CANFREZOL

Denominación genérica: Fluconazol.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. 2 mg/ml. Cada 100 ml contiene: fluconazol 200 mg. Vehículo cbp 100 ml.

Indicaciones terapéuticas: La terapéutica puede ser iniciada antes de conocer los resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorio; sin embargo, una vez que estos estén disponibles, el tratamiento antiinfeccioso deberá ajustarse de acuerdo con los resultados. Criptococosis:incluyendo la meningitis criptocóccica e infecciones en otros sitios, por ejemplo pulmones y cutáneas. Pueden ser tratados pacientes normales y pacientes con SIDA, con transplantes de órganos u otras causas de inmunosupresión. La solución inyectable de fluconazol puede ser utilizada como terapia de mantenimiento para prevenir la reincidencia de la enfermedad criptocóccica en pacientes son SIDA. Candidiasis sistémica, incluyendo la candidemia, candidiasis diseminada y otras formas de infección invasiva por Candida, incluso infecciones del peritoneo, oculares endocardio y tracto pulmonar y urinario. Pueden tratarse pacientes con cáncer, en unidades de terapia intensiva, pacientes que están recibiendo terapia citotóxica o inmunosupresiva o con otros factores que predispongan infecciones por Candida. Candidiasis de las mucosas, incluyendo orofaríngea, esofágica, infecciones bronco-pulmonares no invasivas, candiduria, candidiasis mucocutánea y candidiasis oral atrófica crónica (asociada con el uso de placas dentales). Asimismo, pueden ser tratados los huéspedes habituales y pacientes con compromiso de la función inmunológica. En la prevención de la recaída de la candidiasis orofaríngea en pacientes con SIDA. Candidiasis genital. Candidiasis vaginal aguda o recurrente y profilaxis para reducir la incidencia de candidiasis vaginal recurrente (3 o más episodios al año). Balanitis por Candida. Prevención de infecciones por hongos en pacientes con tumores malignos que estén predispuestos a tales infecciones debido a radioterapia y quimioterapia citotóxica. Dermatomicosis, incluyendo Tinea pedis, Tineacorporis, Tinea cruris, Tinea versicolor, Tinea unguium(onicomicosis) e infecciones de la piel por Candida. Micosis profundas endémicas en pacientes inmunocomprometidos, coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, esporotricosis e histoplasmosis.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética:las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares después de la administración vía intravenosa u oral. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis. Después de la administración oral, el fluconazol es bien absorbido y los niveles plasmáticos y de biodisponibilidad sistémica superan el 90% de los niveles obtenidos con la administración intravenosa. En el ayuno, los picos de concentración plasmática ocurren entre 0,5 y 1,5 horas después de la dosis, con vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 30 horas. El 90% de los niveles séricos correspondientes al estado estable se alcanzan alrededor del día 4 a 5, cuando se administra el medicamento una vez al día durante varios días. La administración de una dosis de impregnación (en el día 1) del doble de la dosis diaria habitual permite alcanzar el segundo día, niveles plasmáticos que se aproximan al 90% de los niveles del estado estable. El volumen aparente de distribución del fármaco se aproxima al volumen corporal de agua y su tasa de fijación a las proteínas plasmáticas es de 11-12%. Su principal vía de excreción es la renal, con aproximadamente el 80% de la dosis administrada encontrada como fármaco inalterado en la orina. Fluconazol alcanza buena penetración en todos los líquidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en esputo y saliva son similares a los niveles plasmáticos. En pacientes con meninigitis micótica, los niveles de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo son aproximadamente de 80% de los correspondientes a los niveles plasmáticos. Fluconazol alcanza concentraciones elevadas en la piel, superiores a las concentraciones séricas, en el estrato córneo, dermis-epidermis y glándulas sudoríparas. Fluconazol se acumula en el estrato córneo. A dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol después de 12 días fue de 73 mg/g y 7 días después de terminar el tratamiento la concentración aún fue de 5,8 mg/g. Con dosis de 150 mg una vez al día, la concentración de fluconazol en el estrato córneo para el 7.° día fue de 23,4 mg/g, y 7 días después de la segunda dosis fue aún de 7,1 mg/g. La concentración de fluconazol en uñas sanas, después de 4 meses de tratamiento con dosis semanal de 150 mg, fue 4,05 mg/g y 1,8 mg/g en uñas enfermas; fluconazol fue aún detectable en muestras ungueales tomadas 6 meses después de terminado el tratamiento. La depuración de fluconazol es proporcional a la depuración de creatinina. No hay evidencia de metabolitos circulantes. La prolongada vida media de eliminación plasmática da la base para el tratamiento de la candidiasis vaginal con dosis única, y de tratamientos con dosis única diaria y semanal para otras indicaciones. Farmacocinética en niños:en los niños, se han reportado los siguientes resultados farmacocinéticos:

En recién nacidos prematuros (edad aproximadamente de 28 semanas de gestación), se administró fluconazol por vía intravenosa en dosis de 6 mg/kg cada tercer día, durante un máximo de 5 dosis, mientras éstos se encontraban en la unidad de terapia intensiva. El promedio de la vida media (horas) fue de 74 (límites de 44 a 185) durante el día 1.°, la cual disminuyó con el tiempo a un promedio de 53 (límites de 30 a 131) en el día 7.° y a 47 (límites 27 a 68) en el día 13.°. El área bajo la curva (mg•h/ml) fue de 271 (límites 173 a 385) en el día 1.°, el cual aumentó a un promedio de 490 (límites 292 a 734) en el día 7.° y disminuyó a un promedio de 360 (límites 167 a 566) en el día 13.°. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1,183 (límites de 1,070 a 1,470) en el día 1.°, el cual aumentó en función del tiempo hasta un promedio de 1,184 (límites de 510 a 2,130) en el día 7.° y a 1,328 (límites de 1,040 a 1,680) en el día 13.°. Farmacodinamia:el fluconazol, un compuesto antimicótico, triazólico, es un inhibidor potente y específico de la síntesis de los esteroles de los hongos. El fluconazol, administrado tanto por vía oral como intravenosa, ha mostrado ser activo en una variedad de modelos animales de infección micótica. Se ha demostrado actividad en contra de micosis oportunistas, como infecciones causadas por Candidaspp, incluyendo candidiasis sistémica en animales inmunocomprometidos; contra Cryptococcusneoformans, incluyendo infecciones intracraneales; igualmente contra Microsporumspp y Trichophytonspp. También se ha demostrado que el fluconazol es activo en modelos animales de micosis endémicas, incluyendo las causadas por Blastomycesdermatitides; las causadas por Coccidioidesimmitis, incluyendo infecciones intracraneales; así como aquellas producidas por Histoplasmacapsulatum, tanto en animales normales como inmunodeprimidos. Han habido reportes de casos de sobreinfección con algunas especies de Candidadistintas de C. albicans, las cuales con frecuencia son inherentemente no susceptibles a fluconazol (como Candidakrusei). Estos casos pueden requerir de un tratamiento antimicótico alternativo. Fluconazol es altamente específico para inhibir a las enzimas dependientes de citocromo P-450 de los hongos. Se ha demostrado que el fluconazol administrado en dosis de 50 mg diarios hasta por 28 días no afecta las concentraciones plasmáticas de testosterona en varones, o las concentraciones de esteroides en mujeres en edad reproductiva. La administración de 200 a 400 mg diarios de fluconazol no tiene efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos o sobre la respuesta al estímulo con ACTH en voluntarios sanos del género masculino. Los estudios de interacción con antipirina indican que fluconazol administrado en dosis múltiples o únicas de 50 mg diarios no modifica su metabolismo.

Contraindicaciones: La solución inyectable de fluconazol está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento, a compuestos azólicos o a cualquier componente del producto. La coadministración con terfenadina está contraindicada en pacientes que reciben dosis múltiples de fluconazol de 400 mg (por día) o más, basado en un estudio de interacción con dosis múltiples. La coadministración de cisaprida está contraindicada en pacientes que reciben fluconazol (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Precauciones generales: Advertencias y precauciones para su uso:el fluconazol ha sido asociado con raros casos de toxicidad hepática severa, incluyendo defunciones, principalmente en pacientes con condiciones médicas severas subyacentes. En los casos de hepatotoxicidad asociada con fluconazol, no se ha observado una relación obvia con la dosis total diaria, duración de la terapia, sexo o edad del paciente. Habitualmente, la hepatotoxicidad del fluconazol ha sido reversible al discontinuar el tratamiento. Los pacientes que desarrollen anormalidades de las pruebas funcionales hepáticas durante la terapéutica con fluconazol deberán ser vigilados para detectar el desarrollo de lesiones hepáticas más severas. El medicamento deberá suspenderse si se presentan signos o síntomas clínicos relacionados con el desarrollo de enfermedad hepática que pueda ser atribuible al fluconazol. Rara vez, los pacientes tratados con fluconazol han desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas, como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica. Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas severas a muchas drogas. Si en algún momento se presenta un rash en un paciente que está siendo tratado de una infección micótica superficial, el cual se considere atribuible a fluconazol, deberá evitarse continuar el tratamiento con este medicamento. Los pacientes con infecciones micóticas invasivas/sistémicas que desarrollen rash cutáneo tendrán que ser vigilados estrechamente y eliminar el tratamiento con fluconazol si se desarrollan lesiones bulosas o eritema multiforme. Deberá vigilarse cuidadosamente la administración conjunta de fluconazol a dosis menores de 400 mg diarios y terfenadina (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Al igual que con otros azoles, rara vez se han informado casos de anafilaxia. Algunos azoles, incluyendo fluconazol, han sido asociados con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. En la fase de postcomercialización, se presentaron casos muy raros de prolongación QT y torsades de pointes en pacientes en tratamiento con fluconazol. Estos reportes incluyen a pacientes seriamente enfermos con múltiples factores de riesgo confusos, como enfermedad cardíaca estructural, anormalidades electrolíticas y medicaciones concomitantes que podrían haber contribuido. El fluconazol deberá administrarse con precaución en pacientes con dichas condiciones potencialmente proarrítmicas. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y usar maquinaria:la experiencia indica que es improbable que el uso de fluconazol impida o deteriore la capacidad del paciente para manejar o utilizar maquinaria.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Ha habido reportes de anormalidades congénitas múltiples en niños cuyas madres fueron tratadas con dosis elevadas (400 a 800 mg/día) de fluconazol por 3 meses o más, para el tratamiento de la coccidioidomicosis. La relación entre el uso de fluconazol y estos eventos no es clara. Se han observado efectos adversos en fetos de animales sólo cuando se utilizaron dosis elevadas, y éstas se asociaron con toxicidad materna. El uso del fluconazol durante el embarazo debe evitarse, excepto en pacientes con infecciones severas por hongos o con riesgo potencial para la vida y en aquellas donde los beneficios potenciales puedan superar los posibles riesgos para el feto. El fluconazol se ha encontrado en la leche materna humana en concentraciones similares a las del plasma, por lo que su uso no se recomienda durante la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Fluconazol es generalmente bien tolerado. Los efectos secundarios más comúnmente asociados con fluconazol en estudios clínicos son: sistema nervioso central y periférico:cefalea. Gastrointestinal:dolor abdominal, flatulencia, diarrea, y náuseas. En algunos pacientes, particularmente aquellos con enfermedades subyacentes graves como SIDA y cáncer, se han observado cambios en las pruebas funcionales renales y hematológicas, así como anormalidades hepáticas (ver Precauciones generales) durante el tratamiento con fluconazol y agentes comparativos, aún cuando la importancia clínica y la relación con el tratamiento son inciertas. Hígado/vías biliares:toxicidad hepática, incluyendo casos raros de fallecimientos (fatalidades), elevación de la bilirrubina, elevación de la fosfatasa alcalina, elevación de la TGO, elevación de la TGP. Piel y tejido subcutáneo:rash. Además, en la fase postcomercialización se han observado los siguientes efectos indeseables: hematopoyético y sistema linfático:leucopenia, incluyendo neutropenia y agranulocitosis, trombocitopenia. Organismo en general:anafilaxia (inclusive angioedema, edema facial, prurito, urticaria). Metabólicos y nutricionales:hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipopotasemia. Desórdenes del sistema nervioso:mareos, alteraciones del gusto, convulsiones. Gastrointestinales:dispepsia, vómitos. Hígado/vías biliares:hepatitis, ictericia, insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular. Piel y anexos:alopecia, alteraciones cutáneas exfoliativas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Organos de los sentidos:alteraciones del gusto.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Anticoagulantes:en un estudio de interacción, fluconazol aumentó el tiempo de protrombina (12%) después de la administración de warfarina en hombres sanos. De acuerdo con la experiencia postcomercialización, al igual que con otros antimicóticos azoles, se han reportado eventos de sangrado (equimosis, epistaxis, hematuria, sangrado gastrointestinal y melena), en asociación con prolongación del tiempo de protrombina en pacientes que se encuentran recibiendo concomitantemente fluconazol con warfarina. Se debe vigilar cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes a los que se administre simultáneamente anticoagulantes cumarínicos. Azitromicina:en un estudio abierto, aleatorizado, cruzado de tres vías en sujetos sanos de 18 años, se evaluó el efecto de una dosis única oral de 1.200 mg de azitromicina en la farmacocinética de una dosis única oral de 800 mg de fluconazol, así como los efectos de fluconazol en la farmacocinética de azitromicina. No hubo ninguna interacción farmacocinética significativa entre fluconazol y azitromicina. Benzodiacepinas (de corta acción):después de la administración oral de midazolam, fluconazol ocasionó elevaciones importantes en las concentraciones de midazolam y efectos psicomotores. Este efecto del midazolam parece ser más marcado después de la administración oral de fluconazol, comparativamente con su administración intravenosa. Si es necesario un tratamiento simultáneo con benzodiacepinas en pacientes que están siendo tratados con fluconazol, debe considerarse una disminución en la dosis de las benzodiacepinas y vigilar apropiadamente a los pacientes. Cisaprida:han habido reportes de alteraciones cardíacas, incluyendo torsades de pointes, en pacientes en quienes se ha administrado conjuntamente fluconazol y cisaprida. En un estudio controlado, se encontró que administrar conjuntamente 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocaba un incremento significativo en los niveles plasmáticos de cisaprida y una prolongación del intervalo QT. La administración de cisaprida está contraindicada en pacientes que se encuentren recibiendo fluconazol. Ciclosporina:un estudio de farmacocinética en pacientes con transplante renal demostró que la administración de 200 mg diarios de fluconazol incrementó lentamente las concentraciones de ciclosporina. Sin embargo, en otro estudio con administración de dosis múltiples de 100 mg diarios, fluconazol no modificó las concentraciones de ciclosporina en pacientes con transplante de médula ósea. Se recomienda la medición de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina en pacientes que se encuentren recibiendo fluconazol. Hidroclorotiazida:en un estudio de interacción farmacocinética, la coadministración de dosis múltiples de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol incrementó las concentraciones plasmáticas de fluconazol en 40%. Un efecto de esta magnitud no requiere un cambio en el esquema de dosis de fluconazol en pacientes que reciben diuréticos concomitantemente, aunque el médico deberá tenerlo presente. Anticonceptivos orales:se han realizado 3 estudios farmacocinéticos con anticonceptivos orales conjugados utilizando dosis múltiples de fluconazol. En el estudio con 50 mg de fluconazol, no se observaron efectos relevantes sobre los niveles hormonales, mientras que con 200 mg diarios, el área bajo la curva de etinilestradiol y levonorgestrel se incrementó 40 y 24%, respectivamente. En un estudio con una dosis única semanal de 300 mg de fluconazol, el ABC de etinil estradiol y noretindrona aumentó 24 y 13%, respectivamente. Por lo tanto, es improbable que el empleo de tomas múltiples de fluconazol a estas dosis tenga efecto sobre la eficacia cuando se toma conjuntamente con anticonceptivos orales. Fenitoína:la administración conjunta de fluconazol y fenitoína puede aumentar los niveles de fenitoína a tal punto que puedan ser clínicamente significativos. Si es necesario administrar ambos medicamentos concomitantemente, deberán vigilarse los niveles de fenitoína y ajustar las dosis de la misma para mantener los niveles terapéuticos. Rifabutina:ha habido informes de que existe interacción medicamentosa cuando se administra fluconazol conjuntamente con rifabutina, lo que produce un aumento en los niveles séricos de rifabutina. Existen informes de uveítis en pacientes a quienes se ha administrado fluconazol y rifabutina en forma concomitante. Deberá vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben simultáneamente fluconazol y rifabutina. Rifampicina:la administración concomitante de fluconazol y rifampicina produjo una reducción de 25% en el área bajo la curva y una reducción de 20% en la vida media de fluconazol. Debe tomarse en consideración el aumentar la dosis de fluconazol en pacientes utilizando concomitantemente rifampicina. Sulfonilureas:se ha demostrado que el uso de fluconazol prolonga la vida media en el suero de las sulfonilureas (clorpropramida, glibenclamida, glipicida y tolbutamida) cuando se administran en forma concomitante a voluntarios sanos. Fluconazol puede administrarse junto con sulfonilureas orales en pacientes diabéticos, pero deberá tenerse en mente la posibilidad de episodios de hipoglucemia. Tacrolimus:ha habido reportes de interacción cuando se administra fluconazol conjuntamente con tacrolimus, lo que ocasiona un aumento en los niveles séricos de este último. Existen informes de nefrotoxicidad en pacientes en quienes se administró al mismo tiempo fluconazol y tacrolimus. Deberá vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciban tacrolimus y fluconazol en forma conjunta. Terfenadina:se han llevado a cabo estudios de interacción medicamentosa, debido a la aparición de arritmias cardíacas severas, secundarias a la prolongación del intervalo QTc, en pacientes que recibieron antimicóticos del grupo azol conjuntamente con terfenadina. Un estudio con 200 mg diarios de fluconazol no demostró la prolongación del intervalo QTc. En otro estudio, llevado a cabo con dosis de 400 y 800 mg diarios de fluconazol, se demostró que fluconazol administrado en dosis de 400 mg diarios o mayores produjo un aumento significativo en los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administraron concomitantemente. El uso combinado de terfenadina y fluconazol en dosis de 400 mg o mayores está contraindicado. Deberá tenerse especial precaución cuando se administre fluconazol en dosis menores a 400 mg diarios junto con terfenadina. Teofilina:en un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de 200 mg de fluconazol durante 14 días dio por resultado una disminución de 18% en el índice promedio de depuración plasmática de teofilina. Pacientes que estén recibiendo dosis altas de teofilina, o aquellos que estén en alto riesgo de toxicidad a causa de ésta, deberán ser observados para detectar signos de intoxicación por este medicamento mientras reciben fluconazol, y además, la terapéutica se modificará en forma apropiada si aparecen datos de toxicidad. Zidovudina:2 estudios sobre farmacocinética dieron por resultado un incremento en los niveles de zidovudina, lo cual parece ser debido a disminución en la conversión del medicamento a su metabolito principal. Un estudio determinó niveles de zidovudina en pacientes con SIDA o complejo asociado a SIDA, tanto antes como después de la administración de fluconazol 200 mg diarios, por 15 días. Hubo un incremento significativo en el área bajo la curva de zidovudina (20%). Un segundo estudio cruzado de distribución al azar, analizó los niveles de zidovudina en pacientes infectados con VIH. En dos ocasiones, con 21 días de intervalo, los pacientes recibieron zidovudina 200 mg cada 8 horas, con o sin fluconazol en dosis de 400 mg diarios por 7 días. El área bajo la curva de zidovudina se elevó significativamente (74%) durante la coadministración con fluconazol. Los pacientes que reciban esta combinación deberán ser vigilados en relación con el desarrollo de reacciones adversas relacionadas con la zidovudina. El uso de fluconazol en pacientes que estén recibiendo simultáneamente astemizol u otros medicamentos metabolizados por el sistema citocromo P-450 puede asociarse con elevaciones en los niveles séricos de estos medicamentos. Ante la ausencia de información definitiva, deberá tenerse precaución cuando se administren dichos fármacos junto con fluconazol. Deberá vigilarse cuidadosamente al paciente. Los estudios de interacción han demostrado que cuando se administra fluconazol por vía oral conjuntamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o después de la irradiación corporal total en casos de trasplante de médula ósea, no se presentan alteraciones clínicamente significativas en la absorción de fluconazol. Los médicos deberán estar conscientes de que no se han efectuado estudios de interacción droga-droga con otros medicamentos, aunque pueden ocurrir interacciones.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado a la fecha.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogénesis:fluconazol no mostró evidencia de potencial carcinogenético en ratones y ratas tratados por vía oral durante 24 meses, con dosis de 2,5, 5 o 10 mg/kg (aproximadamente 2 a 7 veces la dosis recomendada en el humano). Ratas macho tratadas con 5 y 10 mg/kg/día tuvieron una mayor incidencia de adenomas hepatocelulares. Mutagénesis:las pruebas de fluconazol con o sin activación metabólica fueron negativas para mutagenicidad en 4 cepas de S. typhimuriumy en el linfoma de ratón del sistema L5178Y. Estudios citogenéticos in vivo(células de médula ósea murina, después de la administración oral de fluconazol) e in vitro(linfócitos humanos expuestos a 1.000 mg/ml de fluconazol) no mostraron evidencia de mutaciones cromosómicas. Teratogénesis:no hubo efectos sobre el feto con dosis de 5 o 10 mg/kg; se observaron incrementos en la frecuencia de variantes anatómicas fetales (costillas supernumerarias, dilatación de la pelvis renal) y retardo en la osificación con dosis de 25 y 50 mg/kg y mayores. Con dosis de entre 80 mg/kg (aproximadamente de 20 a 60 veces la dosis recomendada en humanos) a 320 mg/kg, se observó un incremento en la embrioletalidad en ratas y anomalías fetales, entre las que se incluyeron costillas onduladas, paladar hendido y osificación craneofacial anormal. Estos efectos son consistentes con la inhibición de la síntesis de estrógenos en ratas y pueden resultar a consecuencia de los conocidos efectos por concentraciones bajas de estrógenos durante el embarazo, organogénesis y parto. Alteraciones sobre la fertilidad:fluconazol no afectó la fertilidad en ratas hembras o machos cuando se trataron con dosis de 5, 10 o 20 mg/kg diarios por vía oral, ó con dosis diarias de 5, 25 o 75 mg/kg por vía parenteral, aunque el inicio del parto fue ligeramente retardado con 20 mg/kg por vía oral. En un estudio perinatal realizado en ratas con administración de dosis intravenosas de 5, 20 y 40 mg/kg, se observó distocia y prolongación del parto en algunas madres con dosis de 20 mg/kg (aproximadamente 5 a 15 veces la dosis recomendada en humanos) y de 40 mg/kg, pero no se presentaron con dosis de 5 mg/kg. Los trastornos en el parto se reflejaron en un ligero incremento en el número de crías muertas y disminución en la supervivencia neonatal a estos niveles de dosificación. Los efectos sobre el parto en ratas son consistentes con las propiedades de disminución de estrógenos producidas por dosis altas de fluconazol en especies específicas. Tales cambios hormonales no han sido observados en mujeres tratadas con fluconazol.

Dosis y vía de administración: Dosis:la dosis diaria de fluconazol debe basarse en la naturaleza y severidad de la infección por hongos. La mayoría de los casos de candidiasis vaginal responden a tratamientos con dosis únicas. Para aquellas infecciones que requieran de dosis múltiples, el tratamiento deberá continuarse hasta que los parámetros clínicos o los exámenes de laboratorio indiquen que la infección micótica ha sido controlada. Un período de tratamiento inadecuado puede causar recurrencia de la infección activa. Los pacientes con SIDA o meningitis criptocóccica o candidiosis orofaríngea requieren usualmente terapia de mantenimiento para la prevención de reincidencias. Uso en adultos: meningitis criptocóccica e infecciones por criptococos en otros lugares:la dosis usual es de 400 mg, en el primer día seguido de 200-400 mg en dosis única diaria. La duración del tratamiento en infecciones criptocóccicas dependerá de la respuesta clínica y micológica; sin embargo, para la meningitis criptocóccica, es cuando mínimo 6 a 8 semanas. Para la prevención de reincidencias de meningitis por criptococos en pacientes con SIDA después que el paciente recibe terapia primaria completa, el fluconazol puede ser administrado en dosis diarias de 200 mg por período indefinido. Candidemia, candidiasis diseminada u otras enfermedades invasivas por Candidasp: la dosis usual es de 400 mg en el primer día seguido de 200 mg diariamente. Dependiendo de la respuesta clínica, la dosis puede ser aumentada hasta 400 mg diarios, la duración del tratamiento está basada en la respuesta clínica. Candidiasis orofaríngea:la dosis usual es de 50-100 mg en dosis única diaria durante 7 a 14 días. Cuando sea necesario, el tratamiento puede ser continuado por períodos más prolongados en pacientes con función inmune seriamente comprometida. Para la candidiasis oral atrófica, asociada con placas dentales la dosis habitualmente efectiva es de 50 mg diarios administrados en un período de 14 días, administrada en forma concomitante con medidas antisépticas específicas para la placa dental. Para otras infecciones de las mucosas por Candida, con excepción de la candidiasis vaginal (ver a continuación) [por ejemplo: esofagitis, enfermedad broncopulmonar no invasiva, candiduria, candidiasis mucocutánea, etc.], la dosis efectiva es de 50-100 mg/día durante 14-30 días. Para la prevención de recaídas de candidiasis orofaríngea en pacientes con SIDA, después de recibir un tratamiento primario completo, puede administrarse fluconazol en dosis de 150 mg una vez por semana. Candidiasis vaginal:deberá administrarse fluconazol en dosis única de 150 mg. Para reducir la incidencia de candidiasis vaginal recurrente, deberá utilizarse una dosis de 150 mg una vez al mes. La duración del tratamiento deberá individualizarse, pero puede variar de 4 a 12 meses. Algunas pacientes pueden requerir dosis más frecuentes. Para balanitis por Candida, deberá administrarse fluconazol en una sola dosis de 150 mg. Prevención de candidiasis:la dosis recomendada de fluconazol es de 50 a 400 mg diarios, basado en el riesgo del paciente para desarrollar infecciones micóticas. Para pacientes con un alto riesgo de infección sistémica, por ejemplo casos en los cuales se prevé la presencia de neutropenia severa o prolongada, la dosis diaria recomendada es de 400 mg. La administración de fluconazol deberá iniciarse varios días antes del principio de la neutropenia y continuarse por 7 días después de que la cuenta de neutrófilos se incremente por arriba de 1.000 células por mm3. Infecciones dérmicas, incluyendo Tinea pedis, corporis, cruris e infecciones por Candida:la dosis recomendada es de 150 mg en una sola dosis semanal. Normalmente, la duración del tratamiento es de 2 a 4 semanas, aunque en Tinea pedises hasta de 6 semanas. Para Tinea versicolor, la dosis recomendada es de 300 mg una vez a la semana, por 2 semanas; en algunos pacientes puede necesitarse una tercera dosis semanal de 300 mg, mientras que en otros, puede ser suficiente con una dosis de 300 a 400 mg. Una dosis alterna es de 50 mg una vez al día durante 2 a 4 semanas. Para Tinea unguium, la dosis recomendada es de 150 mg una vez a la semana. El tratamiento deberá continuarse hasta que la uña infectada sea reemplazada (desarrollándose uña sana). Normalmente, el crecimiento de las uñas de las manos y de los pies, requiere de 3 a 6 y 6 a 12 meses, respectivamente. Sin embargo, el índice de crecimiento puede variar considerablemente de un individuo a otro y también con la edad. Después de un tratamiento exitoso de infecciones crónicas a largo plazo, ocasionalmente las uñas permanecen desfiguradas. Micosis profundas endémicas:se pueden requerir dosis de 200 a 400 mg diarios hasta por 2 años. La duración del tratamiento deberá ser individualizada pero oscila entre 11 a 24 meses en coccidioidomicosis, 2 a 17 meses en paracoccidioidomicosis, 1 a 16 meses para esporotricosis y 3 a 17 meses en histoplasmosis. Uso en niños:así como para las infecciones similares de adultos, la duración del tratamiento está basada en la respuesta clínica micológica. La dosis diaria máxima para adultos no debe excederse en niños. La solución inyectable de fluconazol debe ser administrada como dosis única diaria. La dosis recomendada de fluconazol para candidiasis de mucosa es de 3 mg/kg/día. Una dosis de ataque de 6 mg/kg/ puede ser utilizada en el primer día para alcanzar niveles de estado continuo más rápidamente. Para el tratamiento de la candidiasis sistémica e infecciones criptocóccicas, la dosis recomendada es de 6-12 mg/kg/día dependiendo de la gravedad de la infección. Para la prevención de infecciones por hongos de pacientes inmunocomprometidos considerados de riesgo como consecuencia de la neutropenia después quimioterapia citotóxica o radioterapia, la dosis debe ser de 3-12 mg/kg de peso corporal/día, dependiendo del grado y de la duración de la neutropenia inducida. Niños con 4 semanas de edad o más pequeños:los neonatos excretan fluconazol lentamente. En las dos primeras semanas de vida, se puede adoptar la misma dosis en mg/kg recomendada para niños mayores, pero administrada cada 72 horas. Durante la 3ª y 4ª semana de vida, la misma dosis debe administrarse cada 48 horas. Uso en ancianos:cuando no haya evidencia de insuficiencia renal, se debe adoptar la dosis recomendada. En pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina < 50 ml/min), la dosis debe ser ajustada conforme a lo descrito anteriormente. Uso en pacientes con insuficiencia renal:el fluconazol es excretado predominantemente de forma inalterada en la orina. No es necesario hacer ajustes en el tratamiento de dosis única. En pacientes con insuficiencia renal (incluyendo niños) que utilizan dosis múltiples de fluconazol, debe adoptarse una dosis inicial de 50 mg-400 mg. Después de la dosis inicial, la dosis diaria (de acuerdo con la indicación) debe estar basada en la siguiente tabla:

Vía de administración: parenteral (intravenosa): la solución inyectable de fluconazol debe administrase por vía intravenosa; con una velocidad inferior a 10 ml/min. El cambio de la vía intravenosa a la vía oral o viceversa, no hace necesario el cambio de la dosis diaria. La formulación de fluconazol incluye solución de cloruro de sodio al 0,9%. Cada 100 mg (envase de 50 ml) contienen 7,5 mmol tanto de Na+ como de Cl-. Puesto que fluconazol está disponible como una solución salina diluida, debe tomarse en cuenta este hecho para determinar la velocidad de la administración de la solución en aquellos pacientes que requieran restricción de sodio o de líquidos. La infusión intravenosa de fluconazol es compatible con las siguientes soluciones: dextrosa al 20%. Solución de Ringer. Solución de Hartmann. Solución de cloruro de potasio en dextrosa. Bicarbonato de sodio al 4,2%. Solución salina isotónica. Puede infundirse fluconazol a través de un catéter por el cual se está perfundiendo alguna de las soluciones antes mencionadas. Aunque no se han apreciado incompatibilidades específicas, no se recomienda su mezcla con otros medicamentos antes de su infusión.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Han existido reportes de sobredosificación con fluconazol y en un caso, un paciente de 42 años de edad infectado con el virus de inmunodeficiencia humana presentó alucinaciones y manifestó conducta paranoide después de informar que había ingerido 8.200 mg de fluconazol. El paciente fue hospitalizado y su cuadro clínico se resolvió en 48 horas. Cuando ocurra sobredosificación, puede adoptarse el tratamiento sintomático, incluyendo si es necesario, medidas de apoyo. El fluconazol es ampliamente excretado en la orina; una diuresis forzada deberá aumentar la tasa de eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas disminuye los niveles plasmáticos en aproximadamente 50%.

Presentación(es): Envase de polipropileno (FFX) o Envase de polietileno con 50 ml que contiene 100 mg de fluconazol.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo y la lactancia. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si el cierre ha sido violado. Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 30°C.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Fresenius Kabi México S.A. de C.V. Av. Paseo del Norte No. 5300-A, Col. San Juan de Ocotán, C.P. 45010, Zapopan, Jalisco, México.

Número de registro del medicamento: 203M2009 SSA IV.

Clave de IPPA: 093300415H0019