ESTHIPIA

Denominación genérica: Moxifloxacino.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: Clorhidrato de moxifloxacino equivalente a 400 mg Moxifloxacino. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones ocasionadas por microorganismos susceptibles: Infecciones en el tracto respiratorio. Exacerbación de bronquitos crónica, neumonía adquirida en la comunidad, incluyendo neumonía adquirida en la comunidad ocasionada por Streptococcus pneumoniae resistente a varios medicamentos (MR, multirresistente). Rinosinusitis aguda bacteriana. Infecciones no complicadas de piel y tejidos blandos. Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos (incluyendo tratamiento de infecciones como la del pie diabético). Infecciones intraabdominales complicadas (incluyendo infecciones polimicrobianas como abscesos). Enfermedad inflamatoria pélvica no complicada (por ejemplo, infecciones del tracto genital femenino superior, incluyendo salpingitis y endometritis). El Streptococcus pneumoniae (MR multirresistente), incluye aislamientos conocidos como PRSP (Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, por sus siglas en inglés) y algunas cepas resistentes a dos o más de los siguientes antibióticos: penicilina, cefalosporinas de segunda generación (por ejemplo, cefuroxima), macrólidos, tetraciclinas así como trimetoprima/sulfametoxazol. Se deben considerar las recomendaciones oficiales sobre el empleo apropiado de agentes antibacterianos.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: Absorción y biodisponibilidad: Moxifloxacino se absorbe rápida y casi completamente después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 91%. La farmacocinética es lineal en el rango de 50-1,200 mg en dosis única y hasta 600 mg una vez al día, durante 10 días. El estado de equilibrio se alcanza en 3 días. Después de una dosis oral de 400 mg, las concentraciones pico de 3.1 mg/L se alcanzan entre 0.5 y 4 horas después de su administración. Las concentraciones plasmáticas pico y valle en estado estable (400 mg una vez al día) son de 3.2 y 0.6 mg/L respectivamente. La administración concomitante de moxifloxacino con los alimentos prolonga discretamente (2 horas) el tiempo necesario para alcanzar las concentraciones máximas y éstas se reducen ligeramente en 16%. El grado de absorción se mantiene inalterado. Este efecto no es relevante clínicamente pues el cociente ABC/CIM es más predictivo de la eficacia antimicrobiana de las quinolonas. Por tanto, moxifloxacino se puede administrar independientemente de los alimentos. Después de una infusión única intravenosa de 400 mg durante 1 hora se alcanzaron concentraciones máximas plasmáticas de aproximadamente 4.1 mg/L al final de la infusión, lo que corresponde a un incremento promedio aproximadamente 26% con respecto a la administración oral. La exposición al fármaco en términos del ABC, a un valor aproximadamente 39mgh/L, es sólo ligeramente mayor en comparación con la exposición después de la administración oral (35 mgh/L), de acuerdo con la biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 91%. Distribución: Moxifloxacino se distribuye muy rápidamente hacia los espacios extravasculares. La exposición al fármaco en términos del ABC (ABC normal = 6kg*h/L) es alta; con un volumen de distribución en estado estable (Vss) que asciende a 2L/kg aproximadamente. En saliva, se pueden alcanzar concentraciones pico mayores a las plasmáticas. En estudios in vitro y ex vivo la unión a proteínas en el rango entre 0-02 y 2mg/L resultó en una unión a proteínas de aproximadamente 45%, independiente de la concentración del fármaco. Moxifloxacino se une principalmente a la albúmina sérica. Debido a una baja unión a proteínas (aproximadamente de 45%), se observan concentraciones pico libre elevadas ( >10 x CIM). Moxifloxacino alcanza altas concentraciones en tejidos como pulmón (líquido epitelial, macrófagos alveolares), senos paranasales (senos maxilares y etmoidal, pólipos nasales) y lesiones inflamatorias (líquido de vesículas), donde se alcanzan concentraciones que exceden a las plasmáticas. Se observan concentraciones elevadas del fármaco libre en los líquidos intersticiales (saliva, intramuscular, subcutáneo). Adicionalmente, se detectaron concentraciones elevadas del fármaco en tejidos y líquidos abdominales y en el tracto genital femenino. También se detectan concentraciones elevadas del fármaco en tejidos y líquidos abdominales. Las concentraciones máximas de moxifloxacino halladas en tejidos humanos después de la administración oral (tabla superior) de una dosis única de 400 mg (media geométrica):

Las concentraciones pico y la proporción de la concentración local vs plasmática en los tejidos donde actúa el medicamento muestran resultados comparables con ambas vías de administración (oral e I.V.) después de una dosis de 400 mg de moxifloxacino. Metabolismo: Moxifloxacino experimenta una biotransformación de fase II y se excreta vía renal y vía biliar/fecal como fármaco en una proporción, así como en formas de compuesto sulfonado (M1) y glucorónido (M2). M1 y M2 son los únicos metabolitos relevantes en humanos y son microbiológicamente inactivos. En estudios in vitro y en fase clínica I no se observaron interacciones farmacocinéticas con otros fármacos que experimentan biotransformación Fase I (relacionada con las enzimas del citocromo P-450). Independiente de la vía de administración, los metabolitos M1 y M2 se encuentran en el plasma en concentraciones más bajas que el fármaco primario. Se realizaron estudios preclínicos a fin de excluir implicaciones potenciales de ambos metabolitos con respecto a la seguridad y tolerabilidad. Eliminación: Moxifloxacino se elimina del plasma con una vida media terminal promedio de aproximadamente 12 horas. La depuración corporal total promedio, después de una dosis de 400 mg, varia entre 179 y 246 ml/min. La depuración renal de 24 a 53 ml/min sugiere reabsorción tubular parcial del fármaco a nivel renal. La administración concomitante de ranitidina y probenecid no alteran la depuración renal del fármaco (véase tabla abajo). El balance de masas del compuesto original y de los matabolitos del moxifloxacino de la fase II arrojó una recuperación casi completa de 96-98%, independiente de la vía de administración sin indicación de metabolismo oxidativo. En la tabla siguiente se expone un resumen detallado del balance de masas según las vías de eliminación (renal frente a no renal, metabólica frente a no metabólica) y el modo de aplicación.

Edad avanzada:La farmacocinética de moxifloxacino no se ve afectada por la edad. Género:Hubo una diferencia de 33% en la farmacocinética (ABC, Cmáx.) de moxifloxacino entre los varones y las mujeres. El género no influyó en la absorción del fármaco. Estas diferencias del ABC y la Cmáx fueron atribuibles a diferencias en el peso corporal, más que de género. No se consideran de relevancia clínica. Diferencias interétnicas:Las posibles diferencias interétnicas se examinaron entre las razas blanca, japonesa, negra y otros grupos étnicos. No se detectaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes en la farmacocinética. Pediátricos:No se ha estudiado la farmacocinética del moxifloxacino en los pacientes pediátricos. Insuficiencia renal:La farmacocinética de moxifloxacino no cambia significativamente en presencia de insuficiencia renal (incluyendo depuración de creatinina menor a 30 ml/min/1.73 m2). Por lo que no se requiere de ajuste de dosis, aún en aquellos pacientes con diálisis crónica; hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ambulatoria. Insuficiencia hepática:Las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia hepática (Child-Pugh A a la C) no relevan diferencias clínicamente relevantes en comparación con sujetos sanos o con función hepática normal, respectivamente (véase Precauciones generales para el empleo en pacientes con cirrosis hepática). Farmacodinamia: Moxifloxacino es un antibiótico de la clase de las 8-metoxi-fluoroquinolona (código ATC J01MA 14), de amplio espectro y acción bactericida. Moxifloxacino posee actividad in vitro frente a una amplia gama de microorganismos grampositivos y gramnegativos, anaerobios, bacilos ácido alcohol resistentes y bacterias atípicas como Mycoplasma spp., Chlamydophila pneumoniae y Legionella pneumophila. La acción bactericida se debe a la interferencia con las topoisomerasas II y IV. Las topoisomerasas son enzimas esenciales que controlan la topología del ADN y colaboran en la replicación, reparación y transcripción del ADN. Moxifloxacino posee una acción bactericida dependiente de la concentración. Las concentraciones bactericidas mínimas son generalmente similares a las concentraciones inhibitorias mínimas. Moxifloxacino es eficaz frente a las bacterias resistentes a los b-lactámicos y macrólidos. En estudios en modelos animales de infección se ha demostrado una gran actividad in vivo. Resistencia:Los mecanismos de resistencia que inactivan penicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos, macrólidos y tetraciclinas no interfieren con la actividad antibacteriana de moxifloxacino. No hay resistencia cruzada entre moxifoxacino y estos fármacos. Hasta la fecha no se ha observado resistencia mediada por plásmidos. Al parecer, el radical C8-metoxi contribuye a la mayor actividad y menor selección de mutantes resistentes de las bacterias grampositivas, en comparación con el radical C8-H. La presencia del sustituyente voluminoso bicicloamino en la posición C-7 evita el eflujo activo, un mecanismo de resistencia a las fluoroquinolonas. En estudios in vitro se ha demostrado que la resistencia a moxifloxacino se desarrolla lentamente mediante mutaciones multifásicas. Se ha demostrado una frecuencia total de resistencia muy baja (10-7­10-7). La exposición continua de los microorganismos a concentraciones inferiores a la CIM de moxifloxacino sólo provocó un pequeño aumento de los valores de la CIM. Se ha observado resistencia cruzada entre las quinolonas. Sin embargo, algunos microorganismos grampositivos y anaerobios resistentes a otras quinolonas son sensibles a moxifloxacino. Efecto sobre la flora intestinal humana:En dos estudios con voluntarios se observaron los cambios siguientes en la flora intestinal después de la administración oral de moxifloxacino. El número de E. coli, especies de Bacillus, Bacteroides vulgatus, enterococos y especies de Klebsiella disminuyó, al igual que el de los anaerobios Bifidobacterium, Eubacterium y Peptostreptococcus. Estos cambios se normalizaron en un plazo de dos semanas. No se detectó la toxina de Clostridium difficile.

La frecuencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para determinadas especies. Conviene disponer de información local sobre resistencia de microorganismos, sobre todo cuando se traten infecciones graves. La información anterior se ofrece a título orientativo sobre la posibilidad de que un microorganismo sea sensible a moxifloxacino. En los pacientes que precisan hospitalización, los parámetros AUC/CIM90 mayores de 125 y Cmáxáx/CIM90 de 8-10 predicen la curación clínica (Schentag). En los pacientes ambulatorios, estos parámetros indirectos son generalmente menores, es decir, AUC/CIM90 mayor de 30-40 (Dudley y Ambrose).

Contraindicaciones: ESTHIPIA®está contraindicado en caso de hipersensibilidad conocida a moxifloxacino u otras quinolonas y/o a cualquier componente de la formulación. Asimismo, su uso está contraindicado durante el embarazo y la lactancia y en pacientes menores de 18 años.

Precauciones generales: A veces la hipersensibilidad y las reacciones alérgicas ocurren después de la primera administración y se ha de informar inmediatamente al médico. En muy raras ocasiones, las reacciones anafilácticas pueden evolucionar hasta choque potencialmente mortal, en algunos casos después de la primera administración. En estos casos se interrumpirá el tratamiento con moxifloxacino y se instaurará tratamiento médico (por ejemplo, tratamiento de choque). Se ha demostrado que moxifloxacino prolonga el intervalo AQT del electrocardiograma en algunos pacientes. Las mujeres tienden a tener un intervalo QTc basal más largo en comparación con los hombres, por tanto, las mujeres pueden ser más sensibles a los medicamentos que prolongan el intervalo QTc. Los pacientes de edad avanzada también pueden ser más sensibles a los efectos asociados al fármaco en el intervalo QT. La magnitud de la prolongación del QT puede aumentar con concentraciones crecientes del fármaco, por tanto, no debe superarse la dosis recomendada ni la velocidad de infusión (400 mg en 60 minutos). Sin embargo, en pacientes con neumonía no se observó correlación entre las concentraciones plasmáticas de moxifloxacino y la prolongación del QTc. La prolongación del QT puede ocasionar un riesgo aumentado de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia helicoidal. No ocurrió morbimortalidad cardiovascular atribuible a prolongación del QTc con el tratamiento de moxifloxacino en estudios clínicos con más de 9,000 pacientes, sin embargo, algunas condiciones predisponentes pueden aumentar el riesgo de arritmias ventriculares. Por tanto, debe evitarse el tratamiento con moxifloxacino debido a la falta de experiencia clínica con el fármaco en estas poblaciones de pacientes: En pacientes con prolongación conocida del intervalo QT, en pacientes con hipocaliemia no corregida, en pacientes en tratamiento con antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina, procainamida) o III (por ejemplo, amiodarona, sotalol). Moxifloxacino debe usarse con precaución pues no puede excluirse un efecto aditivo de moxifloxacino en el intervalo QT para las condiciones siguientes: En pacientes tratados concomitantemente con fármacos que prolongan el intervalo QT como cisaprida, eritromicina, antipsicóticos y antidepresivos tricíclicos, en pacientes con trastornos proarrítmicos activos, como bradicardia clínicamente significativa, isquemia miocárdica aguda, en pacientes con cirrosis hepática, pues no puede excluirse la prolongación del QT preexistente en estos pacientes, en mujeres y pacientes de edad avanzada, quienes pueden ser más sensibles a fármacos que prolongan el QTc. Se han comunicado con moxifloxacino (véase Reacciones secundarias y adversas) casos de hepatitis fulminante que pueden ocasionar insuficiencia hepática (incluyendo casos mortales). Se debe aconsejar a los pacientes que contacten inmediatamente a su médico antes de continuar el tratamiento si se presentan síntomas relacionados con insuficiencia hepática. Se han notificado con moxifloxacino (véase Reacciones secundarias y adversas) casos de reacciones cutáneas ampulosas como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica. Se debe aconsejar a los pacientes que contacten inmediatamente a su médico antes de continuar el tratamiento si se presentan reacciones cutáneas y/o en las mucosas. Se sabe que las quinolonas pueden provocar crisis convulsivas, por lo que moxifloxacino debe utilizarse con precaución en pacientes con alteraciones del Sistema Nerviosos Central que puedan predisponer a crisis convulsivas o disminuir el umbral convulsivo. Se ha reportado colitis asociada a antibióticos con el uso de antimicrobianos de amplio espectro; por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea severa durante o después del uso de antibióticos. En esta situación clínica se deben tomar inmediatamente medidas terapéuticas adecuadas. Los fármacos que inhiben el peristaltismo están contraindicados en los pacientes que presenten diarrea intensa. Moxifloxacino debe usarse con precaución en pacientes con miastenia gravis, pues se pueden exacerbar los síntomas. Pueden ocurrir inflamación y lesiones tendinosas durante el tratamiento con quinolonas, incluyendo moxifloxacino particularmente en pacientes adultos mayores y en aquellos que reciben corticosteroides en forma concomitante. Al primer signo de dolor o inflamación, los pacientes deben suspender el tratamiento y poner en reposo la (s) extremidad (es) afectada (s). Fotosensibilidad:Se ha demostrado que las quinolonas pueden provocar reacciones de fotosensibilidad en los pacientes. Sin embargo, en estudios preclínicos y clínicos especialmente diseñados con moxifloxacino no se ha observado fotosensibilidad. Además desde que se lanzó al mercado no existe evidencia clínica de que moxifloxacino provoque reacciones de fotosensibilidad. No obstante, debe advertirse a los pacientes que se encuentren en tratamiento con quinolonas, el evitar la exposición prolongada a radiación ultravioleta o a la luz solar. Para las pacientes con enfermedad inflamatoria pélvica complicada (por ejemplo, asociada con la tuba ovárica o con un absceso pélvico), se considera necesario seguir el tratamiento intravenoso, no se recomienda el tratamiento oral con tabletas de 400 mg de moxifloxacino. En los pacientes en los que la ingesta o administración de sodio puede resultar problemática por motivos médicos (pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, falla renal, síndrome nefrótico, etcétera) deberá tenerse en cuenta la carga adicional de sodio que conlleva la administración de moxifloxacino I.V. La solución para infusión (250ml) contiene 34 mmol de sodio. Efectos en la capacidad para manejar u operar maquinaria:Las fluoroquinolonas, incluyendo moxifloxacino, debido a las reacciones en el SNC (véase Reacciones secundarias y adversas), pueden ocasionar un deterioro de la capacidad del paciente para conducir o usar máquinas.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo:No se ha establecido la seguridad del uso de moxifloxacino en mujeres embarazadas. En algunos niños que han recibido quinolonas se han descrito daños articulares reversibles, sin embargo, este efecto no se ha reportado en fetos expuestos a quinolonas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para humanos es desconocido. Por lo tanto el uso de moxifloxacino está contraindicado durante el embarazo. Lactancia:Al igual que con otras quinolonas, moxifloxacino ha demostrado estar relacionado a lesiones en el cartílago de las articulaciones que soportan el peso de animales inmaduros. La evidencia preclínica indica que una cantidad pequeña de moxifloxacino puede secretarse en la leche humana. No existen datos disponibles sobre su uso durante la lactancia. Por lo tanto, el uso de moxifloxacino en mujeres en período de lactancia está contraindicado.

Reacciones secundarias y adversas: General: El moxifloxacino ha sido generalmente bien tolerado en la mayoría de los eventos adversos reportados como leves a moderados y no requieren tratamiento. Los efectos secundarios más comunes que provocaron la interrupción de la dosis oral fueron náuseas (0,8%), diarrea (0,5%) y vómitos (0,4%). Sistema Gastrointestinal: Común (1% a 10%): Náuseas (6,9%), diarrea (6%), vómitos (2,4%), estreñimiento (1,9%), dolor abdominal (1,5%), dolor abdominal superior (1,1%), dispepsia (1%). Poco frecuentes (0,1% a 1%): Sequedad de boca, malestar abdominal, distensión abdominal, gastritis, reflujo gastroesofágico, candidiasis oral, infección fúngica oral, gastroenteritis, anorexia, flatulencia. Frecuencia no informada: Diarrea asociada a Clostridium difficile, disfagia, trastorno gastrointestinal, colitis pseudomembranosa, estomatitis, glositis, decoloración en la lengua. El inicio de los síntomas de colitis pseudomembranosa puede ocurrir durante o después del tratamiento antimicrobiano. Si la diarrea se produce y no responde a la interrupción del fármaco y/o la terapia estándar, se debe considerar la colitis pseudomembranosa. Sistema Nervioso: Común (1% a 10%); dolor de cabeza (4,2%), mareo (3%), insomnio (1,9%). Poco frecuentes (0,1% a 1%); somnolencia, temblor, disgeusia, letargia, parestesias, cefalea tensional, alucinaciones, hipoestesia, sincope, tinnitus, vértigo. Frecuencia no informada: Amnesia, afasia, confusión, convulsiones de diferentes manifestaciones clínicas (incluidas convulsiones de gran mal), falta de coordinación, parosmia, trastornos del sueño, trastornos del habla, pensamiento anormal, sensoriales y polineuropatía axonal sensitivo-motora (resultando en parestesias, disestesias, hipoestesias, debilidad). Sistema Cardiovascular: Poco frecuentes (0,1% a 1%): Fibrilación auricular, palpitaciones, taquicardia, insuficiencia cardiaca congestiva, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, paro cardíaco, bradicardia, hipertensión, hipotensión, flebitis, aumento de la presión arterial, prolongación del intervalo QT. Frecuencia no informada: ECG anormal, arritmias, aleteo auricular, cambios en la onda ST-T, taquicardia supraventricular, arritmia cardiaca (no especificada), vasodilatación, extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular, taquiarritmias ventriculares (incluso en casos muy raros, paro cardiaco y torsades de pointes, y por lo general en pacientes con severas condiciones concurrentes proarrítmicos subyacentes). La prolongación del intervalo QTc medio en un estudio de 787 pacientes tratados con moxifloxacino fue 6 mseg vs 1 mseg para un grupo de comparación de los pacientes que reciben otro antibiótico. Había 38 valores atípicos en el grupo de moxifloxacino (intervalo QTc superior a 450 mseg para hombres o 470 mseg en mujeres) frente a 28 valores atípicos en el grupo de comparación. En otro estudio (n = 48), hubo un mayor aumento en el intervalo QT y el intervalo QTc con 800 mg de moxifloxacino, que con 100 mg de levofloxacino o 1500 mg de ciprofloxacino. Los pacientes ancianos experimentaron más anomalías en el ECG que los pacientes más jóvenes. Sistema Hematopoyético: Incremento de la hemoglobina corpuscular media (MCH), neutrófilos, glóbulos blancos, albúmina, y la relación PT, y la disminución de hemoglobina, glóbulos rojos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, y la relación de PT se han reportado en mayor o igual a 2% de los pacientes, sin embargo, no se han determinado si estas anormalidades de laboratorio se debieron al fármaco o a la condición subyacente que estaba siendo tratada. Común (1% a 10%): Anemia (1,1%), aumento de MCH, aumento de neutrófilos, aumento de glóbulos blancos, aumento de albúmina, aumento de la relación PT, disminución de la hemoglobina, disminución de los glóbulos rojos, disminución de neutrófilos, disminución de eosinófilos, disminución de los basófilos, disminución de la relación de PT. Poco frecuentes (0,1% a 1%): Tiempo de protrombina prolongado, trombocitemia, eosinofilia, neutropenia, trombocitopenia, leucocitosis, leucopenia, aumento del recuento de plaquetas, disminución de la hemoglobina, aumento del recuento de células blancas, disminución del hematocrito, cuenta de eosinófilos aumentada, tiempo prolongado de tromboplastina parcial activada. Frecuencia no informada: Protrombina aumentada (tiempo de protrombina disminuido, disminución del INR), disminución de tromboplastina, disminución de protrombina (INR aumentado). Sistema Hepático: Común (1% A 10%): Aumento de la alanina aminotransferasa (1,1%) aumento de la bilirrubina, diminución de la bilirrubina. Poco frecuentes (0,1% a 1%): Alteraciones de las pruebas de función hepática, función hepática anormal, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de las transaminasas, aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de las enzimas hepáticas, aumento de gamma-glutamiltransferasa. Frecuencia no informada: Ictericia (principalmente colestásica), insuficiencia hepática aguda fulminante, lesión hepática aguda. Informes posteriores a la comercialización: Insuficiencia hepática (incluyendo casos mortales), ictericia, necrosis hepática aguda, hepatitis (principalmente colestásica). El aumento y la disminución de la bilirrubina se han reportado en mayor o igual a un 2% de los pacientes, sin embargo, no se ha determinado si estas anomalías de laboratorio se debieron al fármaco o la condición subyacente que está siendo tratada. Metabolismo: Incremento del calcio ionizado, cloro y globulina y decremento de la glucosa, pO2 y ailasa han sido reportados en un mayor o igual a 2% de pacientes; sin embargo, no se han determinado si estas anomalías de laboratorio se debieron al fármaco o la enfermedad subyacente. Común (1% a 10%): Hipopotasemia (1%), aumento de calcio ionizado, aumento de cloro, aumento de globulina, disminución de la glucosa, disminución de la pO2, disminución de la amilasa. Poco frecuentes (0,1% a 1%): La hiperglucemia, hipoglucemia, hiperlipidemia, disminución del apetito, deshidratación, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de amilasa sanguínea, aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre, aumento de la glucosa en sangre, aumento de lipasa, aumento de triglicéridos en sangre, aumento de ácido úrico en sangre. Frecuencia no informada: Deshidratación (diarrea secundaria a la ingesta de líquidos o ingesta reducida), hiperuricemia. Otros: Común (1% a 10%): Pirexia (1,1%). Poco frecuentes (0,1% a 1%): Fatiga, dolor torácico, astenia, edema periférico, dolor, malestar, edema, escalofríos, malestar en el pecho, candidiasis, infección por hongos, dolor facial. Frecuencia no informada: Dolor pélvico, dolor de piernas, dolor de espalda, pruebas de laboratorio anormales (no especificada), pérdida del gusto, alteración del gusto, decoloración de la lengua. Musculoesquelético: Poco frecuentes (0,1% a 1%): Dolor de espalda, dolor de extremidades, artralgia, mialgia, espasmos musculares, dolor torácico musculoesquelético, dolor musculoesquelético. Frecuencia no reportada: La artritis, hipertonía, trastorno del tendón. Informes posteriores a la comercialización: Ruptura de tendón. Hipersensibilidad: Frecuencia no informada: reacción alérgica, edema facial. Informes posteriores a la comercialización: reacción anafiláctica, shock anafiláctico, angioedema (incluyendo edema laríngeo). Psiquiátricos: Poco frecuentes (0,1% a 1%): Nerviosismo, confusión, agitación, depresión, desorientación, ansiedad. Frecuencia no informada: sueños anormales, despersonalización, depresión (posiblemente culminando con comportamiento autolesivo), labilidad emocional. Informes posteriores a la comercialización: reacción psicótica (muy rara vez culmina en conductas autolesivas, como ideas suicidas/pensamientos o intentos de suicidio). Dermatológicas: Poco frecuentes (0,1% a 1%): Rash, prurito, hiperhidrosis, eritema, dermatitis alérgica, sudores nocturnos, urticaria. Frecuencia no informada: Rash maculopapular, rash purpúrico, erupción pustular. Informes posteriores a la comercialización: necrólisis epidérmica tóxica, reacciones de fotosensibilidad/fototoxicidad, síndrome de Stevens-Johnson. Genitourinario: Poco frecuentes (0,1% a 1%): Visión borrosa. Frecuencia no informada: ambliopía, visión anormal (alteraciones visuales temporalmente asociados con el sistema nervioso central [SNC]. Informes posteriores a la comercialización: Pérdida de la visión (especialmente en el curso de las reacciones del sistema nervioso central, transitorios en la mayoría de los casos). Renal: Poco frecuentes (0,1% a 1%): Aumento de la creatinina en sangre, urea sanguínea elevada, insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda. Frecuencia no informada: Función renal anormal. Informes posteriores a la comercialización: Disfunción renal, nefritis intersticial. Respiratoria: Poco frecuentes (0,1% a 1%): disnea, sibilancias, broncoespasmo, asma. Informes posteriores a la comercialización: neumonitis alérgica.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Las siguientes sustancias no tienen interacción clínicamente relevante con moxifloxacino: atenolol, ranitidina, suplementos de calcio, teofilina, anticonceptivos orales, glibenclamida, itraconazol, digoxina, morfina, probenecid. Para la indicación concomitante con estos fármacos no es necesario el ajuste de dosis. Antiácidos, minerales y multivitamínicos: La administración concomitante de ESTHIPIA®Tabletas y antiácidos, complejos minerales y/o multivitamínicos pueden reducir la absorción de moxifloxacino después de la administración oral debido a la formación de compuestos quelados con los cationes multivalentes en estas preparaciones. Esto puede conducir a concentraciones considerablemente menores a las deseadas. Por lo tanto, los antiácidos, los antirretroviales y otras preparaciones que contienen magnesio o aluminio sucralfato y los agentes que contienen hierro o zinc, deberán administrarse, por lo menos, 4 horas antes o 2 horas después de la administración oral de ESTHIPIA®Tabletas. Ranitidina: La administración concomitante de ranitidina no alteró las características de absorción del moxifloxacino. Los parámetros de absorción (Cmáx., Tmax.,ABC) fueron comparables, lo que indica ausencia de influencia del Ph gástrico en la absorción gastrointestinal del moxifloxacino. Suplementos de calcio: Al administrar dosis altas de suplementos de calcio, sólo se observó una ligera reducción de la velocidad de absorción, mientras el grado de absorción permaneció inalterado. El efecto de suplementos de calcio a dosis altas en la absorción de moxifloxacino no se considera clínicamente relevante. Teofilina: De acuerdo con los datos in vitro, moxifloxacino no influye en la farmacocinética de la teofilina y viceversa; además se detecta estado estable en humanos, lo que indica que moxifloxacino no interfiere con los subtipos 1A2 de las enzimas del citocromo P-450. Warfarina: Durante el tratamiento concomitante con warfarina no se ha observado interacción sobre la farmacocinética, el tiempo de protrombina y otros parámetros de la coagulación. Cambios en la NR (índice internacional normalizado): Se ha descrito casos de actividad anticoagulante aumentada en pacientes que recibieron anticoagulantes junto con antibióticos, incluido moxifloxacino. Son factores de riesgo la enfermedad infecciosa (y su proceso inflamatorio asociado), a edad y el estado general del paciente. En los ensayos clínicos no se han demostrado interacciones entre moxifloxacino y warfarina, sin embargo, debe efectuarse un control de la INR y, si procede, ajustar adecuadamente la dosis del anticoagulante oral. Anticonceptivos orales: No se ha producido interacción entre el moxifloxacino y los anticonceptivos orales tras su administración oral concomitante. Antidiabéticos: No se ha observado interacción clínicamente relevante entre glibenclamida y moxifloxacino. Itraconazol: El tratamiento concomitante de moxifloxacino sólo alteró ligeramente la exposición (ABC) al itraconazol. El itraconazol no modificó significativamente la farmacocinética de moxifloxacino. No es necesario ajustar la dosis de itraconazol cuando se administre con moxifloxacino ni viceversa. Digoxina: La farmacocinética de digoxina no es significativamente influenciada por moxifloxacino y viceversa. Después de la dosificación repetida en voluntarios sanos, moxifloxacino aumentó la Cmáx. De digoxina en aproximadamente 30% en estado estable sin afectar el ABC o niveles circulantes. Morfina: La administración parenteral de morfina con moxifloxacino no redujo la biodisponibilidad oral de moxifloxacino y sólo disminuyó ligeramente la Cmáx. (17%). Atenolol: La farmacocinética de atenolol no es alterada significativamente por moxifloxacino. Tras la administración de una dosis única a personas sanas, el ABC aumentó ligeramente (aproximadamente 4%) y las concentraciones pico disminuyeron 10%. Probenecid: En un estudio clínico sobre el efecto de probenecid en la excreción renal, no se halló ningún efecto significativo en la depuración corporal total aparente ni en la depuración renal de moxifloxacino. Carbón activado: La administración concomitante de carbón activado y 400 mg de moxifloxacino oral reducen la biodisponibilidad sistémica del fármaco en más de 80% al reducir la absorción in vitro. La administración de carbón activado en la fase primaria de absorción previene el aumento posterior de la exposición sistémica en casos de sobredosis. Contrariamente después de la administración intravenosa del fármaco, el carbón activado reduce sólo levemente la exposición sistémica (aproximadamente en 20%). Alimentos y productos lácteos: La absorción de moxifloxacino no se altera por el consumo de alimentos (incluyendo productos lácteos). ESTHIPIA®Tabletas puede ser ingerido independientemente de los horarios de comida.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Alteración de las pruebas de función hepática, alteraciones en la biometría hemática (leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia, trombocitosis y anemia), disminución del tiempo de protrombina, aumento de la amilasa. Como con cualquier fármaco potente, es aconsejable en el caso de terapia prolongada, realizar evaluación periódica de las funciones renal, hepática y hematopoyética.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Datos de seguridad preclínica: Al igual que para otras quinolonas los principales órganos blanco de moxifloxacino, desde el punto de vista toxicológico, son el sistema hematopoyético (hipocelularidad de la médula ósea en perros y monos), el sistema nervioso central (convulsiones en monos) y el hígado (aumento de la enzimas hepáticas, necrosis de células aisladas en ratas, perros y monos). Estas alteraciones se observaron con frecuencia sólo después del tratamiento con dosis altas de moxifloxacino o después de un tratamiento prolongado. En un estudio de tolerabilidad local realizado en perros no se observaron signos de intolerancia local cuando se administró moxifloxacino por vía intravenosa. Tras la inyección intraarterial se observaron cambios inflamatorios del tejido blando periarterial, sugiriendo que debiera evitarse la administración intraarterial de moxifloxacino. Carcinogenicidad, mutagenicidad: No se han efectuado estudios convencionales de larga duración para determinar el potencial carcinógeno de moxifloxacino, pero el fármaco se ha sometido a una serie de ensayos de genotoxicidadn in vitro e in vivo. Además, se realizó un bioensayo acelerado de carcinogénesis humana (ensayo de iniciación/promoción) con ratas. Se obtuvieron resultados negativos en 4 cepas del ensayo de Ames, en el análisis de la mutación HPRT de células de ovario de hámster chino y en el ensayo UDS con hepatocitos primarios de rata. Como con otras quinolonas, la prueba de Ames con TA 102 fue positiva y el ensayo in vitro con células v79 de hámster chino presentó anomalías cromosómicas a concentraciones altas (300 mg/ml). Sin embargo, la prueba in vivo de micronúcleos en ratones fue negativa. También fue negativo un ensayo adicional in vivo, la prueba de letalidad dominante en ratones. Se concluye que los resultados negativo in vivo reflejan adecuadamente la situación in vivo en términos de genotoxicidad. En el análisis de iniciación/promoción con ratas no se encontraron indicios carcinogenicidad. Fotoxicidad: Moxifloxacino es muy fotoestable y tiene un potencial de fotogenotoxicidad muy bajo. En modelos animales e in vitro, el moxifloxacino parece tener menos potencial para inducir fototoxicidad y fotogenotoxicidad que otras quinolonas. Algunas quinolonas potencian la acción de fotocarcinogenicidad inducida por los rayos UV-A si se administran simultáneamente a ratones expuestos a luz ultravioleta. No se ha efectuado ningún estudio de fotocarcinogenicidad con moxifloxacino. La ausencia de potencial fototóxico se ha confirmado en un estudio de fase I con voluntarios. ECG: A altas concentraciones, moxifloxacino es un inhibidor de la corriente rectificadora retardada de potasio del corazón y puede, por tanto, causar prolongación del intervalo QT. Los estudios de toxicidad realizados en perros, usando dosis orales ≥ 90mg/kg dan concentraciones plasmáticas ≥ 16 mg/L, causaron prolongaciones del intervalo QT pero no arritmias. Se observaron arritmias reversibles y no mortales sólo después de la administración intravenosa de dosis acumulativas muy altas de más de 50 veces la dosis humana ( >300 mg/kg), que dan concentraciones plasmáticas ≥ 200 mg/L (más de 30 veces el nivel terapéutico después de la administración intravenosa). Oculotoxicidad: Los ensayos de toxicidad en ratas y monos (de dosis repetidas por hasta 6 meses) no revelaron indicios de riesgo oculotóxico. En perros, las dosis orales altas ≥ 60 mg/kg) que dan lugar a concentraciones plasmáticas ≥ 200 mg/L causaron cambios en el electrorretinograma y, en casos aislados, atrofia de la retina. Artrotoxicidad: Las quinolonas son conocidas por causar lesiones en el cartílago de las principales articulaciones diartrodiales de los animales inmaduros. La dosis oral más baja de moxifloxacino que produce toxicidad articular en perros jóvenes era cuatro veces mayor que la dosis terapéutica máxima recomendada (400 mg para una persona de 50 kg) sobre una base de mg/kg, con las concentraciones plasmática dos o tres veces mayores que las de la dosis terapéutica recomendada. Toxicidad reproductiva: Los estudio de reproducción realizados con ratas, conejos y monos indican que moxifloxacino atraviesa la placenta. Los estudios con ratas (vías oral e I.V.) y monos (vía oral) no mostraron indicios de teratogenicidad o alteración de la fertilidad después de la administración de moxifloxacino. Se observaron malformaciones esqueléticas en los conejos que habían sido tratados con una dosis intravenosa de 20 mg/kg. Este resultado del estudio es consistente con los efectos conocidos de las quinolonas en el desarrollo esquelético (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). A las concentraciones terapéuticas humanas, hubo un aumento de la incidencia de abortos en monas y conejas. En ratas, la administración de dosis 63 veces superiores a la máxima recomendada, sobre una base de mg/kg, con concentraciones plasmáticas en el intervalo de la dosis terapéutica humana, se observó una disminución del peso fetal, un incremento de las pérdidas prenatales, una duración algo mayor de la gestación y una actividad espontánea aumentada de algunas crías de uno u otro sexo.

Dosis y vía de administración: La dosis recomendada de ESTHIPIA®es de 400 mg cada 24 horas para las indicaciones terapéuticas antes mencionadas. Ésta no debe excederse. Duración del tratamiento: La duración del tratamiento depende de la severidad de la infección y la respuesta clínica. Las siguientes recomendaciones generales pueden ser de utilidad para el tratamiento de infecciones de las vías respiratorias superiores e inferiores:

El tratamiento puede iniciarse con la administración intravenosa y continuarse con la administración oral de tabletas cuando se indique clínicamente. La duración del tratamiento recomendada para cada indicación, no debe excederse. Forma de administración: Las tabletas de ESTHIPIA®deberán ser ingeridas con suficiente líquido y pueden ser tomadas independientemente a las comidas. Pacientes adultos mayores: No se requiere ajuste de dosis. Niños: No se ha establecido la eficacia y seguridad de moxofloxacino en niños y adolescentes (véase Contraindicaciones). Diferencias interétnicas: No es necesario ajustar la dosis en función del grupo étnico. Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (véase Precauciones generales con relación al uso en pacientes con cirrosis hepática). Insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis (incluyendo depuración de creatinina 30 ml/min/1.73 m2), aún en aquellos pacientes en diálisis crónica, como hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ambulatoria.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Se dispone de pocos datos acerca de la sobredosis. La administración de hasta 1,200 mg en dosis única diaria y de dosis múltiples de 600 mg de moxifloxacino por día durante 10 días en sujetos sanos, no demostró efectos indeseables significativos. En el caso de sobredosis, se recomienda instituir cuidados de apoyo apropiados, incluyendo mediciones en el ECG, basándose en el estado clínico del paciente. El uso de carbón activado después de la administración oral de ESTHIPIA®Tabletas puede ser útil para prevenir el incremento en exceso de la exposición sistémica de moxifloxacino en casos de sobredosis.

Presentación(es): Caja con 5 tabletas de400 mg. Caja con 7 tabletas de 400 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 25°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: No se use en el embarazo, la lactancia, ni en niños menores de 18 años. No se deje al alcance de los niños. S venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para el médico. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected].

Nombre y domicilio del laboratorio: SIEGFRIED RHEIN, S.A. DE C.V. Calle 2 No. 30, Fracc. Ind. Benito Juárez, C.P. 76120, Querétaro, Querétaro, México.

Número de registro del medicamento: 168M2014 SSA IV.