PREVENAR

7V

Denominación genérica: Vacuna conjugada neumocócica 7-valente (conjugado proteína diftérica CRM197).

Descripción: Es una vacuna conjugada de neumococo 7 valente en solución estéril de sacáridos de los antígenos capsulares del Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F conjugados individualmente a la proteína diftérica CRM197.Los polisacáridos individuales se preparan a partir de la purificación del caldo de cultivo de cada serotipo. Los sacáridos se conjugan directamente a la proteína transportadora CRM197 mediante aminación reducida. La proteína CRM197es una variante no tóxica de la toxina diftérica aislada de cultivos de Corynebacterium diphtheriaecepa C7 (b197) y/o Corynebacterium diptheriaecepa C7 (b197) pPx3520 que han crecido en casaminoácidos y medios de cultivos que contienen extracto de levadura.

Forma farmacéutica y formulación: Suspensión inyectable. Sacáridos del antígeno capsular de Streptococcus pneumoniaeserotipos: 4, 9V,14, 18C, 19F, 23F: 2 mcg de cada uno. 6B: 4 mcg, proteína de difteria CRM197: 20 mcg, fosfato de aluminio: 0,5 mg, cloruro de sodio: 4,5 mg. Vehículo csp 0,5 ml.

Indicaciones terapéuticas: PREVENAR®está indicado para la inmunización activa de lactantes y niños pequeños de 6 semanas a 9 años de edad en contra de enfermedad invasiva (sistema nervioso central o torrente sanguíneo), neumonía y otitis media causada por S. pneumoniaeserotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23 F.

Farmacocinética y farmacodinamia: Inmunogenicidad: en todos los estudios en los que las respuestas inmunológicas a PREVENAR®fueron contrastadas con controles, se observó una respuesta significativa de anticuerpos para todos los serotipos de la vacuna después de tres o cuatro dosis, aunque la media geométrica de la concentración (MGC) varió entre los serotipos. PREVENAR®induce anticuerpos funcionales contra todos los serotipos de la vacuna, medidos por opsonofagocitosis después de tres dosis. La Tabla 1 muestra la MGC de anticuerpos neumocócicos después de la tercera y cuarta dosis de PREVENAR®o de la vacuna control, cuando fueron administradas junto con la vacuna DTP-HbOC en el estudio de eficacia. La Tabla 2 muestra las respuestas inmunológicas a los polisacáridos de neumococo observados en el Estudio puente de fabricación* y en el subgrupo de pacientes del estudio de eficacia que recibieron concomitantemente las vacunas DTaP y HbOC. Los anticuerpos contra el polisacárido capsular, específicos para cada serotipo, inducidos por la vacuna se consideran protectores contra la enfermedad invasiva. Pese a que la concentración mínima de anticuerpos para protección contra la enfermedad invasiva no se ha determinado para ningún serotipo, la OMS recomienda una concentración de ≥0,35 mg/ml para todos los serotipos neumocócicos como factor pronóstico de eficacia de la vacuna contra la enfermedad neumocócica invasiva.

Los anticuerpos contra el polisacárido capsular, específicos para cada serotipo, inducidos por la vacuna se consideran protectores contra la enfermedad invasiva. Pese a que la concentración mínima de anticuerpos para protección contra la enfermedad invasiva no se ha determinado para ningún serotipo, la OMS recomienda una concentración de ≥0,35 mg/ml para todos los serotipos neumocócicos como factor pronóstico de eficacia de la vacuna contra la enfermedad neumocócica invasiva. Para determinar el esquema apropiado para niños de o mayores de 7 meses de edad en el momento de la primer inmunización con PREVENAR®, 483 niños en 4 estudios ancilares recibieron la vacuna en diversos esquemas evaluándose la inmunogenicidad. Las MGCs alcanzadas empleando los diversos esquemas entre lactantes y niños mayores fueron comparados con las respuestas inmunológicas de niños que recibieron concomitantemente DTaP, en el Estudio Permanente Kaiser de Eficacia del Norte de California (NCKP) [ estudio # 118-8] después de tres dosis para la mayor parte de los serotipos, como se muestra en la Tabla 3.

Se ha investigado la inmunogenicidad de PREVENAR®en un estudio multicéntrico, de etiqueta abierta en 49 infantes con enfermedad de células falciformes. Los niños fueron vacunados con PREVENAR®(3 dosis separadas por un mes desde la edad de 2 meses) y 46 de estos niños también recibieron la vacuna 23 valente de polisacárido neumocócico a la edad de 15-18 meses. Después de la inmunización primaria, 95,6% de los sujetos tuvieron un nivel de anticuerpos de por lo menos 0,35 mg/ml para los siete serotipos encontrados en PREVENAR®. Se observó un incremento significativo en las concentraciones de anticuerpos contra los siete serotipos después de la vacunación polisacárida sugiriendo que se estableció memoria inmunológica. La inmunogenicidad de un esquema alternativo (serie para lactantes de dos dosis más un refuerzo aproximadamente al año de edad) se ha documentado en diversos estudios. Éstos incluyen: dos estudios aleatorizados, controlados para comparar la inmunogenicidad de una serie para lactantes, de tres dosis y dos dosis. Tres estudios abiertos para comparar la inmunogenicidad después de la segunda dosis y tercera dosis de una serie para lactantes de tres dosis (autocontrolado), y cuatro estudios abiertos, no controlados. En general, para la mayoría de los serotipos los valores GMC observados fueron más bajos después de una serie de dos dosis que después de una serie de tres dosis y disminuyeron significativamente con respecto a los serotipos 6B y 23F. En todos los estudios, excepto en los estudios no controlados del RU, una proporción más pequeña de lactantes logró una concentración de anticuerpos ≥0,35 mg/ml contra los serotipos 6B y 23F después de dos series (ver la tabla 8). Después de una dosis de refuerzo, el porcentaje de lactantes con una concentración de anticuerpos 0,35≥g/ml fue similar con respecto a todos los serotipos después de dos o tres series de dosis para lactantes.

La administración concomitante de PREVENAR®y Meningitec a los 2 y 6 meses de edad en diferentes miembros dio respuestas inmunes que fueron similares a la administración de cada vacuna sola. En este estudio clínico de series de tres dosis primarias, el grupo de administración concomitante fue comparado con un grupo al que se le administraron tres dosis de PREVENAR®o con un grupo al que se le administraron dos dosis de Meningitec (todos los infantes también recibieron tres dosis de DTPa-HBV-IPV/vacuna Hib en las series primarias). No hubo una diferencia estadísticamente significativa en proporción de los infantes que alcanzaron la respuesta inmune específica-serotipo >0,35 mcg/ml de cada tipo de serotipo de neumococo, ya sea en el grupo concomitante o en el de administración separada. De esta forma, no hubo una diferencia estadísticamente significativa en el porcentaje de infantes con un suero de MnC con títulos de actividad bactericida >1,8 (concomitantemente 99,6% versus separado 98,0%) o 1:128 (concomitantemente 91,5% versus separado 84,6%). Todos los niños recibieron un refuerzo con las vacuna(s) respectiva(s) administradas en las series primarias. Eficacia: se evaluó la eficacia en un estudio clínico multicéntrico aleatorizado doble ciego realizado en el Norte de California, que inició en octubre de 1995 en donde se asignaron aleatoriamente 37.816 lactantes para recibir ya fuera PREVENAR®, o una vacuna de control (vacuna conjugada de meningococo tipo C en investigación), a los 2, 4, 6 y 12-15 meses de edad. Se administró PREVENAR®a 18.906 niños y la vacuna de control a 18.910 niños. Se aplicaron las vacunas recomendadas en el esquema de rutina, mismas que cambiaron durante el transcurso del estudio clínico adoptando las recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría y del Comité Consultor de Prácticas de Inmunización. Se realizó un análisis provisional planeado al recabar 17 casos de enfermedad invasiva debida a los tipos de S. pneumoniaede la vacuna (agosto 1998).En este ensayo clínico también se evaluaron desenlaces secundarios para eficacia.Eficacia en contra de enfermedad invasiva:la enfermedad invasiva se define como el aislamiento e identificación de S. pneumoniaeen sitios corporales normalmente estériles en niños que presentan una enfermedad aguda compatible con enfermedad neumocócica. El desenlace primario fue la eficacia en contra de la enfermedad neumocócica invasiva debida a los serotipos de la vacuna. El análisis del desenlace primario del protocolo incluye casos que se presentaron ≥14 días después de la aplicación de la tercera dosis. El análisis de la intención a tratar incluyó a todos los casos de enfermedad invasiva por neumococo debida a los serotipos de las vacunas en niños que recibieron al menos una sola dosis. Se realizó también un análisis secundario de eficacia en contra de la enfermedad invasiva por neumococo, independientemente del serotipo de acuerdo con la definición del protocolo y de la intención a tratar. Los resultados de estos análisis para el análisis interino (agosto 1998) y a través de un período de seguimiento extendido (abril 1999) se presentan en las Tablas 4a y 4b.

Eficacia contra la otitis media:la eficacia de PREVENAR®contra la otitis media se evaluó en dos ensayos clínicos realizados en el Norte de California y en Finlandia. En el estudio de eficacia de la NCKP, las consultas médicas por otitis media fueron identificadas y codificadas por los médicos basándose en formas de registro de pacientes. Dado que las visitas incluían tanto el episodio agudo como la visita de seguimiento, se definió como nueva visita o episodio aquella que ocurría por lo menos 21 días si después de una visita previa por Otitis Media Aguda (OMA) (por lo menos 42 días sí la cita para la consulta se hacía con anticipación de >3 días.) Los datos acerca de la colocación de tubos de ventilación fueron extraídos de bases de datos automatizados, no se realizaron timpanocentesis de rutina. La Tabla 5 presenta los resultados del análisis de los protocolos de OMA.

El ensayo clínico en Finlandia fue un estudio aleatorizado, doble-ciego en donde se distribuyeron al azar 1.662 lactantes para recibir ya fuera PREVENAR®o una vacuna control (vacuna de la hepatitis B) a los 2, 4, 6 y 12-15 meses de edad. Se solicitó a los familiares de los niños incluidos en el estudio que acudieran a la clínica si se presentaban síntomas sugerentes de infecciones respiratorias o de OMA. Si se realizaba un diagnóstico de OMA, se realizaba timpanocentesis y se cultivaba la secreción. Se definió como nueva visita o episodio a la consulta que se solicitaba por lo menos 30 días después de la visita previa por OMA. La Tabla 6 muestra los desenlaces del protocolo de estudio.

Eficacia en contra de neumonía:en el estudio NCKP se valoró la eficacia contra neumonía analizando un total de 11.849 niños que formaron parte del grupo de PREVENAR®. La reducción de riesgo estimado para neumonía clínica con anormalidades en la placa de tórax fue de 35% (IC 95% 4 - 56) y para neumonía clínica con consolidación fue de 63% (IC 95% 8 - 87). El análisis de la intención de tratamiento incluyó a 17.070 niños en el grupo de PREVENAR®y la reducción de riesgo estimado para neumonía clínica con anormalidades en la placa de tórax fue de 33% (IC 95% 6 - 52) y para neumonía clínica con consolidación fue de 73% (IC 95% 36 - 90). La Tabla 7 presenta los resultados del análisis de neumonía hasta abril de 1998. La consolidación en rayos X fue definida como un área de opacidad 2,5 cm en la dimensión mayor, con bordes nítidos. Estos datos fueron reanalizados a través de un período de seguimiento extendido (agosto 1999), y utilizó diferentes definiciones. En este reanálisis, se definió radiografía positiva como aquella con infiltrados más allá del área perihilar, o con consolidación o empiema. En el análisis por protocolo (16.901 sujetos en el grupo PREVENAR®), la efectividad contra neumonía clínica con radiografía positiva fue estimada que es 20,5% (95% CI:4.4,34,0). En el análisis de intención de tratamiento (18.926 sujetos en el grupo PREVENAR®), la efectividad contra neumonía clínica con radiografía positiva se estimó que es 17,7% (95% CI:4.8,28.9). Datos adicionales: PREVENAR®ha demostrado reducir la transmisión de serotipos de la vacuna después de una serie primaria de tres dosis seguida de una dosis de refuerzo. Un estudio aleatorizado, controlado en 66 lactantes israelitas sanos, evaluó el efecto de una serie primaria de dos dosis (4 y 6 meses) o una serie de tres dosis (2, 4 y 6 meses) de PREVENAR®en la colonización nasofaríngea comparada con los controles. Se observó una reducción estadísticamente significativa en la nueva adquisición del serotipo 6B entre los 7 y 12 meses de edad en lactantes que recibían sólo tres dosis de la vacuna, sugiriendo que la respuesta de anticuerpos al serotipo 6B más baja posterior a la dosis 2 puede ser médicamente significativa entre la dosis 2 y la edad de 12 meses, cuando se vuelve a dar la dosis de refuerzo. Eficacia:se evaluó la eficacia de una serie de dos o tres dosis en tres esquemas de inmunización universal (EUA, Canadá e Inglaterra y Gales). Los estimados de eficacia de un esquema de inmunización reflejan una protección tanto directa (inducida por la vacuna) como indirecta (relacionada con la población o efecto de rebaño) durante el uso de rutina. En niños de Estados Unidos, la eficacia de la vacuna contra IPD causada por serotipos de la vacuna fue del 96% (IC del 95% 93-98); los estimados de los puntos de medición de eficacia fueron similares con respecto a meningitis (96% [IC del 95% 83-99), bacteriemia (95% [IC del 95% 89-98) y neumonía bacteriémica(98% [IC del 95% 89-99). Cuando se compararon con ninguna vacuna, los estimados de los puntos de medición de eficacia de esquemas de 2, 3 o 4 dosis fueron similares. La comparación directa de un esquema de 3+0 contra un esquema 3+1 favoreció el esquema de 3+1 (p=0,03): las comparaciones directas entre otros esquemas de 2, 3 o 4 dosis fueron restringidas, debido a que los conjuntos de datos tenían pocos datos. En Estados Unidos, hubo una reducción del 62% en la vacuna tipo IPD en niños mayores de 5 años de edad después de la introducción universal de PREVENAR®usando una serie de cuatro dosis y un esquema de actualización para niños de hasta 5 años de edad. Este efecto indirecto o efecto de rebaño se debe a una reducción en la transmisión de serotipos de la vacuna de niños inmunizados al resto de la población y coincide con una menor transmisión de serotipos de la vacuna. En Québec, Canadá, se administraron tres dosis a más del 90% de los lactantes a los 2, 4 y 12 meses de edad. Al inicio del programa, se administró un esquema de actualización de la vacunación a más del 70% de los niños de hasta 5 años de edad de acuerdo con la posología, (ver Dosis y vía de administración). Se observó una eficacia del 93% (IC del 95%, 75% a 98%) para lactantes que recibieron una serie de dos dosis y del 100% (IC del 95%, 91% a 100%) para lactantes que completaron el esquema de vacunación. En Inglaterra y Gales, se administraron tres dosis a más del 90% de los lactantes a los 2, 4 y 13 meses de edad; los niños entre 13 y 23 meses de edad recibieron una dosis en lugar de la serie de dos dosis recomendada (ver Dosis y vía de administración). Se observó una eficacia del 88% (IC del 95%, 54% a 97%) para lactantes que recibieron la serie primaria de dos dosis durante los primeros nueve meses del esquema aumentando al 96% (IC del 95%, 63% a 99%) cuando los casos del serotipo 6B se excluyeron del análisis. Estos datos pueden reflejar el impacto de una menor respuesta al serotipo 6B después de una serie para lactantes de dos dosis. No se ha establecido la eficacia clínica de una serie primaria de dos dosis contra otitis media aguda o neumonía.

Los estudios de toxicidad de dosis repetidas subcutáneas de PREVENAR®en ratas y changos no revelaron evidencia de efectos tóxicos locales significativos o sistémicos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a cualquier componente de la vacuna, incluyendo al toxoide diftérico.

Precauciones generales: Generalmente no están contraindicadas a la vacunación la presencia de enfermedades menores, tales como infección respiratoria no severa con o sin fiebre de baja graduación. La decisión de administrar o retrasar la vacunación por una enfermedad febril actual o reciente depende mayormente de la severidad de los síntomas y su etiología. Se deberá de posponer la administración de PREVENAR®en sujetos que sufren de enfermedad febril aguda severa. Como con todas las vacunas inyectables siempre debe de estar fácilmente disponible tanto tratamiento como supervisión médica apropiada en caso de que ocurra un evento anafiláctico raro, posterior a la administración de la vacuna (ver Reacciones secundarias y adversas). Aunque se presenta cierta respuesta de anticuerpos a la toxina diftérica, la inmunización con PREVENAR®no sustituye a la inmunización rutinaria contra la difteria. El uso de vacunas conjugadas de neumococo no remplaza el uso de la vacuna 23-valente de polisacárido de neumococo en niños de o mayores de 24 meses de edad con enfermedad de células falciformes, postesplenectomía, infección por VIH, enfermedad crónica, o que están inmunocomprometidos, colocándolos en un grupo de alto riesgo para desarrollar enfermedad invasiva debido a S. pneumoniae. Los niños que presentan trastornos en la respuesta inmunológica, debido ya sea al uso de terapia inmunosupresora (incluyendo radioterapia, corticosteroides, antimetabolitos, agentes alquilantes y agentes citotóxicos), defecto genético, infección por VIH u otras causas, pueden presentar una respuesta de anticuerpos disminuida a la inmunización activa. Se recomienda la utilización de medicación antipirética profiláctica para todos los niños que reciben PREVENAR®simultáneamente con vacunas que contengan la célula completa de pertussisDTP). Se debe de considerar la medicación antipirética profiláctica en niños con mayor riesgo que la población en general de crisis convulsiva. Como con cualquier vacuna, PREVENAR®podría no proteger al 100% de los individuos que reciben la vacuna. Poblaciones especiales: a. Uso pediátrico: la seguridad y efectividad de PREVENAR®en niños menores de 6 semanas de edad o en o después de los 10 años de edad no ha sido establecida. Las respuestas inmunológicas generadas por PREVENAR®en lactantes nacidos prematuramente no han sido estudiadas. b. Uso geriátrico: esta vacuna NO se recomienda para su uso en poblaciones adultas y no debe ser empleada como un sustituto de la vacuna de polisacáridos de neumococo en poblaciones geriátricas. Incompatibilidades: la vacuna no debe mezclarse con otras vacunas o productos en la misma jeringa. Advertencias: PREVENAR®no ayudará a proteger contra la enfermedad por S. pneumoniaediferente a los siete serotipos incluidos en la vacuna, ni protegerá en contra de otros microorganismos que causan infecciones invasivas, neumonía u otitis media. Como con cualquier inyección intramuscular, PREVENAR®deberá ser administrada con precaución a lactantes o niños con trombocitopenia, con cualquier trastorno de la coagulación, o que estén bajo tratamiento con anticoagulantes. Como con todas las vacunas inyectables pediátricas, se debe considerar el riesgo potencial de apnea cuando se administran las series primarias de inmunización a infantes prematuros. Se deberá de considerar la necesidad de monitoreo por lo menos después de las 48 horas posteriores a la vacunación para infantes muy prematuros (nacidos < 30 semanas de gestación), que permanezcan hospitalizados al momento de la administración recomendada. Como el beneficio de la vacunación es alto en este grupo de infantes, la vacunación no deberá ser detenida o retrasada. El émbolo de la jeringa y la tapa de la punta de la jeringa contienen hule natural seco que puede causar reacciones de hipersensibilidad cuando es manipulado o cuando el producto es inyectado en personas con hipersensibilidad conocida al látex.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: La seguridad durante el embarazo y la lactancia no ha sido establecida, PREVENAR®NO se recomienda para su uso en mujeres embarazadas o alimentando al seno materno. No se han realizado estudios de reproducción en animales con PREVENAR®. No se sabe si PREVENAR®puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada, o si puede afectar la capacidad reproductiva. No se sabe si los antígenos de la vacuna o anticuerpos producidos por ella son excretados en la leche humana.

Reacciones secundarias y adversas: Eventos adversos: las reacciones de hipersensibilidad local y cambio en la coloración de la piel son reacciones usualmente autolimitadas y que no requieren de tratamiento. Como con otras vacunas que contienen aluminio, ocasionalmente podrá ser palpable un nódulo en el sitio de inyección por varias semanas. Estos datos provienen de estudios clínicos aplicando PREVENAR®simultáneamente con el esquema de vacunación rutinario. Muy frecuente: ≥10%. Frecuente: ≥1% y < 10%. Poco frecuente: ≥0,1% y < 1%. Raro: ≥0,01% y < 0,1%. Muy raro: < 0,01%. Condiciones en el sitio de administración: muy frecuentes: eritema en el sitio de aplicación, inflamación/induración, dolor/aumento de sensibilidad. Frecuente: inflamación/induración en el sitio de inyección o eritema mayor de 2,4 cm, dolor/aumento de sensibilidad que pueden interferir con el movimiento. Eventos sistémicos: muy frecuentes: fiebre. Frecuentes: fiebre mayor de 39°C. Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: diarrea y vómito. Trastornos metabólicos y nutricionales: muy frecuentes: disminución del apetito. Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: mareo, sueño intranquilo. Raro: convulsiones (incluyendo convulsiones febriles), episodios de hipotonía e hiporreactividad. Trastornos psiquiátricos: muy frecuentes: irritabilidad. Trastornos de piel y tejido celular subcutáneo: poco frecuente: rash, urticaria o rash de tipo urticarial. Reacciones adversas de la experiencia post-comercialización: estas frecuencias están basadas en las frecuencias de reporte espontáneo y han sido calculadas utilizando los números de los reportes y los números de las dosis distribuidas. Condiciones en el sitio de administración: muy raro: dermatitis en el sitio de inyección, urticaria en el sitio de inyección, prurito en el sitio de inyección. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: muy raro: linfadenopatía localizada en la región del sitio de inyección. Trastornos del sistema inmune: muy raro: reacción de hipersensibilidad, incluyendo edema facial, disnea, broncospasmo; reacción anafiláctica/anafilactoide, incluyendo shock. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: muy raro: edema angioneurítico, eritema multiforme. Trastornos psiquiátricos: muy común: llanto. Como con otras vacunas pediátricas ha habido reportes espontáneos de apnea en asociación temporal con la administración de PREVENAR*. En muchos casos PREVENAR®fue administrado concomitantamente con otras vacunas incluyendo vacuna de difteria tétanos y pertussis(DTP), vacuna de difteria tétanos y pertussisacelular (DTPaP), vacunas de hepatitis B, vacuna inactivada de polio (IPV), vacuna de Haemophilus influenzaetipo b (Hib), vacuna de sarampión-paperas-rubéola (MMR), y/o vacuna de varicela. Además, en la mayoría de los reportes estaban presentes antecedentes médicos, tales como historia de apnea, infección, prematurez, y/o convulsiones. Ha sido reportado un incremento en el riesgo relativo de hospitalización en un estudio observacional de vigilancia en infantes recibiendo PREVENAR®cuando se comparan con un grupo de control histórico para varias afecciones, clasificadas bajo el término "diagnóstico de jadeo".Los contundentes potenciales, tales como la administración concomitante de vacunas, cambios en esas vacunas, variaciones anuales del virus respiratorio sincitial (VRS) o infecciones por influenza, o retos seculares en la incidencia de enfermedades respiratorias no pueden ser controlados. Otros análisis en este estudio, así como el seguimiento a largo plazo de un estudio a gran escala, multicéntrico, controlado central, no confirmaron este hallazgo.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Durante los estudios clínicos, PREVENAR®fue administrada simultáneamente con las vacunas DTP, DTPaP, vacuna del Haemophilus influenzaetipo b (Hib) vacuna oral de polio (VOP) o vacuna de polio inactivada (VIP) vacunas contra la hepatitis B, vacuna conjugada meningococócica serogrupo C, vacuna sarampión-paperas-rubéola (MMR) y la vacuna de la varicela. Así, la experiencia de seguridad con PREVENAR®refleja el uso de este producto como parte del esquema de inmunización rutinario. En algunos estudios se han encontrado diferencias inconsistentes en la respuesta de anticuerpos a algunos antígenos, anticipando que esto no representa relevancia clínica. Los datos de la administración concomitante de PREVENAR®con Meningitec (vacuna conjugada a la proteína CRM197meningococo C) no ha mostrado interferencia clínica relevante en la respuesta a los anticuerpos de cada uno de los antígenos individuales cuando se administra como serie primaria de vacunación (ver Farmacocinética y Farmacodinamia). Los datos de la administración concomitante de PREVENAR®con Infanrix hexa (vacuna DTPaP/Hib(PRP-T)VIP/HepB) no mostraron interferencia clínicamente relevante en la respuesta de anticuerpos a cada uno de los antígenos individuales cuando se administró como la vacunación primaria de tres dosis. Actualmente no están disponibles datos suficientes sobre la administración concomitante de otras vacunas hexavalentes con PREVENAR®. Cuando PREVENAR®es coadministrado con vacunas hexavalentes (DTPaP/Hib(PRP-T)VIP/HepB), la tasa de reacciones febriles fue mayor comparada con la que ocurre después de la administración de las vacunas solas. Estas reacciones fueron mayormente moderadas (menos que o igual a 39°C) y transitorias. La administración concomitante de PREVENAR®con la vacuna DtaP-IPV/PRP-T (Sanofi-Aventis) y la vacuna del virus de la hepatitis B (Merck), a los 2, 4 y 6 meses de edad (administración concomitante) se comparó con la administración secuencial de la vacuna DtaP-IPV7PRP-T y la vacuna del virus de la hepatitis B a los 2, 4 y 6 meses de edad y PREVENAR®a los 3, 5 y 7 meses de edad (administración secuencial). No hubo diferencia en la respuesta de los anticuerpos a cualquier serotipo de PREVENAR®en los grupos de concomitante y secuencial. Se observó en el grupo concomitante un menor porcentaje de pacientes que responden a la hepatitis B (nivel seroprotector, 10 mIU/ml, medidos a las ocho semanas posteriores a la tercera dosis), 87,2% (95% IC: 79,7-92,6)), comparado con el observado en el grupo secuencial, 96.7% (95% IC: 91,8-99,1%). Es desconocida la significancia clínica de estos datos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se dispone de datos hasta la fecha.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: PREVENAR®no ha sido evaluado en cuanto a su potencial carcinogénico, mutagénico, o de deterioro de la fertilidad.

Dosis y vía de administración: Para uso intramuscular solamente. La dosis es de 0,5 ml aplicada con cuidado para evitar la inyección en o cerca de nervios y vasos sanguíneos intramuscularmente. De preferencia en la cara anterolateral del muslo en lactantes o en el músculo deltoides del brazo en niños pequeños. La vacuna NO debe de aplicarse en el área glútea. La vacuna no deberá inyectarse intradérmicamente, subcutáneamente o intravenosamente, dado que la seguridad e inmunogenicidad de estas vías no han sido evaluadas. Después de la inserción de la aguja, aspire y espere para ver si aparece sangre en la jeringa, esto puede ayudar a evitar la inyección inadvertida en un vaso sanguíneo. Si aparece sangre, retire la aguja, deseche la jeringa, y prepare una nueva inyección para ser aplicada en otro sitio. Antes de su uso el producto debe ser inspeccionado visualmente en búsqueda de partículas materiales o cambios de la coloración. Manejo: aplica exclusivamente a la presentación en frasco. La vacuna deberá ser administrada inmediatamente después de ser extraída a la jeringa. Aplica exclusivamente a la presentación en jeringa prellenada. PREVENAR®es una suspensión que contiene un adyuvante. Por lo tanto, agitarla vigorosamente inmediatamente antes de usarla para obtener una suspensión uniforme en el contenedor de la vacuna. La vacuna no deberá de utilizarse si no puede ser suspendida uniformemente. Los productos parenterales deberán ser inspeccionados visualmente antes de su uso en busca de materia particulada o decoloración. Los datos disponibles no soportan la intercambiabilidad de la dosis de refuerzo de PREVENAR®con otros vacunas neumocócicas conjugadas conteniendo una proteína acarreadora diferente del CRM197. No hay datos referentes a la intercambiabilidad con series primarias. Se recomienda que los infantes que reciben la primera dosis de PREVENAR®completen el curso de vacunación con PREVENAR®Esquema de vacunación: inmunización primaria:para lactantes, el esquema recomendado de inmunizaciones con PREVENAR®consiste en cuatro dosis de 0,5 ml cada una. La edad usual para la primera dosis es a los 2 meses de edad, pero puede ser administrada tempranamente a las 6 semanas de edad. El intervalo de dosificación recomendado es de 4 a 8 semanas. La cuarta dosis (refuerzo) deberá administrarse aproximadamente entre los 12-15 meses de edad, y por lo menos 2 meses después de la tercera dosis.

Alternativamente, cuando PREVENAR®es administrado como parte del esquema rutinario de inmunización de lactantes, podría considerarse un esquema de tres dosis. La primera dosis podría ser administrada a los 2 meses de edad, con una segunda dosis dos meses después, y se recomienda una tercera dosis (refuerzo) entre los 11-15 meses de edad (ver Farmacodinamia). Para niños mayores no vacunados previamente: para lactantes mayores y niños previamente no vacunados, que estén por arriba de las edades del esquema de rutina para lactantes, se utiliza el siguiente sistema:

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Ha habido reportes de sobredosificación con PREVENAR®, incluyendo casos de administración a una dosis mayor de la recomendada y casos de dosis subsiguientes administradas más cercanas de lo recomendado a la dosis anterior. La mayor parte de los pacientes estuvieron asintomáticos. En general, los eventos adversos reportados con la sobredosis son también los reportados con las dosis unitarias de PREVENAR®.

Presentación(es): Caja de cartón con un frasco de vidrio para dosis individual de 0,5. Caja con una jeringa prellenada con 0,5 ml (1 dosis) y aguja.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Almacenar en refrigeración a temperatura de 2 a 8°C (fuera del congelador). Deséchese si la vacuna ha sido congelada. No congelar. Almacenar en el material de empaque original.

Leyendas de protección: Dosis:la que el médico señale. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. Vía de administración:intramuscular. No administrar en el glúteo. Almacenar en el material de empaque original. Agite vigorosamente para obtener una suspensión uniforme de color blanco antes de retirar la dosis. La vacuna no debe usarse si no se puede volver a obtener una suspensión uniforme.

Nombre y domicilio del laboratorio: Wyeth, S.A. de C.V. Poniente 134 No. 740, Col. Industrial Vallejo, 02300, México, D.F.

Número de registro del medicamento: 440M2000 SSA IV

Clave de IPPA: 093300415D0207

13V

Denominación genérica: Vacuna conjugada neumocócica 13-valente (conjugado proteína diftérica CRM197).

Descripción: La vacuna neumocócica 13-valente conjugada es una solución estéril de sacáridos de los antígenos capsulares de los serotipos de Streptococcus pneumoniae1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F conjugados individualmente por medio de aminación reductiva a la proteína diftérica no tóxica CRM197. Los polisacáridos se activan químicamente, después se vinculan covalentemente al transportador de proteína CRM197para formar el glucoconjugado. Se combinan conjugados individuales y después se agrega polisorbato 80 y fosfato de aluminio para formular la vacuna. La potencia de la vacuna se determina por medio de la cantidad de antígenos sacáridos y las relaciones sacáridos - proteínas en los glucoconjugados individuales. Cada dosis de 0.5 mL se formula para que contenga 2.2 mg de cada sacárido para los serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F; 4.4 mg para el serotipo 6B, conjugado de la proteína transportadora CRM197, 0.02% polisorbato 80 y el adyuvante 0.125mg de aluminio como aluminio fosfato.

Forma farmacéutica y formulación: Suspensión inyectable. Sacáridos del antígeno capsular de Streptococcus pneumoniaeserotipos: 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F 2.2 mg de cada uno, 6B 4.4 mg. Proteína de difteria CRM197 32 mg. Vehículo csp 0,5 ml.

Indicaciones terapéuticas: La vacuna neumocócica 13-valente conjugada está indicada para prevenir enfermedad invasiva, neumonía y otitis media causada por los serotipos de Streptococcus pneumoniae1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F en lactantes y niños.

Farmacocinética y farmacodinamia: Modo de acción: PREVENAR 13V®contiene los 7 polisacáridos capsulares neumocócicos existentes en la vacuna conjugada neumocócica heptavalente (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) más 6 polisacáridos adicionales (1, 3, 5, 6A, 7F, 19A) todos conjugados a la proteína transportadora CRM197. Los linfocitos B producen anticuerpos en respuesta a la estimulación antigénica por medio de mecanismos dependientes e independientes de los linfocitos T (T-dependientes y T-independientes). La respuesta inmunológica a la mayoría de los antígenos es T-dependiente e incluye la colaboración de linfocitos CD4+ T y linfocitos B, reconociendo el antígeno en forma ligada. Los linfocitos CD4+ T (células T-helper- colaboradoras) envían señales a los linfocitos B directamente a través de interacciones de proteínas de la superficie celular, e indirectamente a través de la liberación de citocinas. Estas señales resultan en proliferación y diferenciación de los linfocitos B y la producción de anticuerpos de alta afinidad. La señalización de linfocitos CD4+ T es un requisito para la generación de linfocitos B de larga vida llamados células plasmáticas, las cuales continuamente producen anticuerpos de diversos isotipos (con un componente IgG) y linfocitos B de memoria que se movilizan rápidamente y secretan anticuerpos al volver a estar expuestas al mismo antígeno. Los polisacáridos capsulares bacterianos (PS), aunque diferentes en estructura química, comparten la misma propiedad inmunológica de ser antígenos en gran medida T-independientes. En ausencia de la ayuda de linfocitos T, los linfocitos B estimulados por PS producen principalmente anticuerpos IgM; generalmente no hay maduración de la afinidad de anticuerpos y no se general linfocitos B de memoria.Como vacunas, los PS se relacionan con mala inmunogenicidad o ausencia de inmunogenicidad en lactantes menores de 24 meses de edad y con una falta de inducción de memoria inmunológica a cualquier edad. La conjugación de PS con una proteína transportadora permite superar ala naturaleza independiente de linfocitos T de los antígenos PS. Los linfocitos T específicos para proteínas transportadoras proporcionan las señales necesarias para la maduración de la respuesta de los linfocitos B y la generación de memoria de los linfocitos B. La conversión de PS de Streptococcus pneumoniaea un antígeno T-dependiente por medio de la unión covalente a la proteína transportadora inmunogénica CRM197refuerza la respuesta de anticuerpos, induce la memoria inmunológica y provoca respuestas a los refuerzos al volver a exponer a los lactantes y niños pequeños a los polisacáridos neumocócicos. Farmacodinamía, eficacia clínica: Carga de la enfermedad: Mundialmente, S. pneumoniaees una causa importante de morbilidad y mortalidad en personas de todas las edades. El microorganismo causa infecciones invasivas, como bacteriemia y meningitis, nuemonía bacteriemica y empiema; además infecciones no invasivas como neumonía no bacteriemica e infecciones de vías respiratorias altas, incluyendo otitis media y sinusitis. En niños mayores de 1 mes, S. pneumoniaees la causa más común de enfermedad invasiva. Se han identificado más de 90 diferentes serotipos de S. pneumoniae, variando tanto en la composición de sus polisacáridos capsulares serorreactivos y su capacidad de causar enfermedad; la mayoría de las enfermedades invasivas son causadas por relativamente pocos serotipos. Las frecuencias relativas de los serotipos neumocócicos que causan enfermedad invasiva en niños varían geográficamente, pero han permanecido muy estables con el paso del tiempo. En Estados Unidos, los serotipos que causaban la mayoría de las enfermedades en la década de 1990 fueron la base para el desarrollo de la vacuna neumocócica heptavalente conjugada, que incluyó los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F. Antes de la introducción de la vacuna neumocócica heptavalente conjugada, la incidencia de enfermedad neumocócica invasiva (ENI) entre niños menores de 2 años era aproximadamente 180 a 200 casos/100,000/año, con una taza global de mortalidad de 1.4%. La incidencia de meningitis neumocócica en este grupo de edad se estimó en aproximadamente 7 a 10 casos/100,000/año, con una tasa de mortalidad relacionada del 8 hasta el 25%. De los sobrevivientes, una proporción significativa tuvo secuelas serias, incluyendo retraso psicomotor, trastornos convulsivos y sordera. Por último, la neumonía no bacteriémica, puede complicarse con bacteriema o por una invasión a un espacio normalmente estéril con empiema; estas dos manifestaciones invasivas de neumonía son más severas y conllevan tasas de morbilidad y mortalidad considerablemente más altas que la neumonía no invasiva (no bacteriémica), incluso entre niños. Antes de que se concediera la licencia la vacuna neumocócica heptavalente conjugada, la incidencia estimada de neumonía entre niños menores de 2 años era 24/100,000. Los niños en guarderías tienen más riesgo de enfermedad neumocócica invasiva, al igual que las personas inmunocomprometidas con neutropenia, asplenia, enfermedad de células falciformes, trastornos del complemento e inmunidad humoral, infecciones por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad crónica de base. En 2000, se concedió la licencia a la vacuna neumocócica heptavalente conjugada en Estados Unidos, después de un estudio clínico aleatorizado, doble ciego en una población multiétnica en el Northern California Kaiser Permanente (NCKP) de octubre de 1995 al 20 de agosto de 1998, en el que se realizó distribución al azar a 37,816 lactantes para recibir ya sea la vacuna neumocócica heptavalente conjugada o una vacuna control (una vacuna meningocócica conjugada del grupo C en investigación [MnCC]) a los 2, 4, 6 y 12 a 15 meses de edad. En este estudio, la eficacia de la vacuna neumocócica heptavalente conjugada contra enfermedad invasiva debida a S. pneumoniaeen casos acumulados durante este periodo fue 100% tanto en los análisis por protocolo como por intención de tratar(IC del 95%, 75.4%-100% y 81.7-100%, respectivamente). Los datos acumulados en un periodo de seguimiento de extensión hasta 20 de abril de 1999, resultaron en eficacia estimada del 97.3% en el análisis por protocolo y del 94.4% en el análisis por intención de tratar. Desde la introducción de la vacuna, la enfermedad neumocócica invasiva causada por serotipos presentes en la vacuna disminuyó en 98% en niños menores de 5 años hasta 2005, dando cuenta de la alta efectividad de la vacuna neumocócica heptavalente conjugada en el uso de rutina. Mientras que el efecto del uso rutinario de la vacuna neumocócica heptavalente conjugada en lactantes y niños pequeños ha sido dramático, con una eliminación casi total de los serotipos que contiene esta vacuna, se ha observado un aumento proporcional en otros serotipos causantes de enfermedad neumocócica invasiva (como porcentaje creciente de enfermedad residual). En específico, aunque el serotipo 19A fue el noveno serotipo causante de enfermedad neumocócica invasiva aislado con más frecuencia en Estados Unidos antes de la introducción de la vacuna neumocócica heptavalente conjugada, de acuerdo con los CDC como con vigilancia independiente, a partir de 2005, el serotipo 19A se convirtió en el serotipo neumocócico predominante que causa de ENI en niños de Estados Unidos, representando aproximadamente 30 a 45% de la ENI residual en el 2005 en niños < 5 años de edad. La complicación del problema del predominio del nuevo serotipo 19A es que cada vez es más probable que no sea insensible a los agentes microbianos de primera línea usados comúnmente. Por otro lado, aproximadamente el 52% de los casos serotipificados de enfermedad neumocócica invasiva en niños menores de dos años en 2005 en la vigilancia bacteriana activa de los CDC se debieron a los serotipos (19A, 7F, 3, 6A y 5) incluidos en Prevenar 13V®. En varias encuestas realizadas recientemente en Estados Unidos por otros investigadores, más del 40% y hasta el 58% de los casos de ENI residual en pacientes pediátricos fueron causados por estos 6 serotipos adicionales. A partir de la introducción de la vacuna neumocócica heptavalente conjugada, en Estados Unidos las observaciones epidemiológicas han demostrado que la enfermedad invasiva disminuyó no sólo entre los niños vacunados, especialmente aquella causada por los serotipos incluidos en la vacuna, sino que también disminuyó entre las personas mayores de 5 años de edad (una población para quien la vacuna conjugada no se recomienda de rutina) y entre lactantes demasiado pequeños para ser candidatos a inmunización. Generalmente se cree que la reducción de la enfermedad entre personas no vacunadas es el resultado de la "inmunidad de rebaño" o "efecto indirecto", un fenómeno que ocurre al interrumpir la transmisión de la enfermedad a otras poblaciones vulnerables y que resulta en una reducción de la enfermedad en general; en este caso, la inmunidad de rebaño se observa en las poblaciones no vacunadas gracias a que la vacuna neumocócica heptavalente conjugada es capaz de interrumpir la transmisión de neumococos desde los niños vacunados a sus contactos no vacunados. Se espera que cuando Prevenar 13V®se use rutinariamente la población tenga respuestas similares. Se desconoce la contribución exacta de S. pneumoniaea la neumonía infantil, ya que generalmente no es posible identificar los microorganismos causantes. En estudios de niños menores de 5 años de edad con neumonía adquirida en la comunidad (NAC), en los que se intentó diagnosticar usando métodos serológicos, pruebas de antígeno o datos de cultivos, el 30% de los casos fueron clasificados como neumonía bacteriana, y el 70% de éstos (21% del total de neumonía adquirida en la comunidad) se debieron a S. pneumoniae, convirtiéndose en la causa bacteriana más común de neumonía en este grupo de edad. Sin embargo, las observaciones desde la introducción de la vacuna neumocócica heptavalente conjugada sugieren que S. pneumoniae, y en particular los serotipos neumocócicos incluidos en la vacuna son responsables de una carga considerable de NAC en niños, y que la vacuna neumocócica heptavalente conjugada es efectiva para prevenirla. En particular, en las revisiones de las bases de datos de hospitales de Estados Unidos se encontró una reducción del 39 a 52.4% en hospitalizaciones codificadas como neumonía de cualquier causa, y una reducción de 57.6-65% en hospitalizaciones codificadas como neumonía neumocócica en niños menores de 2 años de edad.Aunque la neumonía no complicada generalmente se considera enfermedad no invasiva, la neumonía neumocócica puede complicarse tanto por bacteriemia como por manifestaciones localmente invasivas, incluyendo empiema pleural y necrosis pulmonar. Desde la introducción de la vacuna neumocócica heptavalente conjugada. En Estados Unidos se ha observado que puede estar aumentando la neumonía invasiva complicada, y que éstas manifestaciones más severas de neumonía tienen más probabilidad de relacionarse con los serotipos incluidos en Prevenar 13V®(1, 3, 19A, y 7F); el serotipo 3 en concreto se ha relacionado con neumonía necrotizante. S. pneumoniaees también una causa importante de enfermedad no invasiva en niños, particularmente de otitis media aguda. La otitis media aguda (OMA) es una enfermedad infantil común; más del 60% de los niños tienen un episodio antes del año de edad, y más del 90% de los niños tienen un episodio antes de los 5 años de edad. Antes de que la vacuna neumocócica heptavalente conjugada se introdujera en Estados Unidos en el año 2000, aproximadamente 24.5 millones de consultas ambulatorias y 490,000 procedimientos de miringotomía con colocación de tubo se atribuyeron a otitis media anualmente. La incidencia máxima de OMA es 6 a 18 meses de edad. En niños mayores la otitis media es menos común pero se presenta. En un reporte de vigilancia de 1990 realizado por los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC), la otitis media fue el diagnóstico de enfermedad principal más común en niños entre 2 y 10 años de edad. Las complicaciones de OMA incluyen derrame persistente en oído medio, otitis media crónica, pérdida temporal de la audición o retraso del lenguaje y, si no se trata, puede llevar a enfermedades más serias como mastoiditis y meningitis. S. pneumoniaees una causa importante de OMA. Es el patógeno microbiano aislado con más frecuencia del líquido del oído medio, identificado en 20% a 40% de los cultivos de líquido del oído medio en OMA. La otitis media neumocócica se relaciona con tasas más altas de fiebre y tiene menos probabilidad de resolverse espontáneamente que OMA debido a H. influenzae no tipificable o M. catarrhalis. La eficacia de la vacuna neumocócica heptavalente conjugada contra la otitis media se evaluó en dos estudios clínicos: un estudio en lactantes finlandeses en el Instituto Nacional de Salud Pública y el estudio fundamental de eficacia en lactantes de Estados Unidos en Northern California Kaiser Permanente (NCKP). El estudio finlandés de otitis media (FinOM) fue un estudio aleatorizado, doble ciego en el que 1,662 lactantes fueron aleatorizados equitativamente para recibir la vacuna neumocócica heptavalente conjugada o una vacuna control (vacuna contra la hepatitis B [Hep B]) a los 2, 4, 6 y 12 a 15 meses de edad. En este estudio, se solicitó a los padres de los participantes que llevaran a sus hijos a las clínicas del estudio si el niño tenía infecciones respiratorias o síntomas respiratorios que sugirieran otitis media aguda (OMA). Si se diagnosticaba OMA, se realizaba timpanocentesis, y se cultivaba líquido del oído medio. Si se aislaba S. pneumoniae, se realizaban pruebas de serotipificación; el objetivo final primario fue la eficacia contra los episodios de OMA causados por los serotipos de la vacuna en la población por protocolo. En el estudio de NCKP, se evaluó la eficacia de la vacuna neumocócica heptavalente conjugada contra la otitis media desde el inicio de estudio en octubre de 1995 hasta abril de 1998. El análisis de otitis media incluyó 34,146 lactantes aleatorizados para recibir ya sea la vacuna neumocócica heptavalente conjugada (N=17,070) o la vacuna control (N=17,076) a los 2, 4, 6 y 12 a 15 meses de edad. En este estudio, no se realizó timpanocentesis de rutina y los médicos del estudio no usaron una definición estándar de otitis media. El objetivo final primario de otitis media fue la eficacia contra todos los episodios de otitis media en la población por protocolo. La eficacia de la vacuna contra los episodios de OMA debidos a los serotipos de la vacuna que se evaluaron en el estudio finlandés fue 57% (IC del 95%, 44-67%) en la población por protocolo y 54% (IC del 95%, 41-64%) en la población por intención de tratamiento. La eficacia de la vacuna contra los episodios de OMA causada por los serotipos relacionados con la vacuna (6A, 9N, 18B, 19A, 23A), también se evaluaron en el estudio finlandés, fue 51% (IC del 95%, 27-67) en la población por protocolo y 44% (IC del 95%, 20-62) en la población por intención de tratamiento. En la población por protocolo hubo un aumento no significativo en los episodios de OMA causados por serotipos no relacionados con la vacuna, indicado que los niños que recibieron la vacuna neumocócica heptavalente conjugada al parecer tuvieron un mayor riesgo de otitis media causada por serotipos neumocócicos no representados en la vacuna, en comparación con los niños que recibieron la vacuna control. Sin embargo, la vacunación con la vacuna neumocócica heptavalente conjugada en general redujo los episodios de otitis media. En el estudio de NCKP, en el que el objetivo final fue todos los episodios de otitis media, independientemente de la etiología, la eficacia de la vacuna fue 7% (IC del 95%, 4-10%) y 6% (IC del 95%, 4-9%), respectivamente, en los análisis por protocolo y por intención de tratar. En los dos estudios también se evaluaron diversos otros objetivos finales de otitis media: OMA recurrente, definida como 3 episodios en 6 meses o 4 episodios en 12 meses, diminuyó en 9% en la población por protocolo y la población por intención de tratar (IC del 95%: 3-15% por protocolo e IC del 95%: 4 -14% en intención de tratar) en el estudio de NCKP; se observó una tendencia similar en el estudio finlandés. El estudio de NCKP también demostró una reducción del 20% (IC del 95%: 2, 35) en colocación de tubos de timpanostomía en la población por protocolo y una reducción del 21% (IC del 95%: 4, 34) en la población por intención de tratamiento. Los datos del estudio de NCKP acumulados durante un periodo de seguimiento extenso hasta el 20 de abril de 1999, en el que se incluyó un total de 37,866 niños (18,925 en el grupo de la vacuna neumocócica heptavalente conjugada y 18,941 en el grupo control con MnCC) produjo estimados similares de eficacia para otitis media para todos los objetivos finales. Al igual que la experiencia con ENI, se han observado reducciones en OMA en Estados Unidos desde la introducción de la vacuna neumocócica heptavalente conjugada como una vacuna de rutina para lactantes. Ya que no se realiza timpanocentesis diagnóstica rutinariamente en Estados Unidos, hay menos información sobre los cambios en la distribución de los serotipos neumocócicos causantes. Sin embargo, los resultados de diversos estudios recientes indican que serotipos no incluidos en la vacuna están surgiendo como causas importantes de OMA o sus complicaciones en niños (como la mastoiditis, que ahora representa el 12% de todas las ENI en el estudio multicéntrico de vigilancia pediátrica de Estados Unidos, todas causadas en 2006-07 por el serotipo 19A), y que es probable que éstos sean resistentes a los agentes antimicrobianos usados comúnmente. En otra serie de aislados neumocócicos de muestras de timpanocentesis obtenidos de 5 centros de Estados Unidos, se identificó el serotipo 3 con más frecuencia, con un porcentaje menor representado por los serotipos 1 y 7. Estudios clínicos de la inmunogenicidad de PREVENAR13V®: La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda una concentración sérica de anticuerpos contra polisacáridos capsulares de 0.35 mg/mL determinada un mes después de la serie primaria para lactantes como la concentración de anticuerpos de referencia para estimar la eficacia de las nuevas vacunas neumocócicas conjugadas contra ENI. Esta recomendación se basa en gran medida en la correlación observada entre la inmunogenicidad y eficacia contra ENI de tres estudios controlados con placebo ya sea con la vacuna neumocócica heptavalente conjugada o la vacuna de investigación polisacárida 9-valente conjugada con CRM197. Esta concentración de referencia sólo aplica en una base de población y no se puede usar para pronosticar la protección contra ENI en forma individual. Respuestas inmunológicas después de una serie primaria de tres dosis para lactantes. En varios países Europeos, Canadá y Estados Unidos se han realizado estudios clínicos usando diferentes esquemas de vacunación primaria. A continuación se presenta el porcentaje de lactantes que lograron concentraciones de anticuerpos IgG contra polisacáridos capsulares neumocócicos ≥ 0.35 mg/mL un mes después de una serie primaria de tres dosis en estudios representativos (Tabla 1).

Se ha demostrado que en los receptores de Prevenar 13V®, el anticuerpo contra polisacárido IgG para cada uno de los 13 serotipos se correlaciona con la actividad opsonofagocítica antibacteriana (anticuerpo activo biológicamente). Los estudios clínicos también demostraron que la respuesta a Prevenar 13V®fue no inferior a la de la vacuna neumocócica heptavalente conjugada con respecto a los 13 serotipos usando un conjunto de criterios predefinidos de no inferioridad inmunológica. Las respuestas inmunológicas provocadas por PREVENAR 13V®para los 6 serotipos adicionales fueron cuantitativamente mayores, para ambos polisacáridos unidos y los anticuerpos opsonofagocíticos, que las respuestas provocadas por PREVENAR 13V®. Respuestas inmunológicas después de una serie primaria de dos dosis:En cuatro estudios se documentó la inmunogenicidad después de dos dosis en lactantes. La proporción de lactantes que logró una concentración de IgG contra polisacáridos capsulares neumocócicos ≥ 0.35 mg/mL un mes después de la segunda dosis, varió de 79.6% a 98.5% en 11 de los 13 serotipos de la vacuna. Proporciones más pequeñas de lactantes lograron este nivel de concentración de anticuerpos para el serotipo 6B (27.9 % a 58.4%) y 23F (55.8% a 68.6%). En comparación con una serie de tres dosis para lactantes, las medias geométricas de las concentraciones de IgG contra polisacáridos capsulares neumocócicos fueron más bajas después de una serie de dos dosis para lactantes para la mayoría de los serotipos. La eficacia clínica de la serie primaria de dos dosis contra otitis media o neumonía no ha sido establecida. Respuestas a los refuerzos después de esquemas primarios de dos dosis y tres dosis:Las concentraciones de anticuerpos después del refuerzo fueron más altas para 12 serotipos que las logradas después de la serie primaria para lactantes, lo cual va de acuerdo con una impregnación adecuada (inducción de la memoria inmunológica). Con respecto al serotipo 3, las concentraciones de anticuerpos después de la serie primaria para lactantes y de la dosis de refuerzo fueron similares. Las respuestas de los anticuerpos a las dosis de refuerzo después de la serie primaria de dos dosis o de tres dosis para lactantes fueron similares para los 13 serotipos de la vacuna. En los niños en edades de 7 meses a 5 años, los esquemas de actualización de inmunización apropiados para la edad producen niveles de respuestas de anticuerpos IgG contra polisacáridos capsulares para cada uno de los 13 serotipos que son por lo menos similares a los de una serie primaria de tres dosis para lactantes. Respuestas al refuerzo después de esquemas primarios de series de tres dosis de vacuna neumocócica conjugada heptavalente o PREVENAR13V®. En un estudio con control de activo, aleatorizado, doble ciego en Francia (008), los lactantes se asignaron aleatoriamente en tres grupos en una proporción 2:1:1 de la siguiente manera: (1) PREVENAR 13V®a los 2, 3, 4 y 12 meses ó (2) vacuna pneumocócica 7-valente conjugada a los 2, 3, 4 meses seguida por PREVENAR 13V®a los 12 meses ó (3) vacuna pneumocócica 7-valente conjugada a los 2, 3, 4 y 12 meses. Las concentraciones medias geométricas (CMG) de las respuestas de los anticuerpos IgG anti-polisacárido capsular para cada uno de los 13 serotipos en los 3 grupos se muestran en la Tabla 2. Las CMGs para los siete serotipos de la vacuna pneumocócica 7-valente conjugada no difirió en los 3 grupos. Aunque las CMGs para los 6 serotipos adicionales en los receptores de la vacuna/PREVENAR 13V®fueron menores que los observados con el régimen de cuatro dosis de PREVENAR 13V®(excepto para el serotipo 3), fueron al menos comparables a aquéllos de una serie primaria de tres dosis en lactantes en los estudios 004 y 3005. Esta comparación con las respuestas de la serie de lactantes es similar a lo que se hizo con la vacuna pneumocócica 7-valente conjugada para establecer los esquemas de inmunización en lactantes mayores y niños.

Con Lactante mayor se hace referencia a los niños que empiezan a andar y/o gatean. Lactantes mayores y Niños Previamente no Vacunados: En un estudio abierto de PREVENAR 13V®en Polonia (3002), a niños de 7 a 11 meses de edad, de 12 a 23 meses y >24 meses hasta los 5 años de edad (antes del 6o. cumpleaños) y que nunca se habían expuesto a la vacuna pneumocócica conjugada, se les administró 3, 2 ó 1 dosis de PREVENAR 13V®de acuerdo a los esquemas apropiados para la edad (ver descripción). Las concentraciones séricas del IgG fueron medidas un mes después de la dosis final en cada grupo de edad y los datos se muestran en la Tabla 3. Estos esquemas de inmunización apropiados para ponerse al corriente con la edad resultaron en niveles de respuestas del anticuerpo IgG anti-polisacárido capsular para cada uno de los 13 serotipos que es al menos comparable con los de una serie primaria de tres dosis en lactantes.

Administración Simultánea con Otras Vacunas. En los estudios 004, 3005 y 3008, se administraron vacunas pediátricas de rutina en la misma visita que la PREVENAR 13V®. Las respuestas inmunes a los antígenos seleccionados de las vacunas concomitantes se compararon en niños que recibieron la vacuna pneumocócico 7-valente conjugada y la PREVENAR 13V®. La proporción de los que respondieron a los niveles de anticuerpos pre-especificados se muestra en la Tabla 4. Las respuestas a todos los antígenos en los receptores de la PREVENAR 13V®fueron similares a las de los receptores de la vacuna pneumocócica 7-valente conjugada y cumplieron los criterios formales de no-inferioridad. Las respuestas a varicela medidas por un kit comercial de ELISA en célula completa, diseñado para detectar inmunidad después de la infección natural, fueron bajas en ambos grupos, pero no hubo evidencia de interferencia con la respuesta inmune por la PREVENAR 13V®administrada concomitantemente.

Datos preclínicos de seguridad: Un estudio de toxicidad en conejos con dosis intramuscular repetida (5 dosis IM) de vacuna neumocócica 13-valente conjugada generó respuestas de anticuerpos contra serotipos específicos y no demostró ningún evento adverso local o sistémico significativo. Además, no se observaron manifestaciones adversas significativas en un estudio de tolerancia local a una sola dosis IM en conejos. En estudios de seguridad farmacológica con dosis subcutánea única de vacuna neumocócica 13-valente conjugada en ratas o monos, no hubo efectos en el sistema nervioso central, aparato respiratorio o cardiovascular. En estudios de toxicidad con dosis repetidas (7 dosis SC) en ratas y monos, no se observaron eventos adversos significativos. Además, en un estudio de toxicidad con dosis repetidas (5 dosis SC) en ratas jóvenes, no se observaron eventos adversos significativos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a cualquier componente de la vacuna, incluido el toxoide diftérico.

Precauciones generales: No hay datos de seguridad e inmunogenicidad de Prevenar 13V®disponibles para niños en grupos específicos en mayor riesgo de enfermedad neumocócica invasiva (por ejemplo, niños con disfunción esplénica congénita o adquirida, infección por VIH, neoplasia maligna, síndrome nefrótico). Los niños en estos grupos pueden tener una menor respuesta de anticuerpos a la inmunización activa debido al deterioro de la reacción inmunológica. En grupos de alto riesgo, la vacunación se debe considerar en forma individual. Datos limitados han demostrado que la vacuna neumocócica heptavalente conjugada (serie primaria de tres dosis) induce una respuesta inmunológica aceptable en lactantes con enfermedad de células falciformes con un perfil de seguridad similar al observado en los grupos de riesgo no alto. El uso de la vacuna neumocócica conjugada no sustituye el uso de la vacuna neumocócica polisacárida 23-Valente (PPV23) en niños ≥ 24 meses de edad con enfermedad de células falciformes, asplenia, infección por VIH, enfermedades crónicas o que están inmunocomprometidos. No hay datos disponibles sobre la vacunación secuencial con Prevenar 13V®seguida de la vacuna neumocócica polisacárida 23-valente; los datos sobre la vacunación secuencial con la vacuna neumocócica heptavalente conjugada seguida de la vacuna PPV23 son limitados. Como con todas las vacunas pediátricas inyectables, debe considerarse el riesgo potencial de apnea cuando se administra la serie primaria de inmunización a lactantes prematuros. Debe considerarse la necesidad de monitorear por lo menos 48 horas después de la vacunación en el caso de lactantes muy prematuros (nacidos ≤ 30 semanas de gestación) que se mantienen hospitalizados en el momento de la administración recomendada. En este grupo de lactantes no se debe aplazar o retrasar la vacunación, ya que a ellos les proporciona un alto beneficio. Uso pediátrico: No se ha determinado la seguridad y eficacia de Prevenar 13V®en niños menores de 6 semanas o en el 6° cumpleaños o después (ver la sección Dosis y administración). Uso geriátrico: No se ha determinado la seguridad y eficacia de Prevenar 13V®en las poblaciones geriátricas (ver la sección Dosis y Administración). Advertencias especiales: Como con todas las vacunas inyectables, siempre se debe disponer de tratamiento y supervisión médica en caso de un evento anafiláctico raro después de la administración de la vacuna (ver la sección Reacciones adversas). Las enfermedades menores, como infección respiratoria leve, con o sin fiebre baja, generalmente no son contraindicaciones para la vacunación. La decisión de administrar o retrasar la vacunación debido a una enfermedad febril en curso o reciente depende en gran medida de la severidad de los síntomas y de su etiología. La administración de Prevenar 13V®debe posponerse en personas que padezcan enfermedades febriles agudas severas. Al igual que cualquier inyección intramuscular, Prevenar 13V®se debe administrar con precaución a los lactantes y niños con trombocitopenia o cualquier trastorno de coagulación o los que están recibiendo tratamiento anticoagulante. Prevenar 13V®sólo protegerá contra los serotipos de Streptococcus pneumoniae incluidos en la vacuna, y no protegerá contra otros microorganismos que causen enfermedad invasiva, neumonía u otitis media. Esta vacuna no se debe usar para el tratamiento de infecciones activas. Como con cualquier vacuna, Prevenar 13V®puede no proteger a todas las personas que están recibiendo la vacuna de la enfermedad neumocócica.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Embarazo: No se ha determinado la seguridad durante el embarazo. Lactancia: No se ha determinado la seguridad durante la lactancia. Se desconoce si los antígenos de la vacuna o anticuerpos se excretan en la lecha humana.

Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas previstas se presentan en las categorías de frecuencia del CIOMS: Muy comunes ≥ 10%. Comunes: ≥ 1 % y < 10 %. Poco comunes: ≥ 0.1% y < 1%. Raras: ≥ 0.01% y < 0.1%. Muy raras: < 0.01%. Reacciones adversas de estudios clínicos con Prevenar 13V®. Esos datos son de estudios clínicos en los que se administró Prevenar 13V®simultáneamente con otras vacunas infantiles de rutina. Trastornos de metabolismo y alimentación. Muy comunes: Disminución del apetito. Trastornos psiquiátricos. Muy comunes: Irritabilidad. Poco comunes: Llanto. Trastornos del sistema nervioso. Muy comunes: Somnolencia/aumento del sueño, sueño agitado/disminución del sueño. Poco comunes: Crisis convulsivas (i