DEXIVANT

Denominación genérica: Dexlansoprazol.

Forma farmacéutica y formulación: Cada cápsula de liberación retardada contiene: Dexlansoprazol 30 mg y 60 mg. Excipiente cbp 1 cápsula.

Indicaciones terapéuticas: Dexivant®está indicado para la cicatrización y alivio de la sintomatología de todos los grados de esofagitis erosiva. Una vez obtenida la cicatrización, también está indicado para mantener al paciente libre de recurrencia y en el tratamiento de la acidez gástrica ó pirosis (diurna y nocturna), asociada con la enfermedad por reflujo gastroesofágico no erosiva.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: Absorción:La formulación dual de liberación retardada de Dexivant*, genera un perfil de concentraciones plasmáticas de dexlansoprazol con doble pico en momentos diferentes. El primer pico sucede entre 1 y 2 horas posteriores a la administración, seguido de un segundo pico entre las 4 y 5 horas posteriores. El dexlansoprazol se elimina con una vida media aproximadamente 1 a 2 horas, tanto en individuos sanos como en pacientes con ERGE. Posterior a dosis únicas diarias múltiples de cápsulas de 30 o 60 mg de Dexivant®, no aparece acumulación de dexlansoprazol, aunque el promedio de los valores de AUC y Cmáx para el dexlansoprazol fueron ligeramente mayores (menos de 10%) para el 5° día en comparación con el primer día de administración. La administración del medicamento en relación con los alimentos no tiene influencia significativa, si bien la Cmáx y AUC se incrementan con el ayuno. No se observan cambios significativos en las cifras promedio del pH intragástrico, durante el ayuno y diferentes condiciones de alimentación; sin embargo, el porcentaje de tiempo en el que el pH rebasó el 4, a lo largo de las 24 horas del día, disminuyó ligeramente cuando se administró Dexivant®después de los alimentos (57%) en relación con el ayuno (64%), principalmente debido a un decremento en la respuesta en el pH intragástrico durante las primeras 4 horas después de la administración. Por eso Dexivant®puede administrarse sin relación con los alimentos. Distribución:La unión a proteínas plasmáticas de dexlansoprazol oscila entre 96.1 y 98.8% en individuos sanos, independientemente de la concentración de 0.01 a 20 mcg por ml. El volumen de distribución aparente, después de dosis múltiples en pacientes sintomáticos con ERGE fue de 40.3 L. Metabolismo:El dexlansoprazol se metaboliza ampliamente a nivel hepático a través de oxidación, reducción y la subsecuente formación de conjugados con sulfato, glucurónido y glutatión, todos inactivos. Los metabolitos oxidativos se forman por acción de citocromo P450 (CYP), sistema enzimático que incluye la hidroxilación principalmente por CYP2C19 y oxidación a sulfona por la CYP3A4. Esta última es una enzima polimórfica con 3 variedades de expresión, metabolizadores extensos, intermedios y pobres. En los individuos metabolizadores extensos, los principales metabolitos son 5 hidroxi dexlansoprazol y su conjugado glucurónido, mientras que en los metabolizadores pobres, el dexlansoprazol sulfona es el metabolito plasmático más común. Eliminación:Posterior a la administración de Dexivant®, no se encuentra dexlansoprazol sin cambios en la orina. Posterior a la administración de dexlansoprazol marcado con C14, en individuos sanos, el 50.7% de la dosis fue eliminada por orina, y el 47.6% en heces. La vida media de eliminación terminal, en adultos mayores se incremente significativamente en comparación con individuos jóvenes (2.23 vs 1.5 horas); sin embargo, es clínicamente irrelevante y no requiere ajuste de dosis. Consideraciones en poblaciones especiales:No se ha estudiado la farmacocinética en menores de 18 años. No se han desarrollado estudios en pacientes insuficientes renales, pero debido a que no hay recuperación del medicamento original en orina, se estima que dicha patología no debe modificar la farmacocinética ni dosis del medicamento. Los estudios con lansoprazol, no han demostrado la necesidad de modificar la dosis en este tipo de pacientes. La insuficiencia hepática moderada y severa, justifica un ajuste de dosis. Se recomienda manejar la dosis de 30 mg en aquellos pacientes con insuficiencia moderada. No se han desarrollado estudios en este tipo de pacientes. Farmacodinamia:Dexivant®es el R-enantiomero de lansoprazol; por ende, es un inhibidor de la bomba de protones que suprime la secreción de ácido gástrico mediante la inhibición específica de la (H+K+)-ATPasa en las células parietales gástricas. Mediante la acción específica de la bomba de protones, el dexlansoprazol bloquea el paso final de la producción de ácido. Con base a un estudio comparativo con lansoprazol, respecto a su actividad antisecretora, se encontró que dosis de Dexivant®de 60 mg diarios y Lansoprazol 30 mg, ambos una vez al día, por cinco días, produjeron una elevación en el pH intragástrico promedio, con cifras de 4.55 para Dexivant®y 4.13 para lansoprazol; asimismo, el porcentaje promedio de tiempo a lo largo del día en que el pH intragástrico se mantiene por arriba de 4, resultó ser de 71% (17 horas) con Dexivant®, y 60% (14 horas) con lansoprazol. Sobre la gastrina sérica, el efecto de Dexivant®, evaluado en 3460 pacientes, en estudios clínicos hasta por 8 semanas y en 1023 pacientes hasta por 6 a 12 meses, las concentraciones basales de gastrina promedio en ayunas, se incrementaron durante el tratamiento con Dexivant®30 ó 60 mg. En pacientes tratados por más de 6 meses, los niveles de gastrina sérica promedio se incrementaron durante los primeros 3 meses aproximadamente y estuvieron estables por el resto del tratamiento. Los niveles de gastrina sérica promedio regresaron a los niveles pretratamiento un mes después de descontinuar el tratamiento. En cuanto a los efectos sobre las células tipo enterocromafines, no hubo reportes de hiperplasia en las muestras de biopsia obtenidas en 653 pacientes tratados con Dexivant®30 mg y 90 mg hasta por 12 meses. En cuanto al efecto sobre la despolarización cardiaca, con base en un estudio conducido para evaluar el potencial de Dexivant®para prolongar el intervalo QT/QTc en individuos sanos, se observó que dosis de Dexivant®de 90 ó 300 mg no retrasaron la repolarización cardiaca comparado con el grupo placebo y con el activo positivo que fue el moxifloxacino, que si produjo cambios significativos.

Contraindicaciones: Dexivant®está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la formulación. Se ha reportado hipersensibilidad y anafilaxis con el uso de Dexivant®.

Precauciones generales: Dexivant®puede ingerirse sin importar el momento de ingesta de alimentos. El medicamento se presenta en cápsulas cuyo contenido cuenta con un recubrimiento entérico por lo que deben deglutirse integras. No debe vaciarse su contenido para ser ingerido. La desaparición de los síntomas, no excluye la posibilidad de una enfermedad maligna. Varios estudios observacionales sugieren la asociación de fracturas óseas y mayor riesgo de osteoporosis asociado al consumo de dosis elevadas de inhibidores de bomba de protones, lo cual se relaciona con tratamientos con dosis múltiples diarias y plazos largos de tratamiento.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No existen estudios adecuados y bien controlados de Dexlansoprazol en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción en animales (conejos), no reportaron efectos adversos sobre el feto. Dado que los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, Dexivant®debe utilizarse durante el embarazo sólo cuando se justifica claramente. Se desconoce si el dexlansoprazol se excreta en leche materna humana. Sin embargo, se sabe que el lansoprazol y sus metabolitos se excretan en leche materna de ratas. Dado el potencial de tumorgenicidad observada con el lansoprazol, en estudios de carcinogenicidad en ratas, debe evaluarse la suspensión de la lactancia ó la del medicamento según la prioridad del caso.

Reacciones secundarias y adversas: En estudios clínicos, Dexivant®fue bien tolerado y demostró un perfil de seguridad similar al visto con el lansoprazol de 30 mg. Las reacciones adversas más comunes realizadas con el tratamiento fueron: diarrea, dolor abdominal, náusea, vómito y flatulencia, todos ellos con una incidencia menor a 5%. La reacción adversa más común que llevó a la suspensión de Dexivant®, fue la diarrea.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Dexivant®, causa una inhibición de la secreción de ácido gástrico, por lo que es probable que disminuya substancialmente las concentraciones sistémicas de los inhibidores de proteasa HIV como el atazanavir, el cual es dependiente de ácido gástrico para su absorción, y puede resultar en una pérdida de efecto terapéutico y desarrollo de resistencia virales. Por ello Dexivant®no debe ser administrado simultáneamente con atazanavir. Teóricamente se considera probable que pueda interferir con medicamentos cuya absorción sea dependiente ejemplo: ampicilina, digoxina, sales de hierro y ketoconazol. La coadministración con Warfarina 25 mg y Dexlansoprazol 90 mg, no alteró la farmacocinética de la warfarina ó del tiempo protrombina. La administración concomitante del medicamento con tacrolimus, puede incrementar los niveles totales de tacrolimus especialmente en pacientes trasplantados quienes son metabolizadores pobres ó intermedios de la CYP2C19. Aunque no se cuenta con estudios con la administración simultánea de Dexivant®y Clopidogrel, se sabe que los inhibidores de bomba de protones por su inhibición de la CYP2C19, pueden reducir los niveles de metabolitos activos de Clopidogrel y su eficacia terapéutica.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado hasta el momento.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: El potencial carcinogénico de dexlansoprazol se evaluó con base en los estudios de lansoprazol. En dos estudios de carcinogenicidad de 24 meses se trataron ratas Sprague-Dawley con lansoprazol en dosis orales de 5 a 150 mg por kg al día, aproximadamente 1 a 40 veces la exposición en base a la superficie corporal (mg/m²) de una persona de 50 kg y de estatura promedio [ 1.46 m² de área de superficie corporal ASC] dada la dosis recomendada para humanos de lansoprazol de 30 mg por día. El lansoprazol produjo una hiperplasia de células ECL gástricas relacionada con la dosis y carcinoides en células ECL en ratas hembras y machos. En las ratas el lansoprazol también aumento la incidencia de metaplasia intestinal del epitelio gástrico en ambos sexos. En las ratas macho, el lansoprazol produjo un aumento de adenomas en las células intersticiales testiculares relacionado con la dosis. La incidencia de estos adenomas en ratas que recibieron dosis de 15 a 150 mg por kg al día (4 a 40 veces la dosis de lansoprazol recomendada para humanos en base al ASC) excedió la baja incidencia histórica (rango = 1.4 a 10%) de este tipo de rata. En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses, ratones CD-1 fueron tratados con dosis de lansoprazol de 15 mg a 600 mg por kg al día, 2 a 80 veces la dosis recomendada para humanos en base al ASC. El lansoprazol produjo un aumento de incidencia de hiperplasia en células ECL gástricas relacionado con la dosis. Además produjo un aumento de incidencia de tumores hepáticos (adenoma hepatocelular más carcinoma). Las incidencias de tumores en ratones machos tratados con 300 mg y 600 mg de lansoprazol por kg al día (40 a 80 veces la dosis de lansoprazol recomendada para humanos en base al ASC) y los ratones hembras tratados con 150 a 600 mg de lansoprazol por kg al día (20 a 80 veces la dosis recomendada para humanos en base al ASC) excedieron los rangos de incidencias en los antecedentes de los controles históricos de este tipo de ratones. El tratamiento con lansoprazol produjo adenomas de rete testis en ratones machos que recibieron 75 a 600 mg por kg al día (10 a 80 veces la dosis de lansoprazol recomendada para humanos en base al ASC). Un estudio con duración de 26 semanas de la carcinogenicidad de lansoprazol en ratones transgénicos p53 (+/-) no fue positivo. El lansoprazol resultó negativo en la prueba de Ames, la prueba de síntesis de ADN no programada de hepatocitos de rata ex vivo,la prueba de micro núcleo en ratones in vivoy la prueba de aberración cromosómica de células de médula ósea en ratas. El lansoprazol resultó positivo en las pruebas de aberración cromosómica de linfocitos humanos in vitro. El dexlansoprazol resultó positivo en la prueba Ames y en la prueba de aberración cromosómica in vitro usando células de pulmón de hámster chino. El dexlansoprazol resultó negativo en la prueba de micro núcleo en ratones in vivo.Estudios en ratas demostraron que la exposición a lo largo de la vida de estos animales a dosis de 150 mg/kg de peso por día con lansoprazol, produjo significativa hipergastrinemia seguida de proliferación de células tipo enterocromafines y formación de tumores carcinoides especialmente en ratas hembras. No existen estudios bien controlados con dexlansoprazol en mujeres embarazadas. No hay reportes de efectos adversos sobre los fetos en estudios de reproducción animal con dexlansoprazol, en conejos. Un estudio de reproducción llevada a cabo con conejos con dosis hasta 9 veces mayores a las máximas recomendadas en humanos (Dexlansoprazol 60 mg/día), no revelaron incidencia de afectación de la fertilidad o daño al feto atribuible al dexlansoprazol. Debido a que los estudios de reproducción animal no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, Dexivant®debe ser usado durante el embarazo únicamente cuando esté claramente justificado.

Dosis y vía de administración: Dexivant®está disponible en cápsulas de 30 mg y 60 mg para uso en adultos y administración por vía oral. Cicatrización de la esofagitis erosiva:La dosis de Dexivant®recomendada para adultos es de 60 mg una vez al día por 8 semanas. Mantenimiento de la esofagitis erosiva cicatrizada:La dosis de Dexivant®recomendada para adultos es de 30 mg ó 60 mg una vez al día. En pacientes con EE moderada a severa una dosis de 60 mg puede ser usada. Enfermedad sintomática de reflujo gastroesofágico no erosivo:La dosis de Dexivant®recomendada para adultos es de 30 mg una vez al día durante 4 semanas. Poblaciones especiales:No es necesario hacer ajustes al recetar Dexivant®a pacientes con insuficiencia hepática leve (Clasificación A de Child Pugh). No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática severa (Clasificación C de Child-Pugh). Ajuste de la dosis:No es necesario ajustar la dosis para pacientes ancianos o para pacientes con insuficiencia renal.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No ha habido reportes significativos de sobredosis de Dexivant®de 120 mg y una sola dosis de Dexivant®de 300 mg no ocasionaron la muerte ni otros eventos adversos severos. No se considera que Dexlansoprazol sea removido de la circulación sanguínea a través de hemodiálisis. Si se presenta una sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.

Presentación(es): Dexivant®de 30 mg y 60 mg se presenta en una caja con blíster pack con 7, 14 y 28 cápsulas de liberación retardada. Dexivant®de 30 mg y 60 mg se presenta en frasco con 7, 14 y 28 cápsulas de liberación retardada.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Almacene a temperatura ambiente entre 15°C y 30°C.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento deberá ser prescrito por el médico especialista. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Antes de usar verifique que el paquete esté intacto. No se administre en el embarazo, lactancia y menores de 18 años.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Takeda Pharmaceuticals México, S.A. de C.V. Oficinas: Campos Eliseos No. 345 - 401B, Col. Polanco Chapultepec, Del. Miguel Hidalgo, C.P. 11560, México D.F. ®Marca Registrada.

Número de registro del medicamento: 068M2011 SSA IV.

Clave de IPPA: 103300404C0007