TRATOBEN

Denominación genérica: Metotrexato.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. El frasco ámpula con liofilizado contiene: Metotrexato sodico equivalente a 50 mg, 500 mg y 1 g de metotrexato. Excipiente cs 1 frasco ámpula. Diluyente recomendado: Agua inyectable 5 ml, 20 ml y 40 ml.

Indicaciones terapéuticas: Como agente antineoplásico: TRATOBEN®está indicado en los siguientes casos: Cáncer de pulmón en especial carcinoma de células pequeñas, cáncer de mama, carcinoma epidermoide de cabeza y cuello, carcinoma testicular, de vejiga, cérvix, ovario y en osteosarcoma. Como tratamiento en leucemia linfocítica aguda y subaguda en niños y adultos, tratamiento y profilaxis de leucemia meningea, tratamiento de linfoma de Burkitt, no Hodgkin y en micosis fungoide. En tumores trofoblásticos como mola hidatiforme, coriocarcinoma y corioadenoma destruens. En otras entidades no neoplásicas: TRATOBEN®se indica también como agente antipsoriático. Además, el metotrexato ha sido utilizado en el tratamiento de artritis reumatoide, artritis psoriática, síndrome de Reiter, pénfigo, dermatomiositis y en algunas dermatosis ictiosiformes entre otras dermatosis.

Farmacocinética y farmacodinamia: El metotrexato es un antimetabolito del ácido fólico que actúa por medio de la inhibición de la enzima dihidrofolato reductasa, una enzima que se encarga de reducir el dihidrofolato a tetrahidrofolato que es un cofactor necesario para la síntesis de purinas y del timidolato, componente esencial del DNA celular. El metotrexato penetra a la célula por transporte activo y una vez dentro de ésta, es poliglutamizado por medio de la enzima folipoliglutamasa, la cual prolonga la retención del medicamento incrementando su citotoxicidad. Esta poliglutamilación también inhibe a enzimas folato dependientes y a la enzima timidilato sintetasa que de igual forma se requieren para la síntesis de DNA, RNA y proteínas, reduciendo así, el crecimiento celular. El metotrexato es citotóxico durante la fase S del ciclo celular y tiene mayor afinidad por los tejidos con altos índices de proliferación celular como son neoplasias, células epiteliales psoriásicas, médula ósea, mucosa de la cavidad oral y del tracto gastrointestinal, células de la vejiga urinaria, células fetales y espermatogonias. Cuando el metotrexato se administra por vía oral la absorción es muy variable y parece ser dosis dependiente. A dosis de 25 mg/m2o menores, el metotrexato es absorbido rápida y completamente, no así a dosis de 80 mg/m2de superficie corporal o mayores donde la absorción es pobre. Posterior a la administración endovenosa o intramuscular el metotrexato alcanza concentraciones plasmáticas máximas a los 30 a 60 minutos y por vía oral a las 2 horas aproximadamente. El metotrexato se distribuye ampliamente en los tejidos corporales principalmente en los riñones, hígado, vías biliares, bazo y piel. El metotrexato cruza la barrera placentaria y se distribuye en la leche materna. Aproximadamente el 50% del medicamento se une a proteínas plasmáticas. La vida media depende también de la cantidad del metotrexato administrado; a dosis bajas es de 3 a 10 horas y a dosis altas de 8 a 15 horas. El metabolismo del metotrexato ocurre a nivel hepático, aunque no parece producirse significativamente. La eliminación es principalmente por vía renal, hasta el 90%, mediante combinación de secreción tubular activa y filtración glomerular, el resto se elimina por vía biliar.

Contraindicaciones: TRATOBEN®está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal y hepática severa. Asimismo, en aquellos con depresión de la médula ósea y durante el embarazo y la lactancia. No se utilice TRATOBEN®en personas con hipersensibilidad conocida al metotrexato.

Precauciones generales: TRATOBEN®solo debe ser utilizado por médicos con experiencia en el manejo de antimetabolitos. El uso de regímenes de dosis altas de TRATOBEN®utilizadas en el tratamiento del osteosarcoma requiere de especial cuidado. Los regímenes de altas dosis para otros estados neoplásicos aun no han sido establecidos. Se deberá informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de toxicidad y de la necesidad de acudir de inmediato a su médico si esto ocurre. Se deberán de realizar pruebas de laboratorio incluyendo biometría hemática completa, perfil renal y hepático y radiografías de tórax previo al tratamiento. Las dosis altas de TRATOBEN®nunca deben ser administradas sin la protección de ácido folínico para prevenir las reacciones tóxicas. Cuando se utilice el metotrexato por vía intratecal, se debe tener la seguridad de utilizar los preparados libres de conservadores. No se debe de utilizar concomitantemente TRATOBEN®por vía intratecal con radioterapia del Sistema Nervioso Central. Los procesos infecciosos deberán ser tratados antes del inicio del tratamiento con metotrexato. El metotrexato puede causar reacciones adversas en el tracto urinario como cistitis y hematuria. TRATOBEN®se puede distribuir en los compartimentos del tercer espacio, provocando entidades tales como ascitis o derrames pleurales, los que podrán servir como sitios de almacenamiento alterando la eliminación y favoreciendo su toxicidad. La deshidratación puede aumentar las concentraciones plasmáticas del medicamento incrementando el riesgo de toxicidad.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: TRATOBEN®es altamente teratógeno y puede causar muerte fetal y aborto, por lo que las mujeres en edad reproductiva con posibilidades de embarazo no deberán recibir TRATOBEN®hasta descartar toda sospecha del mismo. TRATOBEN®se distribuye en la leche materna por lo que debido a su potencial de causar efectos adversos en el recién nacido se deberá tomar la decisión de suspender el medicamento o la lactancia tomando en cuenta los posibles riesgos del lactante contra los beneficios maternos.

Reacciones secundarias y adversas: Generalmente, la incidencia y severidad de las reacciones agudas adversas están en relación con la dosis y frecuencia de la administración de TRATOBEN®y con su actividad citotóxica sobre los tejidos de mayor proliferación celular. Por lo tanto, las reacciones adversas mas comunes incluyen estomatitis, gingivitis, faringitis, náuseas, vómito, diarrea, leucopenia y malestar gastrointestinal. Otras reacciones menos frecuentes incluyen malestar general, fatiga, escalofríos, fiebre, mareos y menor resistencia a las infecciones. Otros efectos adversos reportados en varios aparatos y sistemas con el uso de TRATOBEN®son:Piel:Eritema, prurito, urticaria, fotosensibilidad, despigmentación, equimosis, telangiectasias, acné y furunculosis. Las lesiones de psoriasis pueden agravarse con las exposiciones a la luz ultravioleta. Sistema hematológico:Depresión de la médula ósea, anemia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, hipogamaglobulinemia, hemorragias en varios sitios y septicemia. Aparato gastrointestinal:Gingivitis, estomatitis, anorexia, náusea, vómito, diarrea, hematemesis, ulceración y sangrado gastrointestinal, enteritis, hepatotoxicidad incluyendo la atrofia aguda, necrosis, hígado graso, fibrosis periportal y/o cirrosis hepática. Sistema urogenital:Insuficiencia renal, nefropatía severa, azoemia, hematuria, defectos de la espermatogénesis y ovogénesis, infertilidad, abortos, muerte y anomalías fetales. Sistema respiratorio:Pneumonitis intersticial, fibrosis intersticial, eosinofilia reversible, infiltrados pulmonares y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Sistema nervioso central: Se han reportado datos de neurotoxicidad cuando se utiliza el metotrexato por vía intratecal, como cefalea, letargia, visión borrosa, afasia, irritabilidad, hemiparesia, disfunción motora, leucoencefalopatía, parálisis de nervios craneales, aracnoiditis, convulsiones y demencia. Otros efectos atribuidos al uso del metotrexato son cambios metabólicos como precipitación de diabetes y efectos osteoporóticos.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Debido a que TRATOBEN®se une parcialmente a proteínas plasmáticas el uso concomitante con medicamentos como salicilatos, sulfonamidas, sulfonilureas, fenitoína, fenilbutazona, tetraciclinas, cloranfenicol y el ácido para aminobenzóico, pueden incrementar el riesgo de toxicidad debido al desplazamiento del metotrexato por estos medicamentos. Además, los ácidos grasos débiles como los salicilatos pueden retrasar la excreción renal favoreciendo su acumulación y de igual forma su toxicidad. Asimismo, el uso concomitante con medicamentos nefrotóxicos o hepatotóxicos incluyendo el alcohol y agentes quimioterapéuticos como el cisplatino pueden incrementar los riesgos de toxicidad sobre estos órganos. Algunos antibióticos orales como el cloranfenicol, tetraciclina y otros de amplio espectro pueden disminuir la absorción del metotrexato o interferir con la circulación enterohepática por disminución de la flora bacteriana intestinal, suprimiendo el metabolismo del medicamento por las bacterias. El probenecid disminuye el transporte tubular renal del metotrexato por lo que se deberá monitorizar cuidadosamente al paciente. Los compuestos vitamínicos que contienen ácido fólico o sus derivados pueden disminuir la respuesta de la administración sistémica de TRATOBEN®. Así, el ácido folínico puede reducir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistas del ácido fólico, procedimiento conocido como terapia de rescate con ácido folínico. La trimetoprima-sulfametoxazol puede incrementar el riesgo de depresión de la médula ósea cuando se utiliza en combinación con metotrexato, posiblemente por su efecto antifolato.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se deberán realizar monitoreos de los perfiles hematológicos, hepáticos y renales para detectar oportunamente cualquier dato de toxicidad. Puede existir elevación transitoria de las concentraciones de la transaminasa glutámico oxalacética (TGO) cuando se administra el metotrexato a dosis altas. Asimismo, puede aparecer hiperuricemia y hematuria.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Algunos agentes antineoplásicos han demostrado tener el potencial de causar malignidad secundaria retardada, aunque no se conoce si dicha malignidad está relacionada con efectos de mutagenicidad o de inmunosupresión. Los agentes antimetabolitos han demostrado ser carcinogénicos en animales aunque en menor medida que los agentes alquilantes. Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y controlados en humanos en relación al riesgo de desarrollar neoplasias. TRATOBEN®no deberá de administrarse a mujeres con potencial de embarazo hasta que éste quede excluido ya que es teratogénico pudiendo ocasionar anomalías fetales, abortos y muerte fetal. TRATOBEN®causa defectos de la espermatogénesis con oligoespermia y alteraciones menstruales llegando a interferir con la fertilidad.

Dosis y vía de administración: TRATOBEN®puede ser administrado por vía intravenosa, intramuscular o intratecal. Seguridad en el manejo de metotrexato: 1.- Las soluciones de metotrexato deben ser administradas preferentemente en una cámara de flujo laminar utilizando ropa y guantes de protección. Si no se dispone de una cámara de flujo, use gafas y respirador para una protección adicional. 2.- Las jeringas y frascos ámpula utilizados deben ser manejados como otros materiales peligrosos. 3.- En caso de contaminación realice lo siguiente: recoja los frascos estrellados cautelosamente. Lave las superficies con abundante agua fría y seque cuidadosamente. - Coloque los frascos rotos y los materiales utilizados dentro de una bolsa de cierre hermético. - Marque la bolsa con las advertencias necesarias y manéjelas como material peligroso. 4.- Si la piel se expone a la solución, enjuague primero con agua fría a chorro, luego lave con agua y jabón. 5.- Si la solución se pone en contacto con los ojos, enjuague con abundante agua fría y acuda de inmediato con el oftalmólogo. Las dosis recomendadas para estados neoplásicos en adultos son: Neoplasias trofoblásticas: Coriocarcinoma: De 15 a 30 mg vía intramuscular al día por 5 días, el esquema de tratamiento se repite de 3 a 5 veces con intervalos de 1 a 2 semanas entre cada tratamiento. Por lo general, el tratamiento se repite por 2 ó 3 ocasiones después de la normalización de los niveles de hormona gonadotrofina coriónica urinaria (HCG). Los parámetros de evaluación del tratamiento se hacen en base a la determinación de HCG en orina de 24 horas que deberán de retornar a valores normales o a menos de 50 U/ 24 horas dentro del tercer a cuarto ciclo de tratamiento. Mola hidatiforme: Se recomienda utilizar TRATOBEN®como quimioterapia profiláctica ya que se sabe que esta entidad precede al coriocarcinoma. Corioadenoma destruens: Se considera que el corioadenoma destruens es una forma invasiva de mola hidatiforme. En todos los casos de enfermedad trofoblástica la dosificación es similar. Leucemia: La remisión de los síntomas de leucemia linfoblástica aguda son más comúnmente vistos en niños y adolescentes que utilizan quimioterapia, que en pacientes con edad avanzada. TRATOBEN®solo o en combinación con corticoesteroides produce remisiones rápidas y efectivas en leucemia linfoblástica aguda. Para inducción: 3.3 mg por m2de superficie corporal, por día vía intramuscular. en combinación con prednisona 60 mg/m2de superficie corporal. Para mantenimiento:30 mg por m2de superficie corporal, cada semana, vía intramuscular. ó 2.5 mg por m² de superficie corporal cada 14 días vía intramuscular. Micosis fungoide: 50 mg por vía intramuscular una vez por semana o 25 mg 2 veces por semana. Leucemia Meningea: Inducción 12 mg por m2de superficie corporal a intervalos de 2 a 5 días por vía intratecal hasta que el recuento celular del líquido cefalorraquideo (LCR) regrese a la normalidad. Profilaxis:12 mg a 15 mg por m2de superficie corporal a intervalos variables de acuerdo al criterio del médico. Osteosarcoma: 12 g por m2de superficie corporal por infusión continua intravenosa, en un lapso de 4 a 6 horas seguida de terapia de rescate con INNEFOL (ácido folínico) (usualmente 15 mg por vía oral cada 6 horas por 10 dosis iniciando 24 horas después de que se administró la infusión de metotrexato) en las semanas 4,5,6,7,11,12,13,15,16,29,30,44 y 45 postquirúrgicos y en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Las dosis recomendadas para estados neoplásicos en niños son: Leucemia meningea infantil: Niños de menos de 1 año, 6 mg por m2de superficie corporal. Niños entre 1 y 2 años, 8 mg por m2de superficie corporal. Niños entre 2 y 3 años, 10 mg por m2de superficie corporal. Niños mayores de 3 años, 12 mg por m2de superficie corporal. La vía de administración es intratecal cada 2 a 5 días hasta que el recuento celular del LCR retorne a la normalidad. Otras neoplasias: 20 a 40 mg por m2de superficie corporal por vía intramuscular, una vez por semana. Las dosis recomendadas para estados no neoplásicos en adultos son: Psoriasis y artritis reumatoide: De 10 a 25 mg por semana hasta que se alcance la respuesta clínica por vía intravenosa. (Se recomienda una dosis de prueba de 5-10 mg para detectar alguna idiosincrasia al medicamento). Una vez alcanzada la respuesta óptima se deberá reducir la dosis a la menor cantidad posible y por un período de descanso lo mas prolongado posible.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Las manifestaciones clínicas de la sobredosis con metotrexato están en relación con los efectos citotóxicos sobre los tejidos de mayor proliferación, por lo tanto anorexia, evacuacion sanguinolenta, leucopenia, depresión de la médula ósea y coma son los rasgos principales de la intoxicación aguda con metotrexato. El antídoto de elección para el manejo de la sobredosis o la ingesta accidental de TRATOBEN®es el ácido folínico que disminuye la toxicidad bloqueando el efecto del metotrexato. El ácido folínico debe ser administrado lo mas pronto posible ya que el intervalo de tiempo entre la administración de TRATOBEN®y el inicio del tratamiento con ácido folínico modifica la efectividad de este para contrarrestar los efectos tóxicos del metotrexato. El ácido folínico puede ser administrado por vía oral, intramuscular o por inyección intravenosa en bolo o por infusión y se recomienda utilizar una dosis igual o mayor de ácido folínico que la usada de metotrexato dentro de la primera hora, generalmente 10 mg por m2de superficie corporal y se pueden administrar dosis adicionales cada 6 horas hasta que las concentraciones de metotrexato disminuyan a 5 x 10-8M. En casos de sobredosis graves son necesarias medidas de apoyo como alcalinización de la orina e hidratación para prevenir la precipitación del TRATOBEN®y sus metabolitos en los túbulos renales.

Presentación(es): Caja con 1 frasco ámpula con liofilizado de 50 mg, 500 mg y 1 g.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en lugar fresco (de 8° C a 15° C). Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Se venta requiere receta médica. Este medicamento deberá ser administrado por médicos especialistas con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se administre durante el embarazo y la lactancia. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. Medicamento de alto riesgo.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Laboratorios Pisa, S.A. de C.V. Miguel Angel de Quevedo No. 555. Col Romero de Terreros, Delegación Coyoacán. 04310 México, D.F.

Número de registro del medicamento: 103M2000 SSA IV.

Clave de IPPA: IEAR-106832/RM2000.