OCTRALIN

Denominación genérica: Tacrolimus.

Forma farmacéutica y formulación: Cada cápsula contiene: Tacrolimus monohidratado equivalente a 0.50 mg, 1.00 mg y 5.00 mg de Tacrolimus. Excipiente cs 1 cápsula.

Indicaciones terapéuticas: Está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que recibieron trasplante alogénico de riñón o hígado. Se recomienda que OCTRALIN sea usado concomitantemente con corticosteroides.

Farmacocinética y farmacodinamia: Tacrolimus, previamente conocido como fk 506, es el ingrediente activo de OCTRALIN. Tacrolimus es un macrólido inmunosupresor producido por Streptomyces tsukubaensis. Tacrolimus prolonga la sobrevivencia del huésped y del injerto trasplantado en modelos en animales receptores de trasplante de hígado, riñón, corazón, médula ósea, intestino delgado y páncreas, pulmón y traquea, piel, córnea y extremidades. Tacrolimus ha demostrado que suprime en cierta medida la inmunidad humoral en animales; Tacrolimus inhibe la actividad de linfocitos-T, aunque el mecanismo de acción exacto no es conocido. Las evidencias experimentales sugieren que el tacrolimus se enlaza a una proteína intracelular, FKBP-12. Se forma entonces un complejo de tacrolimus FKBP-12, calcio calmodulina y calcineurina con lo que la actividad de la fosfata de calcineurina se inhibe. Este efecto puede prevenir la desfosforilación y translocación de un factor nuclear de las células-T activadas (NF-AT). Un componente nuclear que se considera inicia la transcripción del gen para la formación de linfocinas (como interleucina-2 y gamma-interferón). El resultado total es la inhibición de la activación del linfocito-T. La actividad del Tacrolimus ha sido determinada después de administración oral (V.O.) en voluntarios sanos, pacientes con trasplante de hígado y pacientes con trasplante de riñón. Absorción:la absorción de tacrolimus a partir del tracto gastrointestinal después de su administración oral es incompleta y variable. La biodisponibilidad absoluta de tacrolimus fue 17+10% en pacientes adultos con trasplante de riñón (N=26), 22+6% en pacientes adultos con trasplante de hígado (N=17) y 18+5% en voluntarios sanos (N=16). En 18 pacientes con trasplante de riñón, tacrolimus tuvo concentraciones de 3 a 30 ng/ml medidas de 10-12 horas post-dosis (Cmin) correlacionando bien con el AUC (coeficiente de corrección 0.93). En 24 pacientes con trasplante de hígado sobrepasaron un rango de concentración de 10 a 60 ng/ml, el coeficiente de correlación fue 0.94. Efectos de alimentos:la velocidad y extensión de la absorción de tacrolimus fue mayor en condiciones de ayuno. La presencia y composición de los alimentos disminuyó la velocidad y extensión de la absorción de tacrolimus cuando se administró en 15 voluntarios sanos. El efecto fue más pronunciado con alimentos altos en grasa (848 kcal, 46% grasa). Con lo que los promedios de AUC y Cmax disminuyeron 37 y 77% respectivamente; la Tmáx aumento 5 veces. La comida alta en carbohidratos (668 kcal. 85% carbohidratos) disminuyó los promedios AUC y Cmáx en 28 y 65%, respectivamente. En 11 pacientes de trasplante de hígado se administró OCTRALIN 15 minutos después de un desayuno alto en grasa (400 kcal, 34% grasa), resultando una disminución del AUC (27+18%) y Cmáx (50+19%) comparado con las condiciones de ayuno. Distribución:el enlace de tacrolimus a proteínas es aproximadamente 99% y es independiente de la concentración en un rango de 5-50 ng/ml. Tacrolimus se une principalmente a la albumina y a la alfa-1-acidoglucoproteína, y tiene un nivel alto de asociación con eritrocitos. La distribución de tacrolimus en sangre total y plasma depende de varios factores, tales como el hematocrito, temperatura, tiempo de separación del plasma, concentración del fármaco y concentración de proteínas en plasma. Metabolismo:Tacrolimus se metaboliza ampliamente por un sistema de oxidasa, de función mixta, principalmente el sistema citocromo P-450(CYP3A). Se ha propuesto una ruta metabólica que conduce a la formación de 8 posibles metabolitos. Los principales mecanismos de biotransformación que fueron detectados in vitro son la desmetilación y la hidroxilación. El principal metabolito identificado por incubación de microsomas de hígado humano es el tacrolimus 13-desmetilado. Estudio in vitro han reportado que el metabolito 31-desmetilado tiene la misma actividad que el tacrolimus. Población especial: Pediátrica:la farmacocinética de tacrolimus se ha estudiado en pacientes con trasplante de hígado de 0.7 a 13.2 años de edad. Después de administración oral a 9 pacientes el promedio de AUC fue 337+167 ng/h/ml y Cmáx fue 43.4+27.9 ng/ml. La biodisponibilidad absoluta fue 31+21%. Estas concentraciones en sangre total en 31 pacientes menores de 12 años demuestra que los pacientes pediátricos requieren dosis más altas que los adultos para alcanzar concentraciones similares de tacrolimus. Insuficiencia renal:los parámetros farmacéuticos para tacrolimus después de una administración I.V. siempre se determinaron en 12 pacientes (7 sin diálisis y 5 con diálisis, con valores de creatinina sérica de 3.9+1.6 y 12+2.4 mg/dl, respectivamente) antes del trasplante de riñón. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos fueron similares para ambos grupos. El promedio de depuración de tacrolimus en pacientes con disfunción renal fue similar a la obtenida en voluntarios sanos.

Contraindicaciones: OCTRALIN esta contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a tacrolimus.

Precauciones generales: Advertencia:la inmunosupresión puede dar como resultado, una susceptibilidad aumentada a la infección y el posible desarrollo de linfoma. Solamente los médicos experimentados en la terapia inmunosupresora y el manejo de los pacientes receptores de trasplante de órganos deben prescribir OCTRALIN. Los pacientes que reciban el medicamento deben manejarse en instalaciones equipadas, con personal de laboratorio adecuado y recursos médicos de apoyo. Se ha reportado en 20% diabetes mellitus insulinodependiente post-trasplante (DMPT) en los pacientes con trasplantes renales tratados con OCTRALIN. El tiempo promedio de inicio de la DMPT fue de 68 días. La insulinodependencia fue reversible en 15% de estos pacientes a un año y en 50% a dos años post-trasplante. Los pacientes con trasplante renal de raza negra e hispánica tuvieron un aumento en el riesgo de desarrollo DMPT. La diabetes mellitus insulinodependiente post-trasplante se reportó en 18% y 11% de los pacientes con trasplante hepático tratados con OCTRALIN y fue reversible en 45% y 31% de estos pacientes a un año post-trasplante en los estudios aleatorizados de EUA y de Europa, respectivamente. La hiperglucemia se asoció al uso de OCTRALIN en 47 y 33% de los receptores de trasplante hepático en los estudios aleatorios de EUA y de Europa, respectivamente y pueden requerir tratamiento. OCTRALIN puede causar nefro y neurotoxicidad, particularmente cuando se usa en dosis altas. La nefrotoxicidad se reportó en aproximadamente el 52% de los pacientes con trasplante renal y en 40% y 36% de los pacientes con trasplante hepático que recibieron OCTRALIN en los estudios de EUA y de Europa, respectivamente. La nefrotoxicidad se observa tempranamente después del trasplante y se caracteriza por aumento de la creatinina sérica y disminución de flujo urinario. Los pacientes con función renal afectada deberán ser monitorizados de cerca, y pudiera necesitarse reducir la dosis de OCTRALIN. En pacientes con elevaciones persistentes de la creatinina sérica que no responden a los ajustes de dosis se debe considerar el cambio a otra terapia inmunosupresora. Se debe tener cuidado al utilizar tacrolimus con otros medicamentos nefrotóxicos. Para evitar nefrotoxicidad en especial, OCTRALIN no deberá utilizarse simultáneamente con ciclosporina, OCTRALIN o ciclosporina deben descontinuarse por lo menos 24 horas antes de iniciar la otra terapia. En presencia de concentraciones elevadas de OCTRALIN o ciclosporina la dosis con la nueva terapia, habitualmente deberá ser aún más retardada. Se ha reportado hiperkaliemia leve a severa en 31% de los receptores de trasplante renal y el 45% y 13% en receptores de trasplante de hígado tratados con OCTRALIN en los estudios aleatorios de EUA y de Europa, respectivamente y puede requerir tratamiento. Los niveles séricos de potasio deben ser monitorizados y se debe evitar el uso de diuréticos ahorradores de potasio durante la terapia con OCTRALIN. Se ha reportado en cerca del 55% de los receptores de trasplante hepático en los dos estudios aleatorizados, neurotoxicidad incluyendo temblor, cefalea y otros cambios en la función motora, estado mental y la función sensorial. El temblor se presentó más frecuentemente en los pacientes de trasplante renal tratados con OCTRALIN (54%) comparado con los pacientes tratados con ciclosporina. La incidencia de otros eventos neurológicos en los pacientes con trasplante renal fue similar en los grupos de ciclosporina. El temblor y la cefalea han sido asociados con concentraciones sanguíneas altas de tacrolimus y pueden responder a los ajustes de dosis. Han ocurrido convulsiones en pacientes adultos y pediátricos que recibían OCTRALIN. También se han asociado coma y delirio con altas concentraciones plasmáticas. Al igual que en pacientes que recibieron otros inmunosupresores, los pacientes que recibieron OCTRALIN tienen un riesgo incrementado de desarrollar linfomas y otras malignidades, particularmente en la piel. El riesgo parece estar relacionado a la intensidad y duración de la inmunosupresión más que el uso de algún agente en específico. Un trastorno linfoproliferativo (TLP) relacionado con infección por virus de Epstein-barr (EBV) se ha reportado en los receptores de trasplante de órganos inmunosuprimidos. El mayor riesgo de TLP parece estar en niños pequeños que se encuentran en riesgo de infección con EBV primaria, mientras están inmunosuprimidos o quienes se han cambiado a OCTRALIN después de una terapia de inmunosupresión a largo plazo. Debido al peligro de sobresupresión del sistema inmune, la cual puede aumentar la susceptibilidad a la infección, deberá utilizarse con precaución la terapia combinada de inmunosupresión. Precauciones generales:la hipertensión es un efecto adverso común de la terapia con OCTRALIN. La hipertensión leve o moderada se reporta con más frecuencia que la hipertensión severa. Se puede requerir terapia antihipertensiva; el control de la presión arterial puede lograrse con cualquiera de los agentes comunes. Ya que tacrolimus puede causar hiperkaliemia, deberán evitarse los diuréticos ahorradores de potasio. Mientras que los agentes bloqueadores de los canales del calcio pueden ser efectivos para tratar la hipertensión asociada a OCTRALIN, deberá tenerse cuidado ya que la interferencia con el metabolismo de tacrolimus puede requerir una reducción de la dosis. Precaucion en pacientes con disfunción renal y hepática; para pacientes con alguna evidencia de insuficiencia renal, se sugiere utilizar dosis más bajas. Precauciones en pacientes con hipertrofia miocárdica: la hipertrofia miocárdica se ha reportado en asociación con la administración de OCTRALIN y generalmente se manifiesta por aumento concéntrico demostrado ecocardiográficamente en la pared posterior del ventrículo izquierdo y en el grosor del septum interventricular. Se ha observado hipertrofia en bebes, niños y adultos. Esta condición parece ser reversible en la mayoría de los casos, después de una reducción de la dosis o descontinuación de la terapia. En pacientes que desarrollan insuficiencia renal o manifestaciones clínicas de disfunción ventricular mientras reciben terapia con OCTRALIN, debe considerarse una valoración ecocardiográfica. Si se diagnostica hipertrofia miocárdica, debe considerarse reducción de dosis o descontinuación de OCTRALIN. Información para los pacientes:los pacientes deberán estar informados de la necesidad de realizar pruebas de laboratorio apropiadas repetidamente, mientras estén recibiendo OCTRALIN. Se les deberán dar instrucciones completas para la dosis, advertirlos de los riegos potenciales durante el embarazo e informarlos del riesgo incrementado de neoplasia. Los pacientes deben estar informados de que los cambios en las dosis no deben realizarse sin antes consultar a su médico. Los pacientes deberán estar informados de que OCTRALIN puede causar diabetes mellitus y deberán ser orientados sobre la necesidad de acudir con su médico al aumentar la frecuencia en las micciones, aumento de sed o hambre.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No existen estudios adecuados en mujeres embarazadas. Tacrolimus cruza la placenta. El uso de tacrolimus durante el embarazo ha sido asociado con hiperkaliemia neonatal y disfunción renal. OCTRALIN podrá ser usado durante el embarazo solo si el beneficio potencial a la madre justifica el riesgo potencial del feto. Tacrolimus es excretado en leche humana, por lo tanto se debe evitar durante la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Trasplante de hígado:las principales reacciones adversas de OCTRALIN son temblor, dolor de cabeza, diarrea, hipertensión, náusea y disfunción renal. Estas ocurren con la administración oral de OCTRALIN y pueden responder a la reducción de la dosis. La diarrea fue asociada algunas veces con otras molestias gastrointestinales como náusea y vómito. Trasplante de riñón:las reacciones adversas mas comúnmente reportadas fueron infección, temblor, hipertensión, disminución de la función renal, constipación, diarrea, dolor de cabeza, dolor abdominal e insomnio. Las reacciones adversas menos frecuentes que se reportaron tanto en trasplante de hígado como en trasplante de riñón, tuvieron un rango de incidencia de 3% a menos de 15% y fueron las siguientes: Sistema nervioso:amnesia, ansiedad, confusión, cefalea, temblores, mareo y parestesias, somnolencia, sueños anormales (pesadillas), mioclonías, agitación, convulsión, depresión, labilidad emocional, encefalopatía, alucinaciones, hipertonía, incoordinación, nerviosismo, neuropatía, psiscosis, pensamientos anormales. Sistema gastrointestinal:anorexia, colangitis, ictericia colestásica, dispepsia, flatulencia, gastitris, estomatitis, náusea, disfagia, esofagitis, hemorragia gastrointestinal, incremento de TGG, perforación GI, hepatitis, íleo, incremento del apetito, ictericia, daño hepático, pruebas funcionales hepáticas anormales, moniliasis oral, trastorno rectal. Sistema cardiovascular:angina de pecho, dolor torácico, tromboflebitis profunda, hipotensión, taquicardia,vasodilatación, ECG anormal, hemorragia, hipotensión postural, trastorno vascular periférico, flebitis, trombosis. Tracto urogenital:nicturia, nefropatía tóxica, oliguria, incontinencia urinaria y vaginitis, albuminaria, cistitis, disuria, hematuria, hidronefrosis, falla renal, necrosis tubular renal, pluria, frecuencia urinaria. Endocrinas:síndrome de cushing, diabetes mellitus. Misceláneos: distensión abdominal, abscesos, escalofríos, edema generalizado, rinitis, alopecia, acné, mialgias, miastenia, daño accidental, reacciones alérgicas, celulitis, síndrome pseudogripal, hernia, peritonitis, reacciones de fotosensibilidad, sepsis. Músculo esquelético:artralgia, calambres, espasmos generalizados, trastorno articular, calambre en las piernas, mialgia, miastenia, osteoporosis. Respiratorio:asma, bronquitis, incremento en la tos, trastorno pulmonar, neumotórax, edema pulmonar, faringitis, neumonía, trastorno respiratorio, rinitis, sinusitis, alteración de la voz. Piel:acné, alopecia, dermatitis exfoliativa, dermatitis micótica, herpes simple, hirsustismo, decoloración de la piel, trastorno de la piel, úlcera cutánea, sudación. Ha habido raramente reportes espontáneos de hipertrofia miocárdica asociada con disfunción ventricular clínicamente manifiesta en pacientes que reciben terapia con OCTRALIN.

Interacciones medicamentosas y de otro género: No se han realizado estudios de interacciones con tacrolimus. Debido al potencial aditivo o sinérgico para el daño en la función renal, se debe tener cuidado cuando se administre OCTRALIN con otros fármacos que puedan dañar la función renal. Estos incluyen aminoglucósidos, anfotericina B y cisplatino. La administración concomitante de OCTRALIN y cicloporina provocó un efecto aditivo/sinérgico de nefrotoxicidad. En pacientes que cambian de ciclosporina a terapia con OCTRALIN deberán tomar la primera dosis de OCTRALIN después de 24 horas de la última dosis de ciclosporina. La dosificación puede retardarse en presencia de niveles elevados de ciclosporina. Fármacos que pueden alterar las concentraciones de tacrolimus: debido a que tacrolimus es metabolizado principalmente por el sistema de enzimas CYP3A, algunas sustancias conocidas que inhiben estas enzimas pueden disminuir el metabolismo de tacrolimus, lo que resulta en un incremento en los niveles totales en sangre o plasma. Por ejemplo: bloqueadores de canales de calcio, nifedipina, verapamil, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, metoclopramida, bromocriptina, cimetidina, metilprednisolona. El monitoreo de las concentraciones sanguíneas y los ajustes de dosis necesarios, son esenciales cuando estos medicamentos se utilizan concomitantemente. Medicamentos que pueden incrementar las concentraciones sanguíneas de tacrolimus. Bloqueadores de canales de calcio:diltiazem, nicardipina, nifedipina, verapamil. Agentes procinéticos gastrointestinales:cisaprida, metoclopramida. Agentes antimicóticos:clotrimazol, fluconazol, itraconazol, ketoconazol. Antibióticos macrólidos:claritromicina, eritromicina, troleandomicina. Otros medicamentos: bromocriptina, cimetidina, ciclosporina, danazol, metilprednisolona, inhibidores de proteasa. Algunos fármacos conocidos inducen este sistema de enzimas provocando un incremento del metabolismo de tacrolimus y disminución de los niveles en sangre y plasma. El monitoreo de los niveles en sangre y unos apropiados ajustes de la dosis son esenciales cuando se usa concomitantemente con otros fármacos. Por ejemplo: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina. Medicamentos* que puedan disminuir las concentraciones sanguíneas de tacrolimus: Anticonvulsivos:carbamazepina, fenobarbital, fenitoína. Antibióticos:rifabutina, rifampicina. No se han realizado estudios de interacción con fármacos usados en infección por VIH, sin embargo se debe tener cuidado cuando se requieren administrar concomitantemente fármacos que son nefrotóxicos (por ejemplo, ganciclovir) o que pueden ser metabolizados por CYP3A (por ejemplo, ritonavir). El jugo de toronja afecta el metabolismo de CYP3A, por lo que debe evitarse. Otras interacciones:los inmunosupresores pueden afectar el estado de vacunación. Durante el tratamiento con OCTRALIN la vacunación puede ser menos efectiva. El uso de vacunas se debe evitar; se pueden utilizar algunas vacunas como la de sarampión, parotiditis, rubeola, polio oral, BCG, fiebre amarilla y tifoidea TY21a. *Esta lista no incluye todos los elementos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Algunos parámetros de laboratorio deben ser evaluados regularmente, tales como creatinina sérica, potasio y glucosa. Se debe realizar un monitoreo de rutina del sistema metabólico y hematológico según evaluación clínica. Trasplante de hígado:la hiperkaliemia e hipomagnesemia se han presentado durante la terapia con OCTRALIN. Se ha presentando hiperglucemia en muchos pacientes, algunos pueden requerir tratamiento con insulina. Las alteraciones metabólicas menos frecuentes que se reportaron tanto en trasplantes de hígado como en trasplante de riñon, tuvieron un rango de incidencia de 3% a menos de 15%, y fueron las siguientes: Acidosis, aumento en fosfatasa alacalina. AGT, PGT, BUN, GGT, hiperkaliemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hiperuricemia. Alcalosis, incremento de la TGP, TGO, descenso del bicarbonato, billirrubinemia, aumento del BUN, deshidratación, incremento de GGT, cicatrización anormal, hipercalcemia, hiperlipemia, hiperfosfatemia, hipervolemia, hipocalcemia, hipoglicemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hiperproteinemia, aumento de la DHL, aumento de peso. Sangre:alteraciones de la coagulación, anemia hipocrómica, policitemia, leucocitosis, leucopenia, equimosis, descenso de protrombina, descenso de hierro sérico, trombocitopenia.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Una complicación reconocida de la inmunosupresión en los receptores de órganos trasplantados es el incremento en la incidencia de malignidad, las formas más comunes de neoplasia son linfomas no-Hodgkin y carcinomas de la piel. Al igual que con otras terapias inmunosupresoras, el riesgo de malignidad en los receptores que toman OCTRALIN puede ser más alta de lo normal que en la población sana. Se han observado enfermedades linfoproliferativas asociadas con infección del virus Epstein-Barr. No existe evidencia de genotoxicidad, en bacterias o mamíferos. Los estudios de fertilidad demostraron que tacrolimus no causa daño en la fertilidad a dosis de 1.0 mg/kg (0.5 veces más que la dosis clínica recomendada). Tacrolimus fue asociado con toxicidad reproductiva (hiperkaliemia y disfunción renal reversibles en el neonato) a dosis de 3.2 mg/kg (1.5 veces más la dosis clínica recomendada). No se ha observado disminución en la fertilidad en hombres o mujeres.

Dosis y vía de administración: Oral.

Trasplante de hígado:se recomienda que los pacientes inicien con la terapia oral de OCTRALIN si es posible. La dosis inicial recomendada de OCTRALIN cápsulas es 0.10-0.15 mg/kg/día administrada en 2 dosis divididas cada 12 horas. Se ha reportado un incremento en la concentración sanguínea de OCTRALIN cuando se coadministra jugo de toronja a pacientes con trasplante de hígado. La dosificación se debe basar en la titulación sanguínea y valoración clínica de rechazo y tolerabilidad. Pueden ser suficientes dosis bajas de OCTRALIN como terapia de mantenimiento. Se recomienda una terapia adjunta con corticosteroides postrasplante. Trasplante de riñón:la dosis oral recomendada de inicio de OCTRALIN es 0.2 mg/kg/día administrada cada 12 horas en 2 dosis divididas. La dosis inicial de OCTRALIN puede ser administrada dentro de 24 horas del trasplante. Los pacientes de raza negra pueden requerir dosis más altas para alcanzar niveles sanguíneos comparables. La dosis y la concentración mínima de tacrolimus en sangre total se muestran en la siguiente tabla:

Los datos de pacientes con trasplante de riñón indican que los pacientes de raza negra requieren una dosis más alta para alcanzar concentraciones mínimas comparadas con los pacientes caucásicos. Pacientes pediátricos:los pacientes pediátricos con trasplante de hígado sin disfunción renal o hepática preexistente requieren y toleran dosis más altas que los adultos para alcanzar dosis sanguíneas similares. Puede ser requerido un ajuste de dosis. Las experiencias en trasplante de riñón en pacientes pediátricos son limitadas. Pacientes con disfunción renal o hepática:debido al potencial neofrotóxico, los pacientes con daño renal o hepático deben recibir dosis en los valores más bajos de los rangos de dosificación oral e intravenosa recomendadas. Pueden requerirse reducciones adicionales de la dosis por debajo de estos rangos. La terapia de OCTRALIN debe ser demorada 48 horas o más en pacientes con oliguria postoperatoria. Conversión de un régimen inmunosupresor a otro:OCTRALIN no debe usarse simultáneamente con ciclosporina. OCTRALIN o ciclosporina se deben descontinuar al menos 24 horas antes de iniciar el otro. En presencia de concentraciones elevadas de OCTRALIN o ciclosporina, la administración del otro fármaco debe ser retardada. Monitoreo de concentraciones en sangre:el monitoreo de los niveles de tacrolimus en conjunto con otro parámetros clínicos y de laboratorio se considera como una ayuda esencial para el manejo del paciente para la evaluación de rechazo, toxicidad, ajuste de dosis. Algunos factores que influyen en la frecuencia del monitoreo incluyen, pero no estan limitados a la disfunción renal o hepática: Inclusión o eliminación de fármacos de interacciones potencial y tiempo de post-trasplante. El monitoreo de los niveles sanguíneos no es un reemplazo del monitoreo de la función renal y hepática o la biopsia de tejidos. Se han empleado 2 métodos para el ensayo de tacrolimus, un inmunoensayo enzimático de micropartículas (MEIA) y ELISA. Ambos métodos tiene el mismo anticuerpo monoclonal para tacrolimus. Debe hacerse una comparación de las concentraciones publicadas en literaturas con las concentraciones del paciente utilizado los ensayos actuales con un conocimiento detallado de los métodos de ensayo y las matrices biológicas empleadas. La sangre total es la matriz de elección y los especímenes deben ser colectados en tubos que contengan como anticoagulante ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). No se recomienda anticuagulación con heparina debido a la tendencia a formar coágulos durante el almacenaje. Las muestras que no se analizan inmediatamente deben almacenarse a temperatura ambiente o en un refrigerador y ser analizados dentro de 7 días. Si se considera retener las muestras más tiempo deben congelarse a 20°C hasta por 12 meses. Trasplante hepático:no obstante existe una falta de correlación entre las concentraciones de tacrolimus y la eficacia de la droga, datos derivados de estudios de las fases II y III en pacientes con trasplante hepático han demostrado una incidencia creciente de eventos adversos con el incremento de las concentraciones mínimas en sangre. La mayoría de los pacientes están estables cuando las concentraciones mínimas en sangre total se mantienen entre 5 y 20 ng/ml. Los pacientes postrasplante a largo plazo se mantienen a menudo en el extremo inferior de este rango objetivo. Datos de estudios de EUA demuestran que las concentraciones de tacrolimus en sangre total medidas por ELISA fueron mas variables durante la primera semana postrasplante. Después de este periodo temprano el promedio de las concentraciones sanguíneas mínimas, medido a intervalos desde la segunda semana hasta un año después del trasplante fluctuaron entre 9.8 ng/ml y 19.4 ng/ml. Trasplante renal:datos del estudio EUA indican que las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre total medidas por IMX fueron más variables durante la primera semana de dosificación. Durante los tres primeros meses, 80% de los pacientes mantuvieron concentraciones mínimas entre 7-20 ng/ml, y después entre 5-15 ng/ml durante un año. El riesgo relativo de toxicidad aumentó con concentraciones mínimas mayores. Por lo tanto, el monitoreo de las concentraciones mínimas en sangre total se recomiendan para ayudar en la valoración clínica de la toxicidad.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Se ha reportado una sobredosis aguda con hasta 30 veces la dosis indicada. La mayoría de los pacientes estuvieron asintomáticos y se recuperaron sin secuelas. Ocasionalmente con la sobredosificación aguda ocurren reacciones adversas como rash cutáneo y sintomatología adversa leve. Basados en la escala solubilidad de tacrolimus en agua y un amplio enlace a eritrocitos y proteínas plasmáticas, se deduce que tacrolimus no es dializable.

Presentación(es): Caja con 50 y 100 cápsulas de 0.50mg. Caja con 50 y 100 cápsulas de 1.00 mg. Caja con 50 y 100 cápsulas de 5.00mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Solo pueden prescribir OCTRALIN médicos expertos en terapia de inmunosupresión y en manejo de pacientes con trasplante de órganos. Vía de administración: oral. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo, ni en mujeres en periodo de lactancia.

Nombre y domicilio del laboratorio: Laboratorio RAAM de Sahuayo S.A. de C.V. Boulevard Lázaro Cárdenas Sur No 794, Col. Noria de Montes, Sahuayo, Michoacán, México.

Número de registro del medicamento: 434 M2008 SSA

Clave de IPPA: LEAR -083300CT051367/R 2008