñez (días 20 a 150 después del coito), con 60 mg/kg diarios de efavirenz, una dosis que produjo concentraciones plasmáticas del fármaco parecidas a las de los seres humanos que recibieron 600 mg/día de efavirenz. En un feto se observaron anencefalia y anoftalmia unilateral; en otro feto, microoftalmia; y en un tercero, paladar hendido. En los monos Cynomolgus, el efavirenz atraviesa la placenta y produce concentraciones en la sangre fetal parecidas a las concentraciones en la sangre materna. Se ha comprobado que el efavirenz atraviesa la placenta en las ratas y los conejos, y produce concentraciones del fármaco en la sangre fetal parecidas a las concentraciones maternas. Se observó un aumento de las resorciones fetales en las ratas, con dosis de efavirenz que produjeron concentraciones máximas en el plasma y valores de AUC en las ratas hembras equivalentes o inferiores a las alcanzadas en seres humanos que recibieron 600 mg de efavirenz, una vez al día. El efavirenz no produjo ninguna toxicidad reproductiva cuando se administró a conejas preñadas, en dosis que produjeron concentraciones plasmáticas máximas parecidas y valores de AUC de aproximadamente la mitad de los alcanzados en seres humanos que recibieron 600 mg de efavirenz, una vez al día. Erupción cutánea: En ensayos clínicos controlados, el 26% (266/1008) de los sujetos tratados con 600 mg de efavirenz presentaron erupción cutánea de aparición reciente, en comparación con el 17% (111/635) de los sujetos tratados en los grupos testigos. La erupción asociada a flictenas, descamación húmeda o ulceración se presentó en el 0.9% (9/1008) de los sujetos tratados con efavirenz. La incidencia de erupción de grado 4 (por ejemplo, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson) en los sujetos tratados con efavirenz en todos los ensayos y con acceso ampliado fue del 0.1%. Las erupciones cutáneas fueron generalmente maculopapulares, de gravedad leve a moderada, que se producen en las dos primeras semanas después del inicio del tratamiento con efavirenz (la mediana del tiempo hasta la aparición de la erupción en los adultos fue de 11 días) y, en la mayoría de los sujetos que continuaron el tratamiento con efavirenz, la erupción cutánea se resuelve al cabo de un mes (mediana de la duración, 16 días). En los ensayos clínicos, la tasa de suspensión a causa de una erupción cutánea fue del 1.7% (17/1008). La administración de ATRIPLA®puede reiniciarse en los pacientes que interrumpen el tratamiento a causa de una erupción. ATRIPLA®deberá suspenderse en los pacientes que presenten una erupción cutánea grave asociada a flictenas, descamación, afectación de las mucosas o fiebre. La administración de antihistamínicos o corticoesteroides adecuados puede mejorar la tolerabilidad y acelerar la resolución de la erupción. La experiencia con el efavirenz en sujetos que suspendieron la administración de otros antirretrovirales del tipo de ITRNN es limitada. Diecinueve sujetos que suspendieron la administración de nevirapina a causa de una erupción han sido tratados con efavirenz. Nueve de estos sujetos presentaron una erupción cutánea de leve a moderada mientras recibían tratamiento con efavirenz, y dos de estos sujetos suspendieron el tratamiento a causa de una erupción. Hepatotoxicidad: Se recomienda la vigilancia de las enzimas hepáticas antes y durante el tratamiento en los pacientes con enfermedad hepática subyacente, incluida la infección de hepatitis B o C, los pacientes con incrementos marcados de las transaminasas, y los pacientes tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática [véase Precauciones generales]. Algunos de los informes sobre insuficiencia hepática posteriores a la comercialización incluyeron pacientes sin enfermedad hepática preexistente ni otros factores de riesgo identificables. También se debe plantear la vigilancia de las enzimas hepáticas en los pacientes sin falla hepática preexistente ni otros factores de riesgo. En los pacientes con aumentos persistentes de las transaminasas séricas superiores al quíntuple del límite superior de la normalidad, debe sopesarse la ventaja de continuar el tratamiento con ATRIPLA®frente a los riesgos desconocidos de una toxicidad hepática significativa [véase Reacciones secundarias y adversas]. Disminución de la densidad mineral ósea: Se debe plantear la vigilancia de la densidad mineral ósea (DMO) en los sujetos infectados por el VIH-1 que tienen antecedentes de fracturas óseas patológicas o con riesgo de osteopenia. Si bien no se ha estudiado el efecto de los suplementos de calcio y vitamina D, dichos suplementos pueden ser beneficiosos para todos los pacientes. Se debe obtener asesoramiento adecuado si se sospecha de la presencia de anomalías óseas. En un ensayo de 144 semanas en sujetos tratados con tenofovir DF sin tratamiento antirretroviral previo, se observaron disminuciones en la densidad mineral ósea en la columna lumbar y la cadera, en ambos grupos de tratamiento del ensayo. En la semana 144, hubo una disminución significativamente mayor del porcentaje medio con respecto al valor inicial de la DMO de la columna lumbar en los sujetos tratados con tenofovir DF + lamivudina + efavirenz, en comparación con los sujetos tratados con estavudina + lamivudina + efavirenz. Los cambios de la DMO en la cadera fueron similares entre los dos grupos de tratamiento. En ambos grupos, la mayor parte de la disminución de la DMO se produjo en las primeras 24 a 48 semanas del ensayo y se mantuvo durante 144 semanas. El 28% de los sujetos tratados con tenofovir DF, frente al 21% de los sujetos del grupo de comparación, experimentaron una reducción de al menos el 5% en la DMO en la columna o del 7% en la DMO en la cadera. Se notificaron fracturas clínicamente importantes (sin incluir los dedos de los pies y las manos) en cuatro sujetos del grupo tratado con tenofovir DF y en seis sujetos del grupo de comparación. El tenofovir se asoció con aumentos significativos de los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo (fosfatasa alcalina sérica específica del hueso, osteocalcina sérica, telopéptido C sérico y telopéptido N urinario), lo que sugiere un aumento del recambio de tejido óseo. Las concentraciones séricas de la hormona paratiroidea y de la vitamina D 1,25 también fueron más altas en los sujetos tratados con tenofovir. Se desconocen los efectos de los cambios asociados al tenofovir DF en la DMO y en los marcadores bioquímicos sobre la salud ósea a largo plazo y sobre el riesgo futuro de fracturas. Para obtener información adicional, consulte la ficha técnica del tenofovir DF. Se han notificado casos de osteomalacia (asociada a tubulopatía renal proximal y que puede contribuir a fracturas) en relación con el uso del tenofovir DF [véase Reacciones secundarias y adversas]. Convulsiones: Se han observado convulsiones en los pacientes tratados con efavirenz, generalmente en presencia de antecedentes comprobados de convulsiones. Debe tenerse precaución en cualquier paciente con antecedentes de convulsiones. Los pacientes que reciben concomitantemente medicamentos anticonvulsivos metabolizados principalmente por el hígado, como la fenitoína y el fenobarbital, pueden precisar la vigilancia periódica de las concentraciones plasmáticas [véase Interacciones medicamentosas]. Síndrome de reconstitución inmunológica: Se han notificado casos del síndrome de reconstitución inmunológica en los pacientes que recibieron tratamiento antirretroviral asociado, incluidos los componentes de ATRIPLA®. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral asociado, los pacientes cuyo sistema inmunitario responde pueden presentar una respuesta inflamatoria ante infecciones oportunistas residuales o indolentes (por ejemplo, infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jirovecii o tuberculosis), que pueden requerir evaluación y tratamiento adicionales. Redistribución de las grasas: Se ha observado la redistribución o la acumulación de la grasa corporal, consistente en obesidad central, acumulación de grasa dorso-cervical ("joroba de búfalo"), emaciación periférica, emaciación facial, aumento de tamaño de las mamas y "aspecto cushingoide" en los pacientes en tratamiento antirretroviral. Se desconocen actualmente el mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos fenómenos. No se ha establecido una relación causal. Información para los pacientes: Se debe informar a los pacientes lo siguiente: ATRIPLA®no cura la infección por el VIH-1 y los pacientes pueden seguir presentando enfermedades asociadas con esta infección, incluidas las infecciones oportunistas. Los pacientes deben permanecer bajo el cuidado de un médico cuando toman ATRIPLA®. No se ha comprobado que el uso de ATRIPLA®reduzca el riesgo de transmisión del VIH-1 a otras personas por medio del contacto sexual o de la contaminación con sangre. Se debe indicar a los pacientes que sigan tomando mayores medidas de seguridad al tener relaciones sexuales, y que usen condones de látex o poliuretano para reducir la probabilidad del contacto sexual con cualquier líquido corporal, como el semen, las secreciones vaginales o la sangre. Se debe indicar a los pacientes que nunca reutilicen ni compartan agujas. Se desconocen los efectos a largo plazo de ATRIPLA®. Puede producirse la redistribución o acumulación de grasa corporal en los pacientes que reciben tratamiento antirretroviral. Se desconocen las causas y efectos a largo plazo sobre la salud de estas afecciones. ATRIPLA®no debe administrarse concomitantemente con efavirenz, emtricitabina, tenofovir o emtricitabina/tenofovir, ni con fármacos que contengan lamivudina, como lamivudina/zidovudina, lamivudina, lamivudina, abacavir sulfato o abacavir sulfato/lamivudine/ zidovudina. ATRIPLA®no debe administrarse con dipivoxilo de adefovir (véase Precauciones generales). Se ha notificado la aparición de acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis, incluso casos mortales. El tratamiento debe interrumpirse en cualquier paciente que presente síntomas clínicos que indiquen la presencia de acidosis láctica o hepatotoxicidad (consistentes en náuseas, vómitos, molestias gástricas poco habituales o inesperadas, y debilidad) [véase Precauciones generales]. Se debe realizar a los pacientes con infección por el VIH-1 la prueba para detectar la presencia del virus de la hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento antirretroviral. Se han notificado casos de exacerbación aguda y grave de la hepatitis B en los pacientes infectados concomitantemente por el VHB y el VIH-1 que han suspendido la administración de emtricitabina o tenofovir DF, que son componentes de ATRIPLA®. Se han notificado casos de falla renal, entre ellos, casos de insuficiencia renal aguda y del síndrome de Fanconi. Se debe evitar la administración de ATRIPLA®con el uso reciente o concomitante de un fármaco nefrotóxico [véase Precauciones generales]. Se ha observado disminución de la densidad mineral ósea con el uso de tenofovir DF. Se debe plantear la vigilancia de la densidad mineral ósea en los pacientes que tengan antecedentes de fracturas óseas patológicas o con riesgo de osteopenia [véase Precauciones generales]. ATRIPLA®debe tomarse por vía oral, con el estómago vacío, y es importante tomar este medicamento con un horario de dosificación regular, a fin de evitar que se olviden las dosis. En las primeras semanas de tratamiento con efavirenz se han descrito con frecuencia síntomas del sistema nervioso central, como mareos, insomnio, alteración de la concentración, somnolencia y sueños anormales. La administración del medicamento al acostarse puede mejorar la tolerabilidad de estos síntomas, que es probable que mejoren al continuar el tratamiento. Debe alertarse a los pacientes que reciben ATRIPLA®acerca de la posibilidad de efectos aditivos al tomar el medicamento concomitantemente con alcohol o con fármacos psicoactivos. Debe indicarse a los pacientes que, si sufren síntomas del sistema nervioso central, deben evitar la realización de tareas posiblemente peligrosas, como conducir o usar máquinas [véase Precauciones generales, Dosificación]. En los pacientes tratados con efavirenz se han notificado síntomas psiquiátricos graves, como depresión grave, intentos de suicidio, comportamiento agresivo, ideas delirantes, paranoia y síntomas de tipo psicótico. Si sufren reacciones adversas psiquiátricas graves, deben consultar inmediatamente al médico. Debe aconsejarse a los pacientes que informen a su médico acerca de cualquier antecedente de enfermedad mental o abuso de drogas [véase Precauciones generales]. Un efecto secundario frecuente es la erupción cutánea. Las erupciones generalmente desaparecen sin ningún cambio en el tratamiento. Sin embargo, puesto que las erupciones pueden ser graves, se debe aconsejar a los pacientes que consulten rápidamente a su médico si aparece una erupción. Se debe indicar a las mujeres que toman ATRIPLA®que eviten quedar embarazadas [véase Precauciones generales]. Debe utilizarse siempre un método anticonceptivo de barrera fiable, asociado a otros métodos anticonceptivos, como los anticonceptivos orales u otros hormonales. Debido a la prolongada semivida del efavirenz, se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas durante 12 semanas después de la suspensión de ATRIPLA®. Se debe aconsejar a las mujeres que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o si planean quedar embarazadas mientras toman ATRIPLA®. Si este fármaco se usa durante el primer trimestre del embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este fármaco, se le deberá informar acerca del posible daño para el feto. ATRIPLA®puede interactuar con algunos fármacos; por lo tanto, se debe indicar a los pacientes que informen a su médico acerca del uso de cualquier otro medicamento o producto a base de hierbas, ya sea de venta con receta o de venta libre, particularmente el hipérico o hierba de San Juan.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: Categoría D del embarazo [véase Precauciones generales]. Madres en período de lactancia. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC de EE. UU.) recomiendan a las madres infectadas por el VIH-1 que no amamanten a sus hijos a fin de evitar el riesgo de transmisión posnatal del VIH-1. En estudios en ratas se ha demostrado que tanto el efavirenz como el tenofovir se secretan en la leche. Se desconoce si el efavirenz, la emtricitabina o el tenofovir se excretan en la leche de los seres humanos. Debido a la posibilidad tanto de transmisión del VIH-1 como de reacciones adversas graves en los lactantes que reciben leche materna, se debe indicar a las madres que amamanten a los niños si están recibiendo ATRIPLA®.

Reacciones secundarias y adversas: Efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato: Las siguientes reacciones adversas se analizan en otros apartados: 1. Acidosis láctica o hepatomegalia grave con esteatosis [véase Precauciones generales]. 2. Exacerbaciones agudas y graves de la hepatitis B [véase Precauciones generales]. 3. Síntomas psiquiátricos [véase Pprecauciones generales]. 4. Síntomas del sistema nervioso [véase Precauciones generales]. 5. Nueva aparición o empeoramiento de falla renal [véase Precauciones generales]. 6. Erupción cutánea [véase Precauciones generales]. 7. Disminución de la densidad mineral ósea [véase Precauciones generales]. 8. Síndrome de reconstituci