CRONOVERA

Denominación genérica: Verapamilo.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas recubiertas de liberación prolongada. Cada tableta contiene: clorhidrato de verapamilo 180 mg y 240 mg. Excipiente c.b.p. 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Verapamilo está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial y de la angina de pecho.

Farmacocinética y farmacodinamia: El clorhidrato de verapamilo es un inhibidor de la entrada de iones de calcio o bloqueador del canal de calcio. El sistema COER 24* que posee verapamilo ha sido desarrollado para que las grageas puedan administrarse una vez al día: antes de acostarse. El diseño de las grageas provee un inicio de acción controlado que regula los niveles de la concentración máxima de verapamilo en sangre. La principal diferencia del sistema COER 24* con todo lo existente hasta el momento es que, al controlarse la liberación del fármaco, se obtienen concentraciones más elevadas del verapamilo en las primeras horas de la mañana. Este es el momento justo en el que las cifras de la presión arterial alcanzan su mayor valor y el riesgo de isquemia cardíaca, muerte repentina e infarto al miocardio son más elevados. Por ejemplo, administrando una gragea de verapamilo a las 10:00 p.m. la liberación del fármaco empieza a las 2:00 a.m., para continuar con una elevación de los niveles plasmáticos durante las primeras horas de la madrugada y alcanzar las concentraciones máximas alrededor de las 9:00 a.m.; posteriormente se mantienen niveles terapéuticamente activos durante las siguientes horas y hasta la siguiente toma del medicamento. La principal ventaja de la combinación de inicio controlado y liberación programada (COER 24*) es que permite que verapamilo proporcione un control de la presión arterial que imita el ritmo circadiano del organismo. Este diseño único de la gragea también proporciona un perfil farmacocinético característico, que no está disponible actualmente con regímenes posológicos matutinos o nocturnos de otros productos antihipertensivos. El HCl de verapamilo es un polvo cristalino casi blanco, prácticamente inodoro, con sabor amargo. Es soluble en agua, cloroformo y metanol. El HCl de verapamilo es una fenilalquilamina y no tiene ninguna relación química con los medicamentos cardioactivos de la familia de las dihidropiridinas o de las benzodiazepinas. Componentes y funcionamiento del sistema:las grageas de verapamilo de liberación prolongada con un inicio de acción controlada muestran un aspecto similar al de las grageas convencionales. Sin embargo, están formadas por un núcleo interno de medicamento con actividad osmótica, cubierta por una subcapa de retraso y luego por una membrana semipermeable externa que controla la velocidad de liberación del medicamento. El núcleo interno consta de dos capas: una capa de medicamento y una capa de "empuje" que contiene componentes inertes desde el punto de vista farmacológico, pero con actividad osmótica. A medida que la gragea absorbe el agua del aparato gastrointestinal, la subcapa de retraso se disuelve y se libera. Este proceso controla el tiempo transcurrido antes de la liberación del medicamento. Al continuar la hidratación de la gragea, la capa osmótica se expande y empuja la capa del medicamento, liberando el verapamilo a través de orificios de precisión perforados con un láser en la membrana externa. La subcapa de retraso fue diseñada específicamente para retrasar la liberación del medicamento durante 4-5 horas después de la ingestión. Enseguida el sistema libera el medicamento a una velocidad constante. Esta velocidad de liberación controlada del medicamento en la luz gastrointestinal es independiente de la postura, del pH, de la motilidad gastrointestinal y del estado de ayuno. Los componentes biológicamente inertes del sistema de liberación permanecen intactos durante el tránsito por el aparato gastrointestinal y se eliminan en las heces en forma de una cápsula insoluble. Propiedades farmacocinéticas:verapamilo se administra en forma de una mezcla racémica de los enantiómeros R y S. Con la administración oral se produce una rápida biotransformación estereoselectiva durante el primer paso del verapamilo por la circulación portal. Las concentraciones sistémicas de los enantiómeros R y S dependen de la vía y frecuencia de administración y del grado de liberación por las formas farmacéuticas. En un estudio realizado en 5 sujetos con verapamilo de liberación inmediata administrado por vía oral, la biodisponibilidad sistémica fluctuó entre el 33 y el 65% para el enantiómero R y entre el 13 y el 34% para el enatiómero S. Los enantiómeros R y S tienen niveles distintos de actividad farmacológica, en los estudios realizados en animales y seres humanos, el enantiómero S tiene una actividad de 8 a 20 veces mayor que la del enantiómero R para retrasar la conducción AV. En los estudios realizados en animales, el enatiómero S tiene una actividad 15 y 50 veces mayor que la del enantiómero R para reducir la contractilidad del miocardio en el músculo papilar aislado del perro y el conejo, respectivamente, y dos veces mayor para reducir la resistencia periférica. En preparaciones de tabique, aislado de 5 pacientes, el enantiómero S fue 8 veces más potente que el enantiómero R para reducir la contractilidad del miocardio. Los resultados de los estudios con dosis escalonadas indican que las concentraciones de verapamilo aumentan de una manera desproporcionada con la dosis, según se desprende de las mediciones de las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) relativas o de las áreas bajo las curvas de tiempo de la concentración plasmática (ABC). El clorhidrato de verapamilo libera el verapamilo racémico a una velocidad controlada después de la disolución y de la liberación de la capa de retraso por los orificios de la gragea. Este proceso retrasa la liberación del medicamento alrededor de 4 a 5 horas. Se prolonga la fase de liberación del medicamento y la concentración plasmática máxima (Cmáx) se observa alrededor de 11 horas después de la administración. Los estudios clínicos han demostrado que las reducciones significativas de la presión arterial que ocurren antes de que se alcance la Cmáxpersisten posteriormente y que se logra un buen control de la presión arterial durante la totalidad de las 24 horas. Las concentraciones mínimas se observan aproximadamente 4 horas después de la dosis de la noche mientras el paciente está dormido y cuando la frecuencia cardíaca y la presión arterial tienden a disminuir naturalmente. La incidencia total de hipotensión observada con clorhidrato de verapamilo es baja (0,7%). La farmacocinética en estado de equilibrio se determinó en voluntarios sanos. Esta concentración en el estado de equilibrio se alcanza al tercer o cuarto día de administración. En un estudio que comparó la farmacocinética de verapamilo en 30 voluntarios sanos jóvenes (de 19 a 43 años) y en 30 voluntarios sanos de edad avanzada (de 65 a 80 años), los sujetos de mayor edad mostraron una ABC 1,7 veces mayor que los sujetos jóvenes. Los sujetos de edad avanzada mostraron una vida media más larga, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. Las ABC más bajas se encontraron en los sujetos con la mayor masa corporal magra y la menor edad, mientras que las ABC más grandes se midieron en sujetos con una menor masa corporal magra y una mayor edad. No hubo diferencias entre los sexos en cuanto a la farmacocinética, después de haber tomado en cuenta la edad y la masa corporal magra. El consumo de una comida con un alto contenido de lípidos justo antes de la administración del medicamento por la noche, no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de verapamilo. El hecho de que los voluntarios permanecieran acostados o no durante las 8 horas después de la administración, no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética. La administración de verapamilo en la mañana condujo a una menor velocidad de absorción y/o de eliminación, pero no afectó el grado de absorción ni la magnitud del metabolismo del verapamilo en norverapamilo. Verapamilo, administrado por vía oral, es sometido a un extenso metabolismo en el hígado. Se han identificado trece metabolitos en la orina. Los enantiómeros del norverapamilo pueden alcanzar concentraciones plasmáticas estables aproximadamente iguales a las de los enantiómeros del medicamento de origen. La actividad cardiovascular del norverapamilo parece ser aproximadamente igual al 20% del verapamilo. Alrededor del 70% de una dosis administrada se excreta en forma de metabolitos en la orina y el 16% o más en las heces en un plazo de 5 días. Alrededor del 3 al 4% se excreta en la orina en forma de medicamento intacto. El R-verapamilo está unido en un 94% a la albúmina plasmática, mientras que el S-verapamilo está unido en un 88%. Además, el R-verapamilo está unido en un 92% a la glucoproteína alfa-1 ácida y el S-verapamilo, en un 86%. Propiedades farmacodinámicas: verapamilo reduce la postcarga y la contractilidad del miocardio. En la mayoría de los pacientes, incluyendo aquellos con enfermedad cardíaca orgánica, la acción inotrópica negativa del verapamilo es contrarrestada por la reducción de la postcarga y el índice cardíaco permanece intacto. Durante el esfuerzo isométrico o dinámico, verapamilo no altera la función cardíaca sistólica en pacientes con una función ventricular normal. También se ha observado con verapamilo un mejoramiento de la función diastólica del ventrículo izquierdo en pacientes con hipertrofia cardíaca o cardiopatía coronaria. En pacientes con disfunción ventricular izquierda severa (por ejemplo, presión pulmonar superior a 20 mm/Hg o fracción de expulsión inferior al 30%) o en pacientes que toman bloqueadores beta-adrenérgicos u otros medicamentos cardiodepresivos, puede ocurrir un deterioro de la función ventricular. Verapamilo no produce broncoconstricción y, por tanto, no altera la función respiratoria. Se ha demostrado que verapamilo tiene un efecto neutro o relajante sobre el músculo liso bronquial.

Contraindicaciones: Verapamilo está contraindicado en: disfunción ventricular izquierda severa. Hipotensión arterial (presión sistólica inferior a 90 mm/Hg) o choque cardiogénico. Síndrome nodal (excepto en pacientes que llevan funcionando un marcapaso ventricular artificial). Bloqueo AV de segundo o tercer grado (excepto en pacientes que llevan funcionando un marcapaso ventricular artificial). Pacientes con aleteo o fibrilación auricular y una vía accesoria (por ejemplo, síndromes de Wolff-Parkinson-White y de Lown-Ganong-Levine). Pacientes con hipersensibilidad al clorhidrato de verapamilo.

Precauciones generales: Verapamilo tiene un efecto inotrópico negativo, que en la mayoría de los pacientes es compensado por la reducción de la postcarga (disminución de la resistencia vascular sistémica), sin provocar un cambio neto del desempeño ventricular. Verapamilo debe evitarse en pacientes con síntomas moderados a severos de falla cardíaca y en pacientes con cualquier grado de disfunción ventricular si están recibiendo un bloqueador beta-adrenérgico. Pacientes con disfunción ventricular leve deben controlarse con dosis óptimas de digitálicos y/o diuréticos antes de iniciar el tratamiento con clorhidrato de verapamilo LPIC. Ocasionalmente, la acción farmacológica del verapamilo puede producir una disminución en la presión sanguínea por debajo de niveles normales, que pudiera resultar en mareo o hipotensión sintomática. El efecto de verapamilo en la conducción AV y el nodo SA puede provocar un bloqueo AV de primer grado y bradicardia transitoria, algunas veces acompañada por ritmos de escape nodal. La prolongación del intervalo PR se correlaciona con las concentraciones plasmáticas de verapamilo, sobre todo durante la fase temprana de titulación de la terapia. Sin embargo, se han observado grados más altos de bloqueo AV rara vez. El bloqueo notable de primer grado o desarrollo progresivo a un bloqueo AV de segundo o tercer grado requiere una reducción de la dosis o, en casos raros, abandono del clorhidrato de verapamilo LPIC y la institución de la terapia apropiada. Se han reportado elevaciones de transaminasas con y sin elevaciones simultáneas de la fosfatasa alcalina y la bilirrubina. Tales elevaciones algunas veces han sido transitorias y pueden desaparecer con un tratamiento continuo con verapamilo. En algunos casos, también estuvieron presentes síntomas clínicos (malestar, fiebre y/o dolor en el cuadrante superior derecho) de lesión hepatocelular. Por lo tanto, el monitoreo periódico de la función hepática en pacientes tratados con clorhidrato de verapamilo LPIC es prudente. Como verapamilo es metabolizado extensivamente en el hígado, éste se debe administrar con precaución a pacientes con función hepática deteriorada. Cerca del 70% de una dosis administrada de verapamilo se excreta en forma de metabolitos en la orina. Hasta que haya datos adicionales disponibles, clorhidrato de verapamilo LPIC debe administrarse con precaución a pacientes con función renal deteriorada. Los pacientes ya sea con deterioro hepático o renal deben monitorearse cuidadosamente para saber si se presenta la prolongación anormal del intervalo PR u otras señales de sobredosis. Se debe tener precaución cuando se administra el clorhidrato de verapamilo LPIC a pacientes con estrechamiento gastrointestinal preexistente (patológico o yatrógeno). No ha sido establecida la seguridad y efectividad en niños menores de 18 años de edad.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Verapamilo cruza la barrera placentaria y puede detectarse en la sangre de la vena umbilical en el parto. Como no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, verapamilo debe usarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario. Verapamilo se excreta en la leche maternal humana. La lactancia debe abandonarse mientras se esté tomando verapamilo.

Reacciones secundarias y adversas: La terapia con verapamilo normalmente es bien tolerada cuando se inicia con titulación ascendente de la dosis dentro de la dosis diaria recomendada. Sin embargo, cuando se administra en dosis altas o en presencia de un daño previo al miocardio, algunos efectos cardiovasculares del verapamilo pueden ser ocasionalmente mayores a lo terapéuticamente deseado, por ejem., arritmias bradicárdicas, tales como bradicardia sinusal, paro sinusal con asístole, bloqueo AV de segundo y tercer grado, bradiarritmia en fibrilación atrial, hipotensión y desarrollo o agravamiento de la falla cardíaca. En pruebas clínicas completas de clorhidrato de verapamilo LPIC, las reacciones adversas al fármaco que ocurrieron con una incidencia >2%, y con una incidencia mayor en pacientes tratados con clorhidrato de verapamilo LPIC que en pacientes tratados con placebo, fueron: estreñimiento, mareo, cansancio y náuseas. Las reacciones adversas adicionales al fármaco en pruebas clínicas con clorhidrato de verapamilo LPIC fueron: bloqueo AV de primer grado, aumento de enzimas hepáticas, bradicardia, parestesia, ruborización, hipotensión, e hipotensión postural. Los eventos adversos reportados a partir de la experiencia de comercialización mundial con verapamilo son: cardiovasculares:angina pectoris, bloqueo AV de segundo y tercer grado, disociación AV, dolor en el pecho, claudicación, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto al miocardio, palpitaciones, púrpura (vasculitis), edema pulmonar y síncope. Gastrointestinales:diarrea, boca seca, malestar gastrointestinal e hiperplasia gingival. Hematológicas:equimosis o formación de hematomas. Sistema nervioso:accidentes cerebrovasculares, confusión, trastornos del equilibrio, insomnio, calambres musculares, parestesia, síntomas psicóticos, temblores y somnolencia. Piel:artralgia y salpullido, eritema multiforme, exantema, caída del cabello, hiperqueratosis, máculas, sudoración, urticaria y síndrome de Stevens-Johnson. Sentidos especiales:visión borrosa. Urogenital:galactorrea/hiperprolactinemia, ginecomastia, impotencia, aumento de la micción y menstruación con goteo. Otras:disnea.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Los estudios metabólicos in vitroindican que verapamilo se metaboliza mediante el P-450 CYP3A4, CYP1A2 y CYP2C. También es un inhibidor del citocromo P-450. Se han reportado interacciones clínicamente significativas con inhibidores de CYP3A4 (por ejem., antibióticos macrólidos, antimicóticos de la clase triazol) que provocan elevaciones de los niveles plasmáticos de verapamilo, mientras los inductores de CYP3A4 (por ejem., rifampina) han provocado una disminución de los niveles plasmáticos de verapamilo. Digitálicos:se ha demostrado que verapamilo aumenta las concentraciones plasmáticas de los digitálicos. Se debe tener precaución con referencia a la toxicidad de los digitálicos. Antihipertensivos:la administración concomitante de verapamilo con agentes antihipertensivos puede tener un efecto aditivo en la reducción de la presión sanguínea. Los pacientes que reciben agentes antihipertensivos concomitantemente deben supervisarse adecuadamente. b-bloqueadores y agonistas a2:la administración concomitante con verapamilo puede resultar en efectos aditivos negativos en el pulso cardíaco, conducción AV y/o contractilidad cardíaca. Antiarrítmicos:se debe evitar la administración concomitante de verapamilo en pacientes con cardiomiopatía hipertrófica que están tomando quinidina. Adicionalmente, todos los pacientes deben ser supervisados en lo que se refiere a la toxicidad de quinidina. La administración concomitante de verapamilo con flecainida puede resultar en un efecto inotrópico negativo aditivo y prolongación de la conducción AV. Disopiramida debe administrarse por lo menos 48 horas antes, o por lo menos 24 horas después, de clorhidrato de verapamilo LPIC. Verapamilo no debe administrarse con dofetilida debido al aumento de la Cmáxde dofetilida. Carbamazepina, ciclosporina y teofilina:verapamilo puede provocar concentraciones plasmáticas elevadas. Rifampina, fenobarbital:pueden provocar concentraciones plasmáticas disminuidas de verapamilo. Cimetidina:puede provocar concentraciones plasmáticas elevadas de verapamilo. Litio:verapamilo puede provocar concentraciones plasmáticas variables de litio, y la toxicidad del litio puede verse aumentada. Anestésicos inhalables:pueden deprimir la actividad cardiovascular y deben titularse cuidadosamente. Bloqueadores neuromusculares:verapamilo puede aumentar el efecto de los bloqueadores neuromusculares. Agentes antiplaquetarios:verapamilo puede tener efectos antiplaquetarios y puede aumentar los efectos de otros agentes antiplaquetarios. Jugo de toronja:el jugo de toronja puede aumentar significativamente las concentraciones de verapamilo.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Aumento de las enzimas hepáticas:se han comunicado aumentos de las transaminasas (TGO y TGP) con o sin aumentos concomitantes de fosfatasa alcalina y la bilirrubina. A veces, dichos aumentos han sido transitorios y han desaparecido sin tener que suspender el tratamiento con verapamilo. En pacientes tratados con verapamilo, es prudente vigilar periódicamente la función hepática.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Un estudio de 18 meses en ratas, en el que se aplicó un pequeño múltiplo (6 veces) de la máxima dosis recomendada en el hombre, (no la máxima dosis tolerada) no sugirió la existencia de algún potencial tumorigénico. No hubo signos de un potencial carcinogénico del verapamilo administrado en la dieta de ratas durante dos años, a dosis de 10, 35 y 120 mg/kg/día o aproximadamente 1, 3,5 y 12 veces, respectivamente, la máxima dosis recomendada en el ser humano (480 mg/día o 9,6 mg/kg/día). Verapamilo no fue mutagénico en la prueba de Ames, en 5 cepas de prueba con 3 mg por plato, con o sin activación metabólica. Los estudios realizados en ratas hembras con dosis diarias en la dieta de hasta 5,5 veces la máxima dosis recomendada en el ser humano (55 mg/kg/día) no revelaron alteración alguna de la fertilidad. No se han determinado los efectos sobre la fertilidad de los machos. Categoría C para el embarazo:se han llevado a cabo estudios de reproducción en conejos y ratas, con dosis orales de hasta 1,5 veces (15 mg/kg/día) y 6 veces (60 mg/kg/día) la dosis diaria recomendada para el ser humano respectivamente, y no han revelado signos de teratogénesis. Se desconoce si el uso de verapamilo durante el parto ejerce efectos adversos inmediatos o tardíos en el feto o si prolonga la duración del parto o aumenta la necesidad de utilizar fórceps o algún otro tipo de intervención obstétrica. En la literatura no se han reportado experiencias adversas de este tipo, a pesar de que verapamilo se ha utilizado durante mucho tiempo en Europa para el tratamiento de los efectos cardíacos secundarios de agonistas beta-adrenérgicos administrados para tratar casos de parto prematuro. En los estudios crónicos de toxicología en animales verapamilo ocasionó cambios lenticulares y/o de la sutura con dosis de 30 mg/kg al día o mayores y cataratas evidentes con dosis de 62,5 mg/kg/día o mayores en perros beagle, pero no en ratas. No se ha reportado desarrollo de cataratas ocasionado por el verapamilo en el hombre.

Dosis y vía de administración: Para el manejo de la hipertensión y la angina, inicie la terapia con 180 mg de clorhidrato de verapamilo LPIC. Si no se obtiene una respuesta adecuada, la dosis puede titularse ascendentemente de la siguiente manera: a) 240 mg cada noche (aproximadamente10-11 PM); b) 360 mg cada noche (2 x 180 mg) (aproximadamente 10-11 PM); c) 480 mg cada noche (2 x 240 mg) (aproximadamente 10-11 PM). Para la hipertensión y la angina, la dosis de clorhidrato de verapamilo LPIC debe individualizarse mediante titulación. Las tabletas LPIC de clorhidrato de verapamilo deben ingerirse enteras y no deben romperse, aplastarse o masticarse. La capa exterior de la tableta permanece intacta durante el tránsito gastrointestinal, y pasa a las heces. En pacientes con un tiempo de tránsito GI demasiado corto (es decir, menos de 7 horas), los datos farmacocinéticos no están disponibles y pudiera ser necesario un ajuste de la dosis.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La sobredosis puede resultar en reacciones hipotensoras clínicamente significativas, bloqueo AV de alto grado o asístole. El tratamiento de la sobredosis debe ser de apoyo. Los agonistas beta-adrenérgicos y la administración parenteral de las soluciones de calcio se han usado efectivamente en el tratamiento de sobredosis deliberadas de verapamilo. El paciente debe ser observado por lo menos 48 horas. Verapamilo no puede eliminarse mediante hemodiálisis.

Presentación(es): Caja con 15 tabletas de 180 mg. Caja con 15 tabletas de 240 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni lactancia.

Nombre y domicilio del laboratorio: PFIZER, S.A. de C.V., Km. 63 de la Carretera a Toluca, Toluca, Edo. de México, México. Centro de Atención Pfizer: 01-800-PFIZER-0; 01-800-734937-0.

Número de registro del medicamento: 259M97 SSA IV.

Clave de IPPA: BEAR-04390704447/RM2005