FRAGMIN

Denominación genérica: Dalteparina sódica.

Forma farmacéutica y formulación: Cada jeringa prellenada contiene: dalteparina sódica 2.500 U.I. (anti-Xa) y 5.000 U.I. (anti- Xa) (heparina sódica de bajo peso molecular, promedio 4000 - 6000). Vehículo cbp 0,2 ml. Dalteparina sódica 7.500 U.I. (anti-Xa) y 10.000 U.I. (anti- Xa) (heparina sódica de bajo peso molecular, promedio 4000 - 6000). Vehículo c.b.p. 0,3 ml y 0,4 ml.

Indicaciones terapéuticas: 1. Tratamiento de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar. 2. Prevención de formación de coágulos en el sistema extra-corpóreo durante la hemodiálisis y la hemofiltración, en pacientes con insuficiencia renal aguda o crónica. 3. Tromboprofilaxis junto con cirugía. 4. Tromboprofilaxis en pacientes con movilidad restringida asociada a padecimientos médicos agudos. 5. Enfermedad coronaria inestable (angina inestable e infarto miocárdico sin elevación del ST, conocida también como infarto del miocardio sin onda Q). 6. Tratamiento extendido de tromboembolismo venoso [TEV] sintomático (trombosis venosa profunda proximal y/o embolismo pulmonar), para reducir la recurrencia de TEV en pacientes con cáncer.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas: el efecto antitrombótico de la dalteparina se debe a su capacidad para intensificar la inhibición del factor Xa y la trombina. La dalteparina tiene, en términos generales, una mayor capacidad para intensificar la inhibición del factor Xa, que la de prolongar el tiempo para la formación del coágulo en el plasma (TPTa). La dalteparina tiene un efecto relativamente pequeño sobre la función plaquetaria y la adhesión de las plaquetas, en comparación con la heparina y, en consecuencia, un efecto pequeño sobre la hemostasis primaria. Propiedades farmacocinéticas: farmacocinética y metabolismo: absorción: la biodisponibilidad absoluta en voluntarios sanos, medida por la actividad anti-Factor Xa, fue de 87 ± 6%. El aumento de la dosis de 2.500 a 10.000 UI, resultó en un aumento global en el ABC del anti-Factor Xa, que fue proporcionalmente mayor en aproximadamente un tercio. Distribución: el volumen de distribución de la actividad del anti-Factor Xa de la dalteparina fue 40 a 60 ml/kg. Metabolismo: después de dosis intravenosas de 40 y 60 UI/kg, las vidas medias terminales promedios fueron de 2,1 ± 0,3 y 2,3 ± 0,4 horas, respectivamente. Después de la dosificación sc, se observaron vidas medias terminales aparentes más prolongadas (3 a 5 horas), posiblemente debido a un retraso en la absorción. Excreción: la dalteparina se excreta principalmente por los riñones, sin embargo, la actividad biológica de los fragmentos eliminados por vía renal no está bien caracterizada. Menos del 5% de la actividad anti-Xa, es detectable en la orina. Las depuraciones plasmáticas promedios de la actividad anti-Factor Xa de la dalteparina en voluntarios normales, después de dosis intravenosas únicas en bolo intravenoso de 30 y 120 UI/kg de anti-Factor Xa, fueron 24,6 ± 5,4 y 15,6 ± 2,4 ml/hr/kg, respectivamente. Las vidas medias de disposición correspondientes son 1,47 ± 0,3 y 2,5 ± 0,3 horas. Poblaciones especiales: hemodiálisis: en pacientes con insuficiencia renal crónica que requerian de hemodiálisis, la vida media terminal promedio de actividad anti-Factor Xa después de una dosis intravenosa de 5.000 UI de dalteparina fue de 5,7 ± 2,0 horas, es decir, considerablemente más prolongada que los valores en voluntarios sanos, por lo tanto, en esos pacientes se podría esperar una mayor acumulación.

Contraindicaciones: La dalteparina no se debe usar en pacientes que tengan: historia confirmada o sospechada de trombocitopenia mediada inmunológicamente inducida por heparina; sangrado activo, clínicamente significativo (tales como úlceras o sangrado gastrointestinal o hemorragia cerebral); trastornos de coagulación severos; endocarditis séptica; lesión reciente, o procedimientos quirúrgicos, del sistema nervioso central, ojos y/u oídos; hipersensibilidad a la dalteparina o a otras heparinas de bajo peso molecular, o heparinas, o productos porcinos. Debido a un mayor riesgo de sangrado, no se deben usar dosis altas de dalteparina (como las necesarias para una trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y enfermedad de las arterias coronarias inestable) en pacientes que estén recibiendo anestesia espinal o epidural, u otros procedimientos que requieran punción espinal.

Precauciones generales: Anestesia epidural o espinal:cuando se emplea anestesia neuraxial (anestesia epidural/espinal) o punción espinal, los pacientes anticoagulados o con anticoagulación programada con heparinas de bajo peso molecular o heparinoides para la prevención de complicaciones tromboembólicas, corren el riesgo de desarrollar un hematoma epidural o espinal, que podría resultar en parálisis prolongada o permanente. El riesgo de esos eventos aumenta con el uso de catéteres epidurales para administración de analgesia o por el uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia, tales como los antiinflamatorios no-esteroideos (AINEs), inhibidores plaquetarios u otros anticoagulantes. El riesgo también parece aumentar por punción epidural o espinal traumática o repetida. Los pacientes deben ser monitoreados frecuentemente, para detectar signos y síntomas de deterioro neurológico. Si se observa compromiso neurológico, es necesario un tratamiento urgente (descompresión de la médula espinal). Riesgo de hemorragia: la dalteparina se debe usar con precaución en pacientes que tengan un riesgo potencial de hemorragia, tales como los pacientes con trombocitopenia, trastornos plaquetarios, insuficiencia hepática o renal severa, hipertensión no-controlada o retinopatía hipertensiva o diabética. Las dosis altas de dalteparina, tales como las necesarias para tratar la trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, enfermedad de arteria coronaria inestable, se deben usar con precaución en pacientes que hayan sido sometidos recientemente a algún procedimiento quirúrgico. Trombocitopenia: es necesaria una precaución especial si se desarrolla trombocitopenia rápidamente o en un grado significativo (menos de 100.000/ml o mm3), durante el tratamiento con dalteparina. En cualquier caso, se recomienda una prueba in vitrode anticuerpos antiplaquetarios en presencia de heparina. Si el resultado de la prueba in vitroes positiva o no concluyente, o si no se efectúa la prueba, se debe interrumpir la dalteparina. Monitoreo de Niveles Anti-Xa: el monitoreo del efecto anticoagulante de la dalteparina, generalmente, no es necesario, pero sí se debe considerar en poblaciones de pacientes específicas tales como la pediátrica; la población de pacientes con insuficiencia renal o las de aquellos que están muy delgados o mórbidamente obesos, en embarazadas, y en quienes tienen un mayor riesgo de hemorragias o retrombosis. Se considera que el método de elección para medir los niveles anti-Xa es el análisis de laboratorio que utiliza un sustrato cromogénico. No se deben usar el tiempo parcial de tromboplastina Activada (TPTA) o el tiempo de protrombina, ya que esas pruebas son relativamente insensibles para determinar la actividad de dalteparina. Un aumento en la dosis de dalteparina, en un intento de prolongar el TPTA, podría resultar en sangrado. Intercambiabilidad con otros anticoagulantes: la dalteparina no se puede usar en forma intercambiable (unidad por unidad) con heparina no-fraccionada, con otras heparinas de bajo peso molecular o polisacáridos sintéticos. Cada uno de esos medicamentos, difiere en sus materias primas, procesos de manufactura, propiedades fisico-químicas, biológicas y clínicas, que resultan en diferencias en su identidad bioquímica, dosificación y, posiblemente, en su eficacia y seguridad clínicas. Cada uno de esos medicamentos es único y tienen sus propias instrucciones de uso. Pacientes pediátricos: la información de seguridad y eficacia en el uso de la dalteparina en pacientes pediátricos es limitada. Si se usa la dalteparina en estos pacientes, se deben monitorear los niveles de anti-Xa. Efectos sobre la capacidad para manejar o utilizar maquinarias: no se ha evaluado sistemáticamente el efecto de dalteparina sobre la capacidad para manejar o utilizar maquinaria.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: si se utiliza dalteparina durante el embarazo, la posibilidad de daño fetal parece remota. Sin embargo, debido a que la posibilidad de algún daño no se ha establecido completamente, se debe utilizar dalteparina durante el embarazo solamente cuando exista una necesidad clara. La administración de medicamentos que contienen alcohol bencílico como preservativo a neonatos prematuro ha sido asociada con un fatal "síndrome de jadeo". Como el alcohol bencílico puede atravesar la placenta, los viales de dosis múltiples [dalteparina] preservados con alcohol bencílico deben ser usados con precaución en las mujeres embarazadas y solo cuando sea claramente necesario. Lactancia: existen datos limitados sobre la excreción de dalteparina en la leche materna. En un estudio en 15 mujeres en período de lactancia que recibieron dosis profilácticas de dalteparina se detectaron pequeñas cantidades de actividad anti-Xa en la leche materna, equivalente a una relación de leche/plasma < 0,025-0,224. En vista de que la absorción oral de una heparina de bajo peso molecular es extremadamente baja, se desconocen las implicaciones clínicas, si es que existen, tomando en cuenta la pequeña cantidad de actividad anticoagulante en el lactante.

Reacciones secundarias y adversas: Estudios clínicos:los eventos adversos más frecuentes (≥ 1%) asociados con la terapia de dalteparina en pacientes que participan en estudios clínicos controlados fueron: trastornos hematológicos y del sistema linfático: trombocitopenia reversible no mediada inmunológicamente (tipo I). Trastornos del sistema Inmunológico: reacciones alérgicas. Trastornos vasculares: hemorragia (sangrado en cualquier sitio). Trastornos hepatobiliares: elevación transitoria de las transaminasas hepáticas (ASAT, ALAT). Trastornos generales y en el sitio de administración:hematoma en el sitio de la inyección, dolor en el sitio de la inyección. En la experiencia postcomercialización, se han reportado los siguientes efectos indeseables adicionales: trastornos hematológicos y del sistema linfático:trombocitopenia mediada inmunológicamente inducida por heparina (tipo II, con o sin complicaciones trombóticas asociadas). Trastornos del sistema inmunológico: reacciones anafilácticas. Trastornos del sistema nervioso:se han reportado sangrados intracraneales y algunos han sido fatales. Trastornos gastrointestinales:se han reportado sangrados retroperitoneales y algunos han sido fatales. Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo:necrosis cutánea, alopecia, erupción. Lesión, Intoxicaciones y complicaciones del procedimiento:hematoma espinal o epidural.

Interacciones medicamentosas y de otro género: El uso de medicamentos concomitantes que afectan la hemostasis, tales como agentes trombolíticos, otros anticoagulantes, antiinflamatorios no-esteroideos e inhibidores plaquetarios, podría incrementar el efecto anticoagulante de la dalteparina.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Trombocitopenia reversible no-mediada inmunológicamente (tipo I), trombocitopenia reversible mediada inmunológicamente (tipo II), elevación transitoria de las tansaminasas hepáticas (ASAT, ALAT) (ver reacciones secundarias y adversas).

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: independientemente del método de administración, de la dosis o del período de tratamiento, no se observó organotoxicidad. No se vieron efectos mutagénicos. No se observaron efectos embriotóxicos, fetotóxicos o teratogénicos y cuando se evaluó en animales, no hubo efectos sobre la fertilidad, copulación o sobre el desarrollo peri- y postnatal.

Dosis y vía de administración: No administrar la dalteparina por la vía intramuscular. Compatibilidad con Soluciones IVs: la dalteparina es compatible con soluciones isotónicas de cloruro de sodio (9 mg/ml) o isotónicas de glucosa (50 mg/ml) para infusión, en frascos de vidrio y envases plásticos. 1.) Tratamiento de la trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar: administrar la dalteparina subcutáneamente (SC), como una sola inyección diaria o en dos inyecciones diarias. Simultáneamente se puede iniciar una anticoagulación con antagonistas de la vitamina K orales. Continuar el tratamiento combinado hasta que las pruebas del complejo de protrombina hayan alcanzado niveles terapéuticos (generalmente en al menos 5 días). El tratamiento de pacientes externos es factible, usando las mismas dosis recomendadas para el tratamiento a nivel hospitalario. Administración una vez al día: 200 UI/kg de peso corporal total SC una vez al día, hasta un máximo de 18.000 UI. No es necesario el monitoreo del efecto anticoagulante. Administración dos veces al día: como alternativa, se puede administrar una dosis de 100 UI/kg de peso corporal total SC, dos veces al día. Generalmente no es necesario monitorear el efecto anticoagulante, pero debe considerarse para poblaciones de pacientes específicas (ver Advertencias especiales y Precauciones especiales para el uso). Las muestras se deben tomar durante los niveles plasmáticos máximos (3 a 4 horas después de la inyección SC). Los niveles picos recomendados están entre 0,5 y 1,0 UI de anti Xa/ml. 2.) Prevención de la formación de coágulos en el sistema extracorpóreo durante la hemodiálisis y la hemofiltración:administrar la dalteparina intravenosa (IV), seleccionando el régimen más apropiado entre los descritos a continuación. Pacientes con insuficiencia renal crónica, o pacientes sin riesgo conocido de sangrado: estos pacientes requieren normalmente pocos ajustes de la dosis, y para la mayoría de ellos no son necesarios monitoreos de los niveles de anti Xa. Las dosis recomendadas producen generalmente niveles plasmáticos entre 0,5 y 1,0 UI de anti Xa/ml durante la diálisis. Hemodiálisis y hemofiltración hasta un máximo de 4 horas: pueden ser 30 a 40 UI/kg de peso corporal total por inyección en bolo IV, seguido por infusión IV de 10 a 15 UI/kg/hora, o una inyección en bolo única de 5.000 UI. Hemodiálisis y hemofiltración por más de 4 horas: administrar 30 a 40 UI/kg de peso corporal total por inyección en bolo IV, seguido por infusión IV de 10 a 15 UI/kg/hora. Pacientes con insuficiencia renal aguda o pacientes con alto riesgo de sangrado: administrar 5 a 10 UI/kg de peso corporal total por inyección en bolo IV, seguido por infusión IV de 4 a 5 UI/kg/hora. Los pacientes sometidos a hemodiálisis aguda tienen un rango terapéutico más estrecho que los pacientes en hemodiálisis crónica y se les debe implementar un monitoreo completo de niveles anti Xa. Los niveles plasmáticos recomendados están entre 0,2 a 0,4 UI de anti Xa/ml. 3.) Tromboprofilaxis junto con cirugía: administrar la dalteparina subcutáneamente (SC). Generalmente no es necesario el monitoreo del efecto del anticoagulante. Si se realiza, se deben tomar las muestras durante los niveles plasmáticos máximos (3 a 4 horas después de una inyección SC). Las dosis recomendadas producen generalmente niveles plasmáticos picos entre 0,1 y 0,4 UI anti Xa/ml. Cirugía general: seleccione el régimen apropiado de los que se enlistan a continuación. Pacientes en riesgo de complicaciones tromboembólicas: 2.500 UI SC dentro de las 2 horas previas a la cirugía y 2.500 UI SC por las mañanas en el postoperatorio, hasta que el paciente se encuentre movilizado (generalmente 5 a 7 días o más). Pacientes con factores de riesgo adicionales al tromboembolismo (por ej., padecimiento maligno): administre la dalteparina hasta que el paciente se encuentre en movimiento (generalmente 5 a 7 días o más). Inicio el día anterior a la cirugía: 5.000 UI SC por la noche del día anterior a la cirugía. Después de la cirugía, 5.000 UI SC cada noche. Inicio el día de la cirugía: 2.500 UI SC dentro de las 2 horas siguientes a la cirugía y 2.500 UI SC de 8 a 12 horas después, pero no antes de 4 horas después de finalizada la cirugía. Iniciarla el día después de la cirugía, 5.000 UI SC cada mañana. Cirugía ortopédica (como cirugía de reemplazo de cadera): administrar la dalteparina hasta por 5 semanas después de la cirugía, seleccionando uno de los regímenes listados a continuación. Inicio preoperatorio:por la noche del día anterior a la cirugía; 5.000 UI SC. Después de la cirugía, 5.000 UI SC cada noche. Inicio preoperatorio:el día de la cirugía, 2.500 UI SC dentro de las 2 horas siguientes a la cirugía y 2.500 UI SC de 8 a 12 horas después, pero no antes de 4 horas después de finalizada la cirugía. Iniciarla el día después de la cirugía, 5.000 UI SC cada mañana. Inicio postoperatorio: 2.500 UI SC 4 a 8 horas después de la cirugía, pero no antes de 4 horas después de finalizada la cirugía. Iniciarla el día después de la cirugía, 5.000 UI SC cada día. 4.) Tromboprofilaxis en pacientes con movilidad restringida: administrar 5.000 UI de dalteparina subcutánea (SC) una vez al día, generalmente durante 12 a 14 días o más, en pacientes con movilidad restringida continua. Generalmente no es necesario el monitoreo del efecto anticoagulante. 5.) Enfermedad coronaria inestable (angina inestable e infarto miocárdico sin elevación del ST): administrar la dalteparina en dosis de 120 UI/kg peso corporal total subcutánea (SC) cada 12 horas, hasta una dosis máxima de 10.000 UI/12 horas. A menos que esté contraindicado específicamente, los pacientes también deben recibir tratamiento concomitante con ácido acetilsalicílico (75 a 325 mg/día). Continuar el tratamiento hasta que el paciente esté clínicamente estable (generalmente 6 días por lo menos), o más si el médico lo considera beneficioso. Después de esto, se recomienda prolongar el tratamiento con una dosis fija de dalteparina, hasta que se efectúe un procedimiento de revascularización (tales como intervenciones percutáneas [IPC] o implante de derivación coronaria ("bypass") [CABG]). El período de tratamiento total no debe exceder los 45 días. La dosis de dalteparina se selecciona según el peso y género del paciente: para mujeres que pesen menos de 80 kg y hombres que pesen menos de 70 kg, administrar 5.000 UI SC cada 12 horas. Para mujeres que pesen por lo menos 80 kg y hombres que pesen por lo menos 70 kg, administrar 7.500 UI SC cada 12 horas. Generalmente no es necesario monitorear el efecto anticoagulante, pero debe considerarse para poblaciones de pacientes específicas (ver la sección 4.4 Advertencias especiales y Precauciones especiales para el uso). Las muestras se deben tomar durante los niveles plasmáticos máximos (3 a 4 horas después de una inyección SC). Los niveles picos recomendados están entre 0,5 y 1,0 UI de anti Xa/ml. 6.) Tratamiento extendido de tromboembolismo venoso (TEV) sintomático para reducir la recurrencia de TEV en pacientes con cáncer: mes 1: administrar la dalteparina en dosis de 200 UI/kg peso corporal total subcutáneamente (SC) una vez al día, durante los primeros 30 días de tratamiento. La dosis diaria total no debe exceder 18.000 UI al día. Meses 2-6: la dalteparina se debe administrar en una dosis de aproximadamente 150 UI/kg subcutánea, una vez al día, usando jeringas de dosis fijas y según la Tabla 1 que se presenta a continuación.

Disminuciones de la dosis para trombocitopenia inducida por quimioterapia: trombocitopenia: en caso de trombocitopenia inducida por quimioterapia, con recuentos de plaquetas < 50.000/mm3, se debe interrumpir la dalteparina hasta que el recuento plaquetario vuelva a estar por encima de 50.000/mm3. Para recuentos de plaquetas entre 50.000 y 100.000/ mm3, la dosis de dalteparina se debe reducir de 17% a 33% de la dosis inicial, dependiendo del peso del paciente (Tabla 2). Cuando el recuento plaquetario se recupere a ≥100.000/ mm3, se debe reinstituir la dosis completa de dalteparina.

Insuficiencia renal: en el caso de insuficiencia renal significativa, definida como un nivel de creatinina >3 x LIN (sobre los límites normales), la dosis de dalteparina debe ser ajustada para mantener un nivel terapéutico anti-Xa de 1 UI/ml (rango 0,5-1,5 UI/ml), medido 4-6 horas después de la inyección de dalteparina. Si el nivel de anti-Xa está por encima o por debajo del rango terapéutico, la dosis de dalteparina se debe aumentar o disminuir, respectivamente, en el contenido de una jeringa y se debe repetir la medición de anti-Xa después de 3-4 nuevas dosis. Este ajuste de la dosis se debe repetir, hasta alcanzar el nivel terapéutico de anti-Xa.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: El efecto anticoagulante inducido por la dalteparina, puede ser inhibido por la protamina. Sin embargo, la protamina tienen un efecto inhibitorio de la hemostasia primaria y solo se debe usar en una emergencia. Una dosis de 1 mg de protamina neutraliza parcialmente el efecto de 100 UI (anti-Xa) de dalteparina (aunque la prolongación inducida del tiempo de coagulación se neutraliza por completo, 25 a 50% de la actividad anti Xa de la dalteparina permanece).

Presentación(es): Caja con 2 jeringas prellenadas conteniendo 2.500 UI/ 02 ml. Caja con 2 jeringas prellenadas conteniendo 5.000 UI/0,2 ml. Caja con 2 jeringas prellenadas conteniendo 7.500 UI/0,3 ml. Caja con 2 jeringas prellenadas conteniendo 10.000 U.I./0,4 ml.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente controlada entre 20 y 25°C

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo y lactancia. Literatura exclusiva para médicos. Consérvese en lugar fresco.

Nombre y domicilio del laboratorio: Pfizer S.A de C.V., Km 63 Carretera México-Toluca, Zona Industrial Toluca, C.P. 50140, Toluca, Edo. de México. ®Marca Registrada.

Número de registro del medicamento: : 110 M93 SSA.

Clave de IPPA: 093300414B0006