DIFLUCAN

Cápsulas

Denominación genérica: Fluconazol.

Forma farmacéutica y formulación: Cápsulas. Cada cápsula contiene: Fluconazol 50 mg, 100 mg y 150 mg. Excipiente c.b.p. 1 cápsula.

Indicaciones terapéuticas: El tratamiento puede llevarse a cabo antes de conocer los resultados de los cultivos y de otros estudios de laboratorio; sin embargo, una vez que estos resultados estén disponibles, el tratamiento contra la infección deberá ajustarse adecuadamente. Criptococosis, incluyendo meningitis criptococócica e infecciones en otros sitios (por ejemplo, pulmonar, cutánea). Pueden ser tratados huéspedes normales, pacientes con SIDA, pacientes con trasplantes o pacientes con otras causas de inmunosupresión. En pacientes con SIDA, el fluconazol puede emplearse como terapia de mantenimiento para prevenir la recaída en enfermedades causadas por criptococo. Candidiasis sistémica, incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras formas de infección invasiva por Candida. Éstas incluyen infecciones del peritoneo, endocardio, oculares y de los tractos pulmonar y urinario. Pueden ser tratados los pacientes con cáncer que se encuentran en unidades de cuidados intensivos recibiendo terapia con citotóxicos o inmunosupresores, o pacientes con otros factores predisponentes a infecciones por Candida. Candidiasis de las mucosas. Estas incluyen candidiasis orofaríngea, esofágica, broncopulmonar no invasiva, candiduria, candidiasis mucocutánea y candidiasis oral atrófica crónica (asociada con el uso de placas dentales). Pueden ser tratados huéspedes normales y pacientes con la función inmunológica comprometida. Asimismo en la prevención de recaídas de candidiasis orofaríngea en pacientes con SIDA. Candidiasis genital. Candidiasis vaginal aguda o recurrente y profilaxis para reducir la incidencia de candidiasis vaginal recurrente (3 o más episodios al año). Balanitis por Candida. Prevención de infecciones micóticas en pacientes con cáncer, quienes están predispuestos a tales infecciones como resultado de la quimioterapia con citotóxicos o radioterapia. Dermatomicosis, incluyendo Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor, Tinea unguium(onicomicosis) e infecciones dérmicas por Candida. Micosis profundas endémicas en pacientes inmunocompetentes, coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, esporotricosis e histoplasmosis.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades Farmacodinámicas: Grupo fármaco-terapéutico: derivados de los triazoles, ATC código J02AC. El fluconazol, un agente antimicótico triazol, es un inhibidor potente y específico de la síntesis de los esteroles micóticos. El fluconazol administrado tanto por vía oral como intravenosa ha mostrado ser activo en una variedad de infecciones micóticas en modelos animales. Se ha demostrado actividad en contra de micosis oportunistas, tales como infecciones causadas por Candida spp, incluyendo candidiasis sistémica en animales inmunocomprometidos; contra Cryptococcus neoformans, incluyendo infecciones intracraneales; igualmente contra Microsporum spp; y Trichophyton spp. También se ha demostrado que el fluconazol es activo en micosis endémicas en modelos animales, tales como las causadas por Blastomyces dermatitides; las causadas por Coccidioides immitis, incluyendo infecciones intracraneales; así como aquellas producidas por Histoplasma capsulatum, tanto en animales normales como inmunosuprimidos. Han habido reportes de casos de sobreinfección con algunas especies de Candida distintas a C. albicans, las cuales con frecuencia son inherentemente no susceptibles al fluconazol (como Candida krusei). Estos casos pueden requerir de un tratamiento antimicótico alternativo. El fluconazol es altamente específico para inhibir a las enzimas micóticas dependientes del citocromo P-450. Se ha demostrado que el fluconazol administrado en dosis de 50 mg diarios hasta por 28 días, no afecta las concentraciones plasmáticas de testosterona en varones, o las concentraciones de esteroides en mujeres en edad reproductiva. La administración de 200 a 400 mg diarios de fluconazol no tiene efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos o sobre la respuesta al estímulo con ACTH en voluntarios sanos del sexo masculino. Los estudios de interacción con antipirina, indican que el fluconazol administrado en dosis únicas o múltiples de 50 mg diarios, no modifica su metabolismo. Propiedades farmacocinéticas: Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tanto por la vía intravenosa como por la vía oral. El fluconazol es bien absorbido por la vía oral, con niveles plasmáticos (y biodisponibilidad sistémica) superiores al 90% de los niveles logrados después de la administración intravenosa. La ingesta de alimentos concomitantemente no afecta la absorción oral. En estado de ayuno, las concentraciones plasmáticas pico ocurren entre 0.5 y 1.5 horas después de la dosis, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 30 horas. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis. El 90% de los niveles plasmáticos en estado estable, se alcanzan al 4-5 día con múltiples dosis de una vez al día. La administración de una dosis inicial (el primer día) de dos veces la dosis diaria habitual, permite alcanzar, al segundo día, niveles plasmáticos que se aproximan al 90% de los niveles del estado estable. El volumen aparente de distribución se aproxima al total de agua corporal. La fijación a las proteínas del plasma es bajo (11-12%). El fluconazol logra buena penetración en todos los líquidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a los niveles plasmáticos. En pacientes con meningitis micótica, los niveles de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo, son aproximadamente el 80% de los niveles plasmáticos correspondientes. En el estrato córneo, dermis-epidermis y glándulas sudoríparas, el fluconazol alcanza altas concentraciones en la piel, superiores a las concentraciones séricas. El fluconazol se acumula en el estrato córneo. A dosis de 50 mg una vez al día, la concentración del fluconazol después de 12 días fue de 73 mg/g y 7 días después de concluir el tratamiento la concentración se mantuvo en 5.8 mg/g. A dosis de 150 mg una vez a la semana, la concentración de fluconazol en el estrato córneo al día 7 fue de 23.4 mg/g y 7 días después de la segunda dosis se mantuvo en 7.1 mg/g. Después de 4 meses de administrar una dosis de 150 mg una vez a la semana, la concentración del fluconazol en las uñas sanas fue de 4.05 mg/g y de 1.8 mg/g en uñas sanas y enfermas respectivamente y después de 6 meses de concluir el tratamiento, el fluconazol aún es detectable en las muestras de uñas. La principal vía de excreción es la renal, apareciendo en la orina aproximadamente 80% de la dosis administrada como fármaco inalterado. La eliminación del fluconazol es proporcional a la depuración de creatinina. No hay evidencia de metabolitos circulantes. La prolongada vida media de la eliminación plasmática es la base para el tratamiento de la candidiasis vaginal con una dosis única y para otras indicaciones con dosis de una vez al día o una vez a la semana. Un estudio comparó las concentraciones en saliva y en plasma de una dosis única de fluconazol de 100 mg administrada en cápsula o en suspensión oral, enjuagando y manteniendo en la boca durante 2 minutos y posteriormente siendo deglutida. Después de 5 minutos de la administración de la suspensión oral, se observo la máxima concentración de fluconazol en la saliva y fue 182 veces mayor que la concentración máxima alcanzada, en la saliva, después de 4 horas de la administración de la cápsula. Aproximadamente 4 horas después, las concentraciones de fluconazol en saliva fueron similares. El promedio del ABC (0-96) en saliva fue significativamente mayor con la suspensión que con la cápsula. No hubo diferencia significativa en la velocidad de eliminación de la saliva o en los parámetros farmacocinéticos plasmáticos con las 2 formulaciones. Farmacocinética en niños: En los niños, se han reportado los siguientes resultados farmacocinéticos:

En recién nacidos prematuros (edad gestacional alrededor de 28 semanas), se administró fluconazol por vía intravenosa a la dosis de 6 mg/Kg. cada tercer día, durante un máximo de 5 dosis, mientras éstos se encontraban en la unidad de terapia intensiva. El promedio de la vida media (horas) fue de 74 (rango de 44-185) durante el 1erdía, la cual disminuyó con el tiempo a un promedio de 53 (rango de 30-131) en el 7modía y a 47 (rango de 27-68) en el 13avodía. El ABC (mg.h/mL) fue de 271 (rango de 173-385) en el 1erdía, la cual aumentó a un promedio de 490 (rango de 292-734) en el 7modía y disminuyó a un promedio de 360 (rango de 167-566) en el 13avodía. El volumen de distribución (mL/Kg.) fue de 1183 (rango de 1070-1470) en el 1erdía, el cual aumentó en función del tiempo hasta un promedio de 1184 (rango de 510-2130) en el 7modía y a 1328 (rango de 1040-1680) en el 13avodía. Farmacocinética en pacientes de edad avanzada: Se realizó un estudio farmacocinético en 22 sujetos, de 65 o más años de edad, que recibieron fluconazol en una dosis oral única de 50 mg. Diez de estos pacientes recibían simultáneamente diuréticos. El valor de la Cmaxfue de 1.54 mg/mL y ocurrió 1.3 horas después de la dosis. La media del valor del ABC fue de 76.4 ± 20.3 mg·h/mL, y el promedio de la vida media terminal fue de 46.2 horas. Estos valores de los parámetros farmacocinéticas, son más elevados que los valores análogos reportados en voluntarios varones jóvenes normales. La co-administración de diuréticos no alteró de manera significativa los valores del ABC o de la Cmax. Adicionalmente, las estimaciones de la depuración de creatinina (74 mL/min), los porcentajes de fármaco recuperado inalterado en la orina (0-24 h, 22%) y la eliminación renal de fluconazol (0.124 mL/min/Kg.) para los pacientes de edad avanzada, fueron generalmente más bajos que los de los voluntarios más jóvenes. Por consiguiente, aparentemente la alteración de la disposición de fluconazol en los pacientes de edad avanzada se relaciona con la característica del funcionamiento renal disminuido de este grupo. Una gráfica de la vida media de eliminación terminal de cada sujeto contra la eliminación de creatinina comparada con la curva de la vida media de eliminación pronosticada de creatinina de sujetos normales y sujetos con diversos grados de insuficiencia renal, indicó que 21 de 22 sujetos clasificaron dentro del 95% del límite de confianza de las curvas de la vida media pronosticada de eliminación de creatinina. Estos resultados son congruentes con la hipótesis de que los valores más altos de los parámetros farmacocinéticos observados en los sujetos de edad avanzada en comparación con voluntarios varones jóvenes normales se deben al funcionamiento renal disminuido que es de esperarse en los sujetos de edad avanzada.

Contraindicaciones: El fluconazol no debe usarse en pacientes con sensibilidad conocida al fármaco, a alguno de los ingredientes inertes o a compuestos azoles relacionados. La co-administración con terfenadina está contraindicada en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg por día o más, de acuerdo a los resultados de un estudio de interacción a dosis múltiples. (ver sección Interacciones Medicamentosas y de Otro Género). La co-administración con otros fármacos con otros fármacos de los que se sabe prolongan el intervalo QT y que se metabolizan a través de la enzima CYP3A4 como cisaprida, astemizol, pimozida y quinidina están contraindicados en pacientes que reciben fluconazol (ver secciónInteracciones Medicamentosas y de Otro Género).

Precauciones generales: El fluconazol se debe administrar con precaución en pacientes que tienen disfunción hepática. El fluconazol ha sido asociado con casos raros de toxicidad hepática grave, incluyendo desenlaces fatales, principalmente en pacientes con padecimientos médicos subyacentes graves. En casos de hepatotoxicidad asociada con fluconazol, no se ha observado una relación obvia con la dosis diaria total, la duración de la terapia, género o edad del paciente. Generalmente, al descontinuar la terapia con fluconazol, la hepatotoxicidad ha sido reversible. En pacientes que desarrollan pruebas de función hepática anormales durante el tratamiento con fluconazol, se deben realizar pruebas de monitoreo para investigar si se desarrolla mayor daño hepático. El fluconazol debe descontinuarse si el paciente desarrolla síntomas o signos clínicos consistentes con enfermedad hepática que puedan atribuirse al fluconazol. Durante el tratamiento con fluconazol, los pacientes rara vez han desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas, tales como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Los pacientes con SIDA están más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves a muchos fármacos. Si un exantema, atribuible al fluconazol, se desarrolla en un paciente con una infección micótica superficial, el tratamiento con fluconazol debe ser descontinuado. Si pacientes con infecciones micóticas sistémicas/invasivas desarrollan exantemas, se les debe monitorear estrechamente y la administración del fluconazol debe descontinuarse si se desarrollan lesiones bulosas o eritema multiforme. Deberá vigilarse estrechamente la coadministración de fluconazol a dosis menores de 400 mg por día con terfenedina (ver secciones Contraindicaciones e Interacciones Medicamentosas y de Otro Género). Como ocurre con otros azoles, existen reportes de casos raros de anafilaxia. Algunos azoles, incluyendo el fluconazol, se han asociados con prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Durante la vigilancia post-comercialización, existen reportes de casos muy raros de prolongación del QT y Torsade de Pointes en pacientes que recibían fluconazol. Estos informes incluían, pacientes gravemente enfermos con múltiples factores de confusión de riesgo, tales como enfermedad cardiaca estructural, anormalidades electrolíticas y medicamentos concomitantes que posiblemente hayan contribuido al problema. Debe tenerse precaución en la administración de fluconazol a pacientes con estas condiciones potencialmente pro-arrítmicas. El fluconazol se debe administrar con precaución en pacientes que tienen disfunción renal (ver secciónDosis y vía de administración. El fluconazol es un potente inhibidor de la CYP2C9 y un inhibidor moderado de la CYP3A4. Se debe vigilar a los pacientes tratados con fluconazol que reciben tratamiento concomitante con fármacos que tienen una ventana terapéutica estrecha y son metabolizados a través de CYP2C9 y CYP3A4 (Ver sección Interacciones Medicamentosas y de Otro Género). El Diflucan en cápsulas contiene lactosa y no se les debe dar a pacientes que tengan problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de la lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa. Efectos sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria: Al conducir vehículos u operar maquinarias se deberá tener en cuenta que ocasionalmente pueden sobrevenir mareo o convulsiones.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Uso durante el Embarazo: Los datos de varios cientos de mujeres embarazadas tratadas con dosis < 200 mg/día de fluconazol administrados en dosis única o en dosis repetidas en el primer trimestre no muestran efectos indeseables en el feto. Existen reportes de anormalidades congénitas múltiples en lactantes cuyas madres estuvieron en tratamiento por tres meses o más con fluconazol a dosis altas (400 a 800 mg/día) para coccidioidomicosis. La relación entre el uso de fluconazol y estos eventos no es clara. En animales, se han observado efectos adversos sobre el feto, asociados a la toxicidad materna, sólo cuando se han administrado dosis altas. A dosis de 5 o 10 mg/Kg. no se presentaron efectos fetales; a dosis de 25 y 50 mg/Kg. y a dosis mayores se presento un incremento en las variaciones anatómicas (costillas supernumerarias, dilatación de la pelvicilla renal) y retrasos en la osificación. En ratas, dosis entre 80 mg/Kg. (aproximadamente 20-60 veces la dosis humana recomendada) a 320 mg/Kg. incrementaron la embrioletalidad y las anormalidades fetales, incluyendo costillas onduladas, paladar hundido y anormalidades en la osificación cráneo-facial. Estos efectos están relacionados con la inhibición de la síntesis de estrógeno en ratas y pueden ser el resultado de los efectos conocidos por la baja producción de estrógeno durante el embarazo, organogénesis y parto. Debe evitarse el uso de fluconazol durante el embarazo, excepto en pacientes con infecciones micóticas graves o potencialmente mortales, en quienes el beneficio obtenido con el uso de fluconazol sobrepase el posible riesgo para el feto. Uso durante la Lactancia: El fluconazol se encuentra en la leche materna humana en concentraciones similares a las concentraciones plasmáticas, por lo que no se recomienda usarlo en madres lactantes.

Reacciones secundarias y adversas: El fluconazol en general es bien tolerado. En algunos pacientes, especialmente aquellos con enfermedades subyacentes graves como el SIDA y el cáncer, se han observado cambios en los resultados de las pruebas de función renal, hematológica y anomalías hepáticas (ver sección precauciones generales) durante el tratamiento con fluconazol y agentes comparativos, pero el significado clínico y la relación con el tratamiento es incierto. Se han observado e informado los siguientes efectos indeseables durante el tratamiento con fluconazol con las siguientes frecuencias: Muy frecuente (≥1/10); común (≥1/100 a < 1/10); poco común (≥1/1,000 a ≤1/100); raro (≥1/10,000 a ≤1/1,000); muy raro (≤1/10,000), desconocido (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Población pediátrica: El patrón y la incidencia de los eventos adversos y alteraciones de laboratorio registrados durante los estudios clínicos pediátricos son comparables a los observados en adultos.

Interacciones medicamentosas y de otro género: El uso concomitante con los siguientes fármacos está contraindicado: Cisaprida: Se han producido informes de eventos cardiacos incluyendo torsades de pointes en pacientes a quienes se les administraron conjuntamente fluconazol y cisaprida. En un estudio controlado se encontró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día produjo un incremento significativo en los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QTc. La administración conjunta de cisaprida está contraindicada en pacientes que reciben fluconazol (véase la Sección Contraindicaciones). Terfenadina: Debido a la aparición de arritmias secundarias cardiacas graves por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que reciben antimicóticos azólicos en conjunto con terfenadina, se han llevado a cabo estudios de interacción. En uno de ellos con una dosis diaria de 200 mg de fluconazol no fue posible demostrar una prolongación en el intervalo QTc. En otro estudio con dosis diarias de 400 mg y 800 mg de fluconazol se demostró que el fluconazol en dosis de 400 mg al día o más incrementa significativamente los niveles plasmáticos de la terfenadina cuando se toman de forma concomitante. El uso combinado de fluconazol en dosis de 400 mg o mayores con terfenadina está contraindicado (véase la Sección Contraindicaciones). La administración conjunta de fluconazol en dosis menores que 400 mg por día con terfenadina debe ser monitoreado cuidadosamente. Astemizol: La administración concomitante de fluconazol con astemizol puede disminuir la depuración del astemizol. El incremento resultante de las concentraciones plasmáticas de astemizol puede conducir a la prolongación del QT y con poca frecuencia torsades de pointes. La administración conjunta de fluconazol y astemizol está contraindicada (véase la sección Contraindicaciones). Pimozida: Si bien no se ha estudiado in vitroo in vivo, la administración concomitante de fluconazol con pimozida, ello puede dar lugar a la inhibición del metabolismo de la pimozida. El aumento de las concentraciones plasmáticas de la pimozida puede conducir a la prolongación del QT y casos raros de torsades de pointes. La administración conjunta de fluconazol y pimozida está contraindicada (véase la sección Contraindicaciones). No se recomienda el uso simultáneo de los siguientes fármacos. Eritromicina: El uso concomitante de fluconazol y eritromicina tiene el potencial de aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, torsades de pointes) y en consecuencia muerte cardiaca súbita. Se deberá evitar esta combinación. El uso concomitante de los siguientes fármacos conlleva a tomar precauciones y hacer ajustes de la dosis: Efecto de otros productos medicinales sobre el fluconazol: Hidroclorotiazida: En un estudio de interacción farmacocinética la administración conjunta de múltiples dosis de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol produjo un aumento del 40% de las concentraciones plasmáticas de fluconazol. Un efecto de esta magnitud no debería necesitar un cambio en el régimen de dosificación del fluconazol en sujetos que reciben diuréticos simultáneamente. Rifampicina: La administración concomitante de fluconazol y rifampicina produjo una disminución del 25% del área bajo la curva (ABC) y una disminución del 20% de la vida media del fluconazol. En pacientes que reciben rifampicina concomitante se deberá considerar un aumento de la dosis del fluconazol. Efecto de fluconazol sobre otros fármacos. El fluconazol es un potente inhibidor de la isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) y un inhibidor moderado de CYP3A4. Además de las interacciones observadas o documentadas que se mencionan a continuación, existe el riesgo de que aumente la concentración plasmática de otros compuestos metabolizados por CYP2C9 y CYP3A4 si se administran conjuntamente con fluconazol. Por lo tanto se debe tener precaución cuando se utilizan estas combinaciones y los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente. El efecto inhibidor de la enzima por el fluconazol persiste 4-5 días después de la interrupción del tratamiento con fluconazol, debido a la larga vida media de fluconazol. Alfentanil: En un estudio se observó una reducción de la depuración y el volumen de distribución así como la prolongación del T½ delalfentanil luego del tratamiento concomitante con el fluconazol. Un posible mecanismo de acción es la inhibición de CYP3A4 causada por el fluconazol. Se puede necesitar el ajuste de la dosis de alfentanil. Amitriptilina, nortriptilina: El fluconazol aumenta el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. La 5-nortriptilina y/o la S-amitriptilina se pueden medir al comienzo de la terapia combinada y después de una semana. Se deberá ajustar la dosificación de amitriptilina/nortriptilina si es necesario. Anfotericina B: La administración simultánea de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados normales e inmunosuprimidos mostró los siguientes resultados: Un pequeño efecto aditivo antimicótico en la infección sistémica con C. albicans, ninguna interacción en la infección intracraneal con Cryptococcus neoformans, y antagonismo de los dos fármacos en la infección sistémica con A. fumigatus. La importancia clínica de los resultados obtenidos en estos estudios es desconocido. Anticoagulantes: En un estudio de interacción, se encontró que en varones sanos el fluconazol elevó el tiempo de protrombina (12%) después de la administración de warfarina. Como con otros antimicóticos tipo azoles, en la experiencia post-comercialización, se han reportado eventos hemorrágicos (contusiones, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) asociados con elevación de los tiempos de protrombina en pacientes que recibían fluconazol concomitantemente con warfarina. En los pacientes que reciben anticoagulantes del tipo de la cumarina, el tiempo de protrombina debe monitorearse cuidadosamente. Se puede necesitar ajuste de dosis de Warfarina. Azitromicina: En un estudio clínico abierto, aleatorizado, cruzado de 3 vías en 18 sujetos sanos se evaluó el efecto de una dosis oral única de 1200 mg de azitromicina en la farmacocinética de una dosis oral única de 800 mg de fluconazol al igual que los efectos de fluconazol en la farmacocinética de azitromicina. No se apreció interacción farmacocinética significativa entre fluconazol y azitromicina. Benzodiacepinas (de corta duración): Después de la administración oral de midazolam, el fluconazol produjo elevaciones substanciales en las concentraciones de midazolam y los efectos psicomotores. Este efecto de midazolam aparece más pronunciado después de la administración de fluconazol por vía oral que por vía intravenosa. Cuando sea necesaria la terapia concomitante con benzodiacepinas en pacientes que están en tratamiento con fluconazol, debe considerarse reducir la dosificación de la benzodiacepina y monitorear adecuadamente a los pacientes. El fluconazol incrementa el ABC de triazolam (dosis única) aproximadamente un 50%, una Cmax de 20-30% y un aumento de la t½ de 25-50% causado por la inhibición del metabolismo del triazolam. Se requiere de ajuste de la dosis del triazolam. Carbamazepina: El fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y se ha observado un aumento de 30% en la concentración sérica de la carbamazepina. Existe el riesgo de desarrollar toxicidad de la carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de la carbamazepina en función de las mediciones de la concentración y/o su efecto. Bloqueadores de canales de calcio: Algunos antagonistas de los canales de calcio dihidropiridínicos (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) son metabolizados por el CYP3A4. El fluconazol tiene el potencial para aumentar la exposición sistémica de los antagonistas de los canales de calcio. Se recomienda el monitoreo frecuente de los eventos adversos. Celecoxib: Durante el tratamiento concomitante con fluconazol (200 mg al día) y celecoxib (200 mg) la Cmax y el ABC de celecoxib aumentaron 68% y 134%, respectivamente. Se puede necesitar la mitad de la dosis de celecoxib cuando se combina con fluconazol. Ciclosporina: El fluconazol aumenta significativamente la concentración y el ABC de la ciclosporina. Esta combinación se puede usar reduciendo la dosis de ciclosporina dependiendo de la concentración de ciclosporina. Ciclofosfamida: La terapia combinada de ciclofosfamida y fluconazol da lugar a un aumento de la bilirrubina y creatinina sérica. La combinación puede ser usada mientras se tenga en cuenta el riesgo del aumento de la bilirrubina y creatinina sérica. Fentanyl: Se informó de un caso mortal de una posible interacción fentanyl-fluconazol. El autor consideró que el paciente falleció por intoxicación con fentanyl. Además, en un estudio aleatorizado cruzado con doce voluntarios sanos se demostró que el fluconazol retrasó significativamente la eliminación del fentanyl. La concentración elevada de fentanyl puede conducir a depresión respiratoria. Halofantrina: El fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofantrina debido a un efecto inhibitorio sobre el CYP3A4. Inhibidores de la reductasa HMG-CoA: El riesgo de miopatía y rabdomiolisis aumenta cuando el fluconazol se administra conjuntamente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados a través de CYP3A4, como atorvastatina y simvastatina, o a través de CYP2C9, como la fluvastatina. Si se necesita la terapia concomitante, el paciente se deberá someter a vigilancia para detectar síntomas de miopatía y rabdomiolisis y se deberá vigilar la creatinin quinasa. Los inhibidores de HMG-CoA reductasa se deberán suspender si se observa un incremento marcado de la creatinin quinasa o se diagnostica o sospecha miopatía/rabdomiolisis. Losartán: El fluconazol inhibe el metabolismo del losartán y su metabolito activo (E-31 74), el cual es responsable de la mayoría del efecto antagonista del receptor de angiotensina II que tiene lugar durante el tratamiento con losartán. Se debe vigilar continuamente la presión arterial del paciente. Metadona: El fluconazol puede aumentar la concentración sérica de la metadona. Se puede necesitar el ajuste de la dosificación de metadona. Medicamentos anti-inflamatorios no esteroides: La Cmaxy el ABC del flurbiprofeno aumentaron en 23% y 81%, respectivamente, cuando se administraron conjuntamente con fluconazol comparado con la administración de flurbiprofeno solo. De manera similar, la Cmaxy el ABC del isómero farmacológicamente activo [S-(+)-ibuprofeno] aumentaron en 15% y 82%, respectivamente, cuando el fluconazol se administró conjuntamente con ibuprofeno racémico (400 mg) comparado con la administración de ibuprofeno racémico solo. Aunque no se ha estudiado específicamente, el fluconazol tiene el potencial de aumentar la exposición sistémica de otros AINEs que son metabolizados por el CYP2C9 (e.g. naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda vigilar continuamente la aparición de eventos adversos y toxicidad relacionada con los AINEs. Se puede necesitar el ajuste de la dosis de los AINEs. Anticonceptivos orales: Se han realizado dos estudios farmacocinéticos con un anticonceptivo oral combinado utilizando múltiples dosis de fluconazol. No se observaron efectos relevantes sobre el nivel de hormonas en el estudio de 50 mg de fluconazol, mientras que a 200 mg al día, el ABC del etinil estradiol y levonorgestrel se incrementaron 40% y 24%, respectivamente. Así, el uso de dosis múltiples de fluconazol a estas dosis es poco probable que tenga un efecto sobre la eficacia de los anticonceptivos orales combinados. Fenitoína: El fluconazol inhibe el metabolismo hepático de la fenitoína. Con la coadministración, la concentración sérica de los niveles de fenitoína deben ser monitoreados con el fin de evitar la toxicidad de la fenitoína. Prednisona: Hubo un caso de que un paciente trasplantado de hígado tratado con prednisona desarrolló insuficiencia aguda suprarrenal, cuando se interrumpió el tratamiento con fluconazol que había sido administrado por un período de tres meses. La suspensión de fluconazol presumiblemente causó una mayor actividad del CYP3A4 lo que dio lugar a un aumento del metabolismo de la prednisona. Los pacientes en tratamiento a largo plazo con fluconazol y prednisona deben ser monitoreados cuidadosamente sobre insuficiencia suprarrenal cuando se interrumpe el fluconazol. Rifabutina: Existen reportes de interacción por la administración concomitante de fluconazol y rifabutina, con elevación de los niveles séricos de rifabutina en un 80 %. Existen reportes de uveítis en pacientes a quienes se les co-administró fluconazol y rifabutina. Los pacientes que reciben rifabutina y fluconazol concomitantemente deben ser monitoreados cuidadosamente. Saquinavir: El fluconazol aumenta el ABC del saquinavir en aproximadamente 50%, la Cmaxen aproximadamente 55% y reduce la depuración del saquinavir en aproximadamente 50% debido a la inhibición del metabolismo hepático del saquinavir por el CYP3A4 y la inhibición de la P-glicoproteína. Se puede necesitar el ajuste de la dosificación de saquinavir. Sirolimus: El fluconazol aumenta las concentraciones plasmáticas del sirolimus presumiblemente por la inhibición del metabolismo de sirolimus a través del CYP3A4 y la P-glucoproteína. Esta combinación se puede usar haciendo un ajuste de la dosificación de sirolimus dependiendo de la medición del efecto y/o concentración. Sulfonilureas: Se ha demostrado que el fluconazol prolonga la vida media sérica de las sulfonilureas orales administradas de forma concomitante (e.g., clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda el monitoreo frecuente de la glucosa en sangre y la reducción adecuada de la dosis de sulfonilurea durante la administración conjunta. Tacrolimus: El fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas del tacrolimus administrado por vía oral hasta 5 veces debido a la inhibición del metabolismo del tacrolimus a través del CYP3A4 en el intestino. No se han observado cambios farmacocinéticos significativos cuando el tacrolimus se administra intravenosamente. Los niveles elevados de tacrolimus se han asociado con nefrotoxicidad. Se deberá reducir la dosis del tacrolimus administrado por vía oral dependiendo de la concentración del tacrolimus. Teofilina: En un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de fluconazol 200 mg por 14 días dio por resultado una reducción de 18% en la media del índice de eliminación plasmática de teofilina. Los pacientes que reciben teofilina en una dosis alta o que de alguna otra manera están bajo riesgo incrementado de toxicidad por teofilina deben ser observados en cuanto a señales de toxicidad de teofilina mientras reciben fluconazol, y en caso de que se desarrollen signos de toxicidad modificar el tratamiento apropiadamente. Alcaloides de vinca: Aunque no se ha estudiado, el fluconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de los alcaloides de vinca (e.g., vincristina y vinblastina) y causar neurotoxicidad, que es posiblemente debido a un efecto inhibitorio sobre CYP3A4. Vitamina A: Basado en un reporte de caso de un paciente que recibía terapia combinada con todos los ácido trans-retinoides (una forma ácida de vitamina A) y fluconazol, se presentaron efectos indeseables relacionados del SNC en forma de pseudo-tumor cerebral, el cual desapareció después de la interrupción del tratamiento con fluconazol. Esta combinación se puede usar, pero se deberá tener en mente la incidencia de reacciones adversas relacionadas del SNC. Zidovudina: El fluconazol aumenta la Cmaxy el ABC de la zidovudina en 84% y 74%, respectivamente, debido a una disminución aproximada de 45% de la depuración de la zidovudina oral. La vida media de la zidovudina también se prolongó en aproximadamente 128% luego de la terapia combinada con fluconazol. En los pacientes que reciban esta combinación deberá de monitorearse el desarrollo de reacciones adversas relacionadas con la zidovudina. Se puede considerar la reducción de la dosificación de zidovudina. Los estudios de interacción han demostrado que al co-administrar fluconazol oral con alimentos, cimetidina, antiácidos o después de irradiación corporal total por trasplante de médula ósea, la absorción de fluconazol no sufre deterioro clínico significativo. Los médicos deben estar conscientes de que no se han conducido estudios de interacción farmacológica con otros medicamentos, pero que dichas interacciones pueden ocurrir.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Pruebas de Función Hepática:elevación de la fosfatasa alcalina, bilirrubina, TGO y TGP. Biometría Hemática:Leucopenia incluyendo neutropenia y agranulocitosis, trombocitopenia. Química Sanguínea y Electrolitos:hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocalemia. Electrocardiograma:ocasionalmente prolongación del QT, Torsade de Pointes (ver sección Precauciones Generales).

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogénesis: El fluconazol no mostró evidencia de potencial carcinogénico en ratones y ratas tratadas por vía oral durante 24 meses con dosis de 2.5, 5 ó 10 mg/Kg./día (aproximadamente 2-7 veces la dosis recomendada en humanos). Las ratas macho tratadas con 5 y 10 mg/Kg./día mostraron un incremento en la incidencia de adenomas hepatocelulares. Mutagénesis: Se obtuvieron resultados negativos con fluconazol, con o sin activación metabólica, en las pruebas de mutagenicidad en 4 cepas de S. typhimurium, y en el sistema L5178Y de linfoma de ratón. Los estudios citogenéticos in vivo(después de la administración oral de fluconazol a células de médula ósea de murinos) e in vitro(linfocitos humanos expuestos a fluconazol a la dosis de 1000 mg/mL) no presentaron evidencia de mutaciones cromosómicas. Deterioro de la fertilidad: El fluconazol no afectó la fertilidad de ratas macho o hembra tratadas oralmente con dosis diarias de 5, 10 ó 20 mg/Kg. o con dosis parenterales de 5, 25 ó 75 mg/Kg., aunque el inicio del trabajo de parto sufrió un ligero retraso con la administración oral de 20 mg/kg. En un estudio perinatal en ratas con dosis intravenosas de 5, 20 y 40 mg/Kg., se observó distocia y prolongación del trabajo de parto en unas cuantas hembras a la dosis de 20 mg/Kg. (aproximadamente 5-15 veces la dosis recomendada en humanos) y 40 mg/Kg., pero no a la de 5 mg/kg. Las alteraciones en el parto se reflejaron en un ligero incremento en el número de crías muertas y la reducción de la supervivencia neonatal a estas dosis. Los efectos sobre el trabajo de parto en ratas son congruentes con la propiedad específica de la especie de reducción de estrógenos producida por dosis altas de fluconazol. En mujeres tratadas son fluconazol no se ha observado tal cambio hormonal. (ver sección Farmacocinética y Farmacodinamia - Propiedades Farmacodinámicas).

Dosis y vía de administración: La dosis diaria de fluconazol debe basarse en la naturaleza y gravedad de la infección micótica. La mayoría de los casos de candidiasis vaginal responde a tratamientos con dosis únicas. Para aquellas infecciones que requieran dosis múltiples, el tratamiento deberá continuarse hasta que los parámetros clínicos o las pruebas de laboratorio indiquen que la infección micótica ha sido controlada. Un período de tratamiento inadecuado puede causar recurrencia de la infección activa. Los pacientes con SIDA, con meningitis criptococócica o con candidiasis orofaríngea recurrente, comúnmente requieren una terapia de mantenimiento para prevenir recaídas. La dosis diaria de Fluconazol es la misma para administración oral e intravenosa debido a que la absorción oral es rápida y casi completa. Uso en adultos: Para meningitis criptococócica e infecciones por criptococo en otros sitios, la dosis habitual es de 400 mg el primer día, continuando con 200 a 400 mg una vez al día. La duración del tratamiento para infecciones por criptococo dependerá de la respuesta clínica y micológica, pero generalmente para la meningitis criptococócica el tratamiento es de al menos 6-8 semanas. Para la prevención de recaídas de la meningitis criptococósica en pacientes con SIDA, después de que el paciente ha recibido el tratamiento primario completo, el fluconazol puede ser administrado indefinidamente a una dosis de 200 mg diariamente. Para candidemia, candidiasis diseminada y otras infecciones invasivas por Candida, la dosis habitual es de 400 mg el primer día, continuando con 200 mg diarios. Dependiendo de la respuesta clínica, la dosis puede aumentarse a 400 mg diarios. La duración del tratamiento se basa en la respuesta clínica. Para candidiasis orofaríngea la dosis habitual es de 50 a 100 mg una vez al día durante 7-14 días. Si es necesario, el tratamiento puede continuarse por periodos mayores en pacientes con función inmunológica severamente comprometida. Para la candidiasis oral atrófica, asociada con placas dentales, la dosis habitual es 50 mg una vez al día durante 14 días, administrada concomitantemente con medidas antisépticas específicas para la placa dental. Para otras infecciones de las mucosas por Candida, a excepción de la candidiasis vaginal(ver a continuación) (por ejemplo: esofagitis, infecciones broncopulmonares no invasivas, candiduria, candidiasis mucocutánea, etc.), generalmente, la dosis efectiva es de 50 a 100 mg diarios, administrados durante 14-30 días. Para la prevención de recaídas en candidiasis orofaríngea en pacientes con SIDA, después de recibir un tratamiento primario completo, el fluconazol puede administrarse en dosis de 150 mg una vez a la semana. Para el tratamiento de la candidiasis vaginal, el fluconazol debe administrarse en una dosis única de 150 mg. Puede emplearse una dosis de 150 mg una vez al mes para reducir la incidencia de candidiasis vaginal recurrente. La duración del tratamiento debe ser individual, pero fluctúa en intervalos de 4 a 12 meses. Algunas pacientes pueden requerir dosis más frecuentes. Para balanitis por Candida, el fluconazol debe administrarse en una sola dosis de 150 mg. Basados en el riesgo del paciente para desarrollar infecciones micóticas, la dosis recomendada de fluconazol para la prevención de candidiasis es de 50 a 400 mg diarios. Para pacientes con un alto riesgo de infección sistémica, por ejemplo, pacientes en los cuales se prevé la presencia de neutropenia severa o prolongada, la dosis diaria recomendada es de 400 mg. La administración de fluconazol debe iniciarse varios días antes de que se presente la neutropenia y continuar por 7 días una vez que la cuenta de neutrófilos se incremente por arriba de 1,000 células por mm3. Para infecciones dérmicas, incluyendo Tinea pedis, corporis, crurise infecciones por Candida, la dosis recomendada es de 150 mg una vez a la semana o 50 mg una vez al día. Normalmente, la duración del tratamiento es de 2 a 4 semanas, aunque en Tinea pedis es de hasta 6 semanas. Para Tinea versicolorla dosis recomendada es de 300 mg una vez a la semana durante 2 semanas; en algunos pacientes pueden necesitarse tres dosis a la semana de 300 mg, mientras que en otros, puede ser suficiente una dosis única de 300 a 400 mg. Un régimen de dosificación alternativo es de 50 mg una vez al día durante 2 a 4 semanas. Para Tinea unguium la dosis recomendada es de 150 mg una vez a la semana. El tratamiento debe continuarse hasta que la uña infectada sea reemplazada (desarrollándose uña sana). Normalmente, el crecimiento de las uñas de las manos y de los pies, requiere de 3 a 6 meses y de 6-12 meses, respectivamente. Sin embargo, el crecimiento promedio puede variar considerablemente dependiendo del individuo y de la edad. Después de un tratamiento exitoso de infecciones crónicas a largo plazo, ocasionalmente las uñas permanecen desfiguradas. Para micosis profundas endémicas, se pueden requerir dosis de 200 a 400 mg diarios hasta por 2 años. La duración del tratamiento debe ser individual pero fluctúa de 11-24 meses para la coccidioidomicosis, 2-17 meses para la paracoccidioidomicosis, 1-16 meses para la esporotricosis y 3-17 meses para la histoplasmosis. Uso en niños: Similar a las infecciones de los adultos, la duración del tratamiento está basada en la respuesta tanto clínica como micológica. En niños, la dosis máxima empleada no debe exceder a la indicada para los adultos. El fluconazol se administra en una sola dosis diaria. Para candidiasis de las mucosas, la dosis recomendada de fluconazol es de 3 mg/Kg./día. Puede utilizarse una dosis inicial de 6 mg/Kg. el primer día, para alcanzar rápidamente los niveles de estado estable. Para el tratamiento de la candidiasis sistémica y las infecciones por criptococo, la dosis recomendada es de 6 a 12 mg/Kg./día, dependiendo de la gravedad del padecimiento. Para la supresión de la recaída de la meningitis criptococócica en niños con SIDA la dosis recomendada de fluconazol es de 6 mg/Kg. una vez al día. En la prevención de infecciones micóticas en pacientes inmunocomprometidos, considerados de riesgo, como consecuencia de la neutropenia presentada después de recibir quimioterapia o radioterapia, la dosis debe ser de 3 a 12 mg/Kg./día, dependiendo de la magnitud y duración de la neutropenia inducida (ver Dosis y Vía de Administración -Uso en adultos). (Para niños con insuficiencia renal, ver Dosis y Vía de Administración - Uso en pacientes con insuficiencia renal). Uso en niños de 4 semanas de edad y menores: Los neonatos excretan fluconazol lentamente. En las primeras 2 semanas de vida debe utilizarse la misma dosis en mg/Kg. que en niños mayores, pero administrada cada 72 horas. Durante la 3ª y 4ª semana de vida, se utiliza la misma dosis administrada cada 48 horas. Uso en personas de edad avanzada: En aquellos casos donde no exista evidencia de insuficiencia renal, deben seguirse las recomendaciones de las dosis habituales. Para pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina menor a 50 ml/min) el esquema de dosificación debe ajustarse como se describe a continuación. Uso en pacientes con insuficiencia renal: El fluconazol es predominantemente excretado en la orina como fármaco inalterado. No se hacen ajustes en los tratamientos con dosis única. En pacientes (incluyendo niños) con insuficiencia renal, quienes reciben dosis múltiples de fluconazol, se debe administrar una dosis inicial de 50 a 400 mg. Después de la dosis inicial, la dosis diaria (de acuerdo a la indicación terapéutica) debe basarse en la siguiente tabla:

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Existen reportes de sobredosificación con fluconazol acompañado de alucinaciones y conducta paranoide. En el caso de sobredosificación, puede resultar adecuado el tratamiento sintomático (con medidas de apoyo y lavado gástrico, de ser necesario). El fluconazol es en gran parte excretado en la orina, y probablemente la diuresis forzada eleve la velocidad de eliminación. Una sesión de tres horas de hemodiálisis reduce los niveles plasmáticos en aproximadamente 50%.

Presentación(es): Caja con 10 cápsulas con 50 mg. Caja con 10 y 30 cápsulas con 100 mg. Caja con 1 y 3 cápsulas con 150 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se use en embarazo y lactancia. No se deje al alcance de los niños.

Nombre y domicilio del laboratorio: Pfizer S.A. de C. V. Km. 63 Carretera México-Toluca, Zona Industrial, C. P. 50140, Toluca, Edo. de México.® Marca Registrada

Número de registro del medicamento: 254M89 SSA

Clave de IPPA: 093300415D0273

Solución Inyectable

Denominación genérica: Fluconazol.

Forma farmacéutica y formulación: Solución Inyectable. Cada 100 mL contienen: Fluconazol 200 mg. Vehículo c.b.p. 100 mL. Cada frasco ámpula contiene Fluconazol 2 mg/mL de solución salina.

Indicaciones terapéuticas: El tratamiento puede llevarse a cabo antes de conocer los resultados de los cultivos y de otros estudios de laboratorio; sin embargo, una vez que estos resultados estén disponibles, el tratamiento contra la infección deberá ajustarse adecuadamente. Criptococosis, incluyendo meningitis criptococócica e infecciones en otros sitios (por ejemplo, pulmonar, cutánea). Pueden ser tratados huéspedes normales, pacientes con SIDA, pacientes con trasplantes o pacientes con otras causas de inmunosupresión. En pacientes con SIDA, el fluconazol puede emplearse como terapia de mantenimiento para prevenir la recaída en enfermedades causadas por criptococo. Candidiasis sistémica, incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras formas de infección invasiva por Candida. Éstas incluyen infecciones del peritoneo, endocardio, oculares y de los tractos pulmonar y urinario. Pueden ser tratados los pacientes con cáncer que se encuentran en unidades de cuidados intensivos recibiendo terapia con citotóxicos o inmunosupresores, o pacientes con otros factores predisponentes a infecciones por Candida.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades Farmacodinámicas: Grupo fármaco-terapéutico: derivados de los triazoles, ATC código J02AC. El fluconazol, un agente antimicótico triazol, es un inhibidor potente y específico de la síntesis de los esteroles micóticos. El fluconazol administrado tanto por vía oral como intravenosa ha mostrado ser activo en una variedad de infecciones micóticas en modelos animales. Se ha demostrado actividad en contra de micosis oportunistas, tales como infecciones causadas por Candida spp, incluyendo candidiasis sistémica en animales inmunocomprometidos; contra Cryptococcus neoformans, incluyendo infecciones intracraneales; igualmente contra Microsporum spp; y Trichophyton spp. También se ha demostrado que el fluconazol es activo en micosis endémicas en modelos animales, tales como las causadas por Blastomyces dermatitides; las causadas por Coccidioides immitis, incluyendo infecciones intracraneales; así como aquellas producidas por Histoplasma capsulatum, tanto en animales normales como inmunosuprimidos. Han habido reportes de casos de sobreinfección con algunas especies de Candida distintas a C. albicans, las cuales con frecuencia son inherentemente no susceptibles al fluconazol (como Candida krusei). Estos casos pueden requerir de un tratamiento antimicótico alternativo. El fluconazol es altamente específico para inhibir a las enzimas micóticas dependientes del citocromo P-450. Se ha demostrado que el fluconazol administrado en dosis de 50 mg diarios hasta por 28 días, no afecta las concentraciones plasmáticas de testosterona en varones, o las concentraciones de esteroides en mujeres en edad reproductiva. La administración de 200 a 400 mg diarios de fluconazol no tiene efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos o sobre la respuesta al estímulo con ACTH en voluntarios sanos del sexo masculino. Los estudios de interacción con antipirina, indican que el fluconazol administrado en dosis únicas o múltiples de 50 mg diarios, no modifica su metabolismo. Propiedades farmacocinéticas: Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tanto por la vía intravenosa como por la vía oral. El fluconazol es bien absorbido por la vía oral, con niveles plasmáticos (y biodisponibilidad sistémica) superiores al 90% de los niveles logrados después de la administración intravenosa. La ingesta de alimentos concomitantemente no afecta la absorción oral. En estado de ayuno, las concentraciones plasmáticas pico ocurren entre 0.5 y 1.5 horas después de la dosis, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 30 horas. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis. El 90% de los niveles plasmáticos en estado estable, se alcanzan al 4-5 día con múltiples dosis de una vez al día. La administración de una dosis inicial (el primer día) de dos veces la dosis diaria habitual, permite alcanzar, al segundo día, niveles plasmáticos que se aproximan al 90% de los niveles del estado estable. El volumen aparente de distribución se aproxima al total de agua corporal. La fijación a las proteínas del plasma es bajo (11-12%). El fluconazol logra buena penetración en todos los líquidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a los niveles plasmáticos. En pacientes con meningitis micótica, los niveles de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo, son aproximadamente el 80% de los niveles plasmáticos correspondientes. En el estrato córneo, dermis-epidermis y glándulas sudoríparas, el fluconazol alcanza altas concentraciones en la piel, superiores a las concentraciones séricas. El fluconazol se acumula en el estrato córneo. A dosis de 50 mg una vez al día, la concentración del fluconazol después de 12 días fue de 73 mg/g y 7 días después de concluir el tratamiento la concentración se mantuvo en 5.8 mg/g. A dosis de 150 mg una vez a la semana, la concentración de fluconazol en el estrato córneo al día 7 fue de 23.4 mg/g y 7 días después de la segunda dosis se mantuvo en 7.1 mg/g. Después de 4 meses de administrar una dosis de 150 mg una vez a la semana, la concentración del fluconazol en las uñas sanas fue de 4.05 mg/g y de 1.8 mg/g en uñas sanas y enfermas respectivamente y después de 6 meses de concluir el tratamiento, el fluconazol aún es detectable en las muestras de uñas. La principal vía de excreción es la renal, apareciendo en la orina aproximadamente 80% de la dosis administrada como fármaco inalterado. La eliminación del fluconazol es proporcional a la depuración de creatinina. No hay evidencia de metabolitos circulantes. La prolongada vida media de la eliminación plasmática es la base para el tratamiento de la candidiasis vaginal con una dosis única y para otras indicaciones con dosis de una vez al día o una vez a la semana. Un estudio comparó las concentraciones en saliva y en plasma de una dosis única de fluconazol de 100 mg administrada en cápsula o en suspensión oral, enjuagando y manteniendo en la boca durante 2 minutos y posteriormente siendo deglutida. Después de 5 minutos de la administración de la suspensión oral, se observo la máxima concentración de fluconazol en la saliva y fue 182 veces mayor que la concentración máxima alcanzada, en la saliva, después de 4 horas de la administración de la cápsula. Aproximadamente 4 horas después, las concentraciones de fluconazol en saliva fueron similares. El promedio del ABC (0-96) en saliva fue significativamente mayor con la suspensión que con la cápsula. No hubo diferencia significativa en la velocidad de eliminación de la saliva o en los parámetros farmacocinéticos plasmáticos con las 2 formulaciones. Farmacocinética en niños: En los niños, se han reportado los siguientes resultados farmacocinéticos:

En recién nacidos prematuros (edad gestacional alrededor de 28 semanas), se administró fluconazol por vía intravenosa a la dosis de 6 mg/Kg. cada tercer día, durante un máximo de 5 dosis, mientras éstos se encontraban en la unidad de terapia intensiva. El promedio de la vida media (horas) fue de 74 (rango de 44-185) durante el 1erdía, la cual disminuyó con el tiempo a un promedio de 53 (rango de 30-131) en el 7modía y a 47 (rango de 27-68) en el 13avodía. El ABC (mg.h/mL) fue de 271 (rango de 173-385) en el 1erdía, la cual aumentó a un promedio de 490 (rango de 292-734) en el 7modía y disminuyó a un promedio de 360 (rango de 167-566) en el 13avodía. El volumen de distribución (mL/Kg.) fue de 1183 (rango de 1070-1470) en el 1erdía, el cual aumentó en función del tiempo hasta un promedio de 1184 (rango de 510-2130) en el 7modía y a 1328 (rango de 1040-1680) en el 13avodía. Farmacocinética en pacientes de edad avanzada: Se realizó un estudio farmacocinético en 22 sujetos, de 65 o más años de edad, que recibieron fluconazol en una dosis oral única de 50 mg. Diez de estos pacientes recibían simultáneamente diuréticos. El valor de la Cmaxfue de 1.54 mg/mL y ocurrió 1.3 horas después de la dosis. La media del valor del ABC fue de 76.4 ± 20.3 mg·h/mL, y el promedio de la vida media terminal fue de 46.2 horas. Estos valores de los parámetros farmacocinéticas, son más elevados que los valores análogos reportados en voluntarios varones jóvenes normales. La co-administración de diuréticos no alteró de manera significativa los valores del ABC o de la Cmax. Adicionalmente, las estimaciones de la depuración de creatinina (74 mL/min), los porcentajes de fármaco recuperado inalterado en la orina (0-24 h, 22%) y la eliminación renal de fluconazol (0.124 mL/min/Kg.) para los pacientes de edad avanzada, fueron generalmente más bajos que los de los voluntarios más jóvenes. Por consiguiente, aparentemente la alteración de la disposición de fluconazol en los pacientes de edad avanzada se relaciona con la característica del funcionamiento renal disminuido de este grupo. Una gráfica de la vida media de eliminación terminal de cada sujeto contra la eliminación de creatinina comparada con la curva de la vida media de eliminación pronosticada de creatinina de sujetos normales y sujetos con diversos grados de insuficiencia renal, indicó que 21 de 22 sujetos clasificaron dentro del 95% del límite de confianza de las curvas de la vida media pronosticada de eliminación de creatinina. Estos resultados son congruentes con la hipótesis de que los valores más altos de los parámetros farmacocinéticos observados en los sujetos de edad avanzada en comparación con voluntarios varones jóvenes normales se deben al funcionamiento renal disminuido que es de esperarse en los sujetos de edad avanzada.

Contraindicaciones: El fluconazol no debe usarse en pacientes con sensibilidad conocida al fármaco, a alguno de los ingredientes inertes o a compuestos azoles relacionados. La co-administración con terfenadina está contraindicada en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg por día o más, de acuerdo a los resultados de un estudio de interacción a dosis múltiples. (ver sección Interacciones Medicamentosas y de Otro Género). La co-administración con otros fármacos con otros fármacos de los que se sabe prolongan el intervalo QT y que se metabolizan a través de la enzima CYP3A4 como cisaprida, astemizol, pimozida y quinidina están contraindicados en pacientes que reciben fluconazol (ver sección Interacciones Medicamentosas y de Otro Género).

Precauciones generales: El fluconazol se debe administrar con precaución en pacientes que tienen disfunción hepática. El fluconazol ha sido asociado con casos raros de toxicidad hepática grave, incluyendo desenlaces fatales, principalmente en pacientes con padecimientos médicos subyacentes graves. En casos de hepatotoxicidad asociada con fluconazol, no se ha observado una relación obvia con la dosis diaria total, la duración de la terapia, género o edad del paciente. Generalmente, al descontinuar la terapia con fluconazol, la hepatotoxicidad ha sido reversible. En pacientes que desarrollan pruebas de función hepática anormales durante el tratamiento con fluconazol, se deben realizar pruebas de monitoreo para investigar si se desarrolla mayor daño hepático. El fluconazol debe descontinuarse si el paciente desarrolla síntomas o signos clínicos consistentes con enfermedad hepática que puedan atribuirse al fluconazol. Durante el tratamiento con fluconazol, los pacientes rara vez han desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas, tales como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Los pacientes con SIDA están más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves a muchos fármacos. Si un exantema, atribuible al fluconazol, se desarrolla en un paciente con una infección micótica superficial, el tratamiento con fluconazol debe ser descontinuado. Si pacientes con infecciones micóticas sistémicas/invasivas desarrollan exantemas, se les debe monitorear estrechamente y la administración del fluconazol debe descontinuarse si se desarrollan lesiones bulosas o eritema multiforme. Deberá vigilarse estrechamente la coadministración de fluconazol a dosis menores de 400 mg por día con terfenedina (ver secciones Contraindicaciones y Interacciones Medicamentosas y de Otro Género). Como ocurre con otros azoles, existen reportes de casos raros de anafilaxia. Algunos azoles, incluyendo el fluconazol, se han asociados con prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Durante la vigilancia post-comercialización, existen reportes de casos muy raros de prolongación del QT y Torsade de Pointes en pacientes que recibían fluconazol. Estos informes incluían, pacientes gravemente enfermos con múltiples factores de confusión de riesgo, tales como enfermedad cardiaca estructural, anormalidades electrolíticas y medicamentos concomitantes que posiblemente hayan contribuido al problema. Debe tenerse precaución en la administración de fluconazol a pacientes con estas condiciones potencialmente pro-arrítmicas. El fluconazol se debe administrar con precaución en pacientes que tienen disfunción renal (ver sección Dosis y vía de administración). El fluconazol es un potente inhibidor de la CYP2C9 y un inhibidor moderado de la CYP3A4. Se debe vigilar a los pacientes tratados con fluconazol que reciben tratamiento concomitante con fármacos que tienen una ventana terapéutica estrecha y son metabolizados a través de CYP2C9 y CYP3A4 (Ver sección Interacciones Medicamentosas y de Otro Género). Efectos sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria: Al conducir vehículos u operar maquinarias se deberá tener en cuenta que ocasionalmente pueden sobrevenir mareo o convulsiones.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Uso durante el Embarazo: Los datos de varios cientos de mujeres embarazadas tratadas con dosis < 200 mg/día de fluconazol administrados en dosis única o en dosis repetidas en el primer trimestre no muestran efectos indeseables en el feto. Existen reportes de anormalidades congénitas múltiples en lactantes cuyas madres estuvieron en tratamiento por tres meses o más con fluconazol a dosis altas (400 a 800 mg/día) para coccidioidomicosis. La relación entre el uso de fluconazol y estos eventos no es clara. En animales, se han observado efectos adversos sobre el feto, asociados a la toxicidad materna, sólo cuando se han administrado dosis altas. A dosis de 5 o 10 mg/Kg. no se presentaron efectos fetales; a dosis de 25 y 50 mg/Kg. y a dosis mayores se presento un incremento en las variaciones anatómicas (costillas supernumerarias, dilatación de la pelvicilla renal) y retrasos en la osificación. En ratas, dosis entre 80 mg/Kg. (aproximadamente 20-60 veces la dosis humana recomendada) a 320 mg/Kg. incrementaron la embrioletalidad y las anormalidades fetales, incluyendo costillas onduladas, paladar hundido y anormalidades en la osificación cráneo-facial. Estos efectos están relacionados con la inhibición de la síntesis de estrógeno en ratas y pueden ser el resultado de los efectos conocidos por la baja producción de estrógeno durante el embarazo, organogénesis y parto. Debe evitarse el uso de fluconazol durante el embarazo, excepto en pacientes con infecciones micóticas graves o potencialmente mortales, en quienes el beneficio obtenido con el uso de fluconazol sobrepase el posible riesgo para el feto. Uso durante la Lactancia: El fluconazol se encuentra en la leche materna humana en concentraciones similares a las concentraciones plasmáticas, por lo que no se recomienda usarlo en madres lactantes.

Reacciones secundarias y adversas: El fluconazol en general es bien tolerado. En algunos pacientes, especialmente aquellos con enfermedades subyacentes graves como el SIDA y el cáncer, se han observado cambios en los resultados de las pruebas de función renal, hematológica y anomalías hepáticas (ver sección Precauciones generales) durante el tratamiento con fluconazol y agentes comparativos, pero el significado clínico y la relación con el tratamiento es incierto. Se han observado e informado los siguientes efectos indeseables durante el tratamiento con fluconazol con las siguientes frecuencias: Muy frecuente (≥1/10); común (≥1/100 a < 1/10); poco común (≥1/1,000 a ≤1/100); raro (≥1/10,000 a ≤1/1,000); muy raro (≤1/10,000), desconocido (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Población pediátrica: El patrón y la incidencia de los eventos adversos y alteraciones de laboratorio registrados durante los estudios clínicos pediátricos son comparables a los observados en adultos.

Interacciones medicamentosas y de otro género: El uso concomitante con los siguientes fármacos está contraindicado: Cisaprida: Se han producido informes de eventos cardiacos incluyendo torsades de pointes en pacientes a quienes se les administraron conjuntamente fluconazol y cisaprida. En un estudio controlado se encontró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día produjo un incremento significativo en los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QTc. La administración conjunta de cisaprida está contraindicada en pacientes que reciben fluconazol (véase la Sección Contraindicaciones). Terfenadina: Debido a la aparición de arritmias secundarias cardiacas graves por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que reciben antimicóticos azólicos en conjunto con terfenadina, se han llevado a cabo estudios de interacción. En uno de ellos con una dosis diaria de 200 mg de fluconazol no fue posible demostrar una prolongación en el intervalo QTc. En otro estudio con dosis diarias de 400 mg y 800 mg de fluconazol se demostró que el fluconazol en dosis de 400 mg al día o más incrementa significativamente los niveles plasmáticos de la terfenadina cuando se toman de forma concomitante. El uso combinado de fluconazol en dosis de 400 mg o mayores con terfenadina está contraindicado (véase la Sección Contraindicaciones). La administración conjunta de fluconazol en dosis menores que 400 mg por día con terfenadina debe ser monitoreado cuidadosamente. Astemizol: La administración concomitante de fluconazol con astemizol puede disminuir la depuración del astemizol. El incremento resultante de las concentraciones plasmáticas de astemizol puede conducir a la