ALISYD

Denominación genérica: Prednicarbato 0,1%.

Forma farmacéutica y formulación: Cada g de crema contiene: Prednicarbato 1 mg. Excipiente cbp 1g. Cada 100g de crema contiene: Prednicarbato 0,1g. Excipiente cbp 100g.

Indicaciones terapéuticas: ALISYD®crema está indicado como tratamiento de primera elección y/o coadyuvante de las siguientes dermatitis eccematosas: dermatitis atópica. Dermatitis por contacto. Dermatitis por contacto alérgica. Psoriasis. Otras indicaciones: liquen simple crónico. Liquen plano hipertrófico. Granuloma anular. ALISYD®crema 0,1% puede emplearse, bajo vigilancia médica, en pacientes pediátricos mayores de un año de edad; sin embargo la eficacia y seguridad del fármaco no se ha establecido por un período mayor de tres semanas.

Farmacocinética y farmacodinamia: Prednicarbato corresponde a un doble éster no halogenado derivado de la prednisolona. El nombre químico de prednicarbato corresponde a: 11b,17,21-trihidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona 17-(etil carbonato) 21-propionato; su fórmula corresponde a C27H36O8y su peso molecular es de 488.58. Farmacología clínica: al igual que otros corticoesteroides tópicos, prednicarbato posee propiedades antiinflamatorias, antipruriginosas y vasoconstrictoras. Su efecto antiinflamatorio está asociado con la inhibición en la síntesis de IL-1aderivada de los queratinocitos. Sin embargo esta citocina también es sintetizada por los fibroblastos dérmicos; su acción autócrina es de tipo mitógeno e induce además la síntesis de colagenasa y de IL-6, ambas relacionadas con el engrosamiento de la piel (queratosis). Uno de los principales mecanismos de acción de los corticoesteroides tópicos es la inhibición de citocinas pro-inflamatorias como IL-1atanto en queratinocitos como la derivada de fibroblastos teniendo de esta forma además del efecto antiinflamatorio un efecto atrofogénico. Otro aspecto importante dentro del mecanismo de acción de los corticoesteroides tópicos es su efecto sobre unas proteínas denominadas lipocortinas dentro de las cuales se encuentra la fosfolipasa A2. Actualmente se sabe que estas proteínas controlan la biosíntesis de potentes mediadores pro-inflamatorios como prostaglandinas y leucotrienos al inhibir la liberación de sus precursores comunes como el ácido araquidónico. Farmacocinética: la extensión de la absorción percutánea de los esteroides tópicos, como se mencionó anteriormente, está determinada por varios factores dentro de los cuales destaca el vehículo así como la integridad de la barrera epidérmica. El uso oclusivo de hidrocortisona durante 24 horas no ha demostrado incremento en la penetración; sin embargo la oclusión de hidrocortisona durante 96 horas incrementa de forma importante la penetración. Los procesos inflamatorios en la piel así como otras dermatosis que afectan la integridad de la barrera incrementan la absorción percutánea. Estudios realizados con prednicarbato crema 0,1% indican que este corticoesteroide se encuentra en un rango de mediana potencia comparado con otros corticoesteroides tópicos. Estudios clínicos: ALISYD®crema 0,1% puede emplearse, bajo vigilancia médica, en pacientes pediátricos mayores de un año de edad; sin embargo la eficacia y seguridad del fármaco no se ha establecido por un período mayor de tres semanas. El sustento de la eficacia y seguridad terapéutica durante tres semanas se basa en un estudio realizado con 59 pacientes pediátricos con edades entre 4 meses y 12 años de edad portadores de dermatitis atópica. Ninguno de estos pacientes mostró evidencia de supresión en el eje hipotálamo-hipófisis-glándula adrenal. Dentro de los efectos adversos reportados en este estudio se reportó atrofia en 5 pacientes (8%), en tres de ellos se observaron telangiectasias 3/59 (5%). La eficacia y seguridad terapéutica en niños menores de un año no ha sido determinada, por lo cual su uso no está recomendado. Debido a la importante relación existente entre el área de superficie corporal y la masa corporal, los pacientes pediátricos presentan un riesgo mayor que los adultos de presentar supresión en el eje hipotálamo-hipófisis-glándula adrenal y síndrome de Cushing cuando se emplea de forma inadecuada y/o por períodos prolongados corticoesteroides tópicos. Asimismo presentan un riesgo importante de desarrollar insuficiencia adrenal durante o al finalizar el tratamiento con corticoesteroides tópicos. En dos estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego Haniffin y cols. Compararon la eficacia y seguridad terapéutica de prednicarbato crema 0,1% tanto con el propio vehículo (crema emoliente) como con valerato de betametasona 0,1% crema en el tratamiento de pacientes con dermatitis atópica. La edad de los pacientes en el caso de los niños fue en promedio de 12 años y en el caso de las niñas de 18 años. El tratamiento asignado a cada paciente se aplicó dos veces/día durante 21 días. Los pacientes tratados con prednicarbato mostraron una mejoría clínica importante a partir del 8° día de tratamiento comparado con el grupo tratado con el vehículo (p ≤ 0,05). Con respecto al valerato de betametasona, prednicarbato mostró una igualdad en cuanto a mejoría clínica (Tabla 2).

Dobles ésteres no halogenados de prednisolona o hidrocortisona aplicados tópicamente poseen un bajo potencial atrofogénico. Sin embargo la actividad, la relación riesgo/beneficio y por ende la superioridad sobre otros glucocorticoides tópicos convencionales no está del todo definida. Por ello Schafer y cols. realizaron un estudio comparativo entre prednicarbato (0,025%), aceponato de hidrocortisona (0,25%) y buteprato de hidrocortisona (0,1%) vs valerato de betametasona (0,1%), hidrocortisona y teniendo como control dos vehículos. Se reclutaron un total de 60 voluntarios sanos. Los modelos a analizar incluyeron en el ensayo de blanqueamiento (oclusivo y no oclusivo), eritema inducido por radiación UV y dermatitis por contacto ocasionada por dodecil sulfato de sodio. La relación riesgo/beneficio se determinó por la actividad de cada uno de los activos mencionados en modelos establecidos así como la disminución del engrosamiento cutáneo. Los resultados mostraron que la actividad del prednicarbato se incrementó en una forma dosis-dependiente. Prednicarbato 0,25% e hidrocortisona (ésteres dobles) mostraron una potencia equivalente a valerato de betametasona y superior a hidrocortisona y los vehículos empleados en todas las pruebas realizadas. Una ventaja que se observó fue que el vehículo del prednicarbato no presentó reacciones adversas como dermatitis por contacto. Con este estudio se concluye que prednicarbato y aceponato de hidrocortisona corresponden a corticoesteroides de mediana potencia cuya eficacia es superior a la de valerato de betametasona debido a la disminución en la relación riesgo/beneficio; esto implica menor riesgo con mayor beneficio, por lo cual resulta una opción terapéutica viable para pacientes con dermatitis atópica con recaídas frecuentes. Moshang realizó un estudio para comprobar la eficacia y seguridad terapéutica de prednicarbato crema 0,1% en niños con dermatitis atópica. Se trató de un estudio multicéntrico con duración de tres semanas. La cohorte del estudio estuvo conformada por un total de 55 niños con edades desde 4 meses de edad hasta 12 años, todo ellos con diagnóstico definitivo de dermatitis atópica. A lo largo del estudio se realizaron determinaciones séricas de cortisol con el objetivo de determinar una posible supresión del eje hipotálamo-hipófisis-glándula adrenal; para ello se administraron vía intravenosa 250 mg de cosyntropin los días 1 y 22 del estudio. Los resultados no mostraron ningún efecto sistémico. Prednicarbato mostró mejoría importante, basada en evaluaciones globales de los signos y síntomas característicos de esta dermatosis. Con lo anterior se demostró que prednicarbato crema 0,1% es un corticoesteroide seguro y efectivo para el tratamiento de dermatitis atópica en pacientes pediátricos durante un período de 3 semanas. Lubach y cols. realizaron un estudio dirigido a determinar el grado de adelgazamiento de la piel posterior a la aplicación tópica de varios esteroides de mediana y alta potencia; para lograrlo emplearon modelos murinos. La metodología empleada se concretó a un dispositivo mecánico de medición. El efecto observado por prednicarbato fue comparable al de otros corticoesteroides tópicos: amcinonida, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, diacetato de diflorasona y acetato de hidrocortisona. Los resultados mostraron que prednicarbato mostró un importante adelgazamiento de la piel y al igual que otros esteroides como efecto adverso se reportó atrofia aunque en menor grado. Schfer-Korting M y cols. realizaron tres estudios al azar, doble ciego, con 60 sujetos sanos (21 hombres y 39 mujeres) con un rango de edad de 22 a 39 años; promedio 30 años. Se probaron emulsiones de aceite en agua con prednicarbato del 0,05% al 0,5% (17-etilcarbonato 21-propionato de prednisolona). Dos de éstos contenían 0,25% y 0,5% de este glucocorticoide y el contenido de agua fue reducido al 50%, por lo tanto el contenido de agua fue menor comparado con la crema comercial. Las otras preparaciones fueron cremas con hidrocortisona 1%, aceponato de hidrocortisona 0,1%, buteprato de hidrocortisona 0,1% y 17-valerato de betametasona. Se realizó una prueba de blanqueamiento en 24 sujetos según McKenzie y Stoughton, en 13 áreas de la espalda con cada uno de los componentes en cada área y una como referencia, se colocaron por 6 horas y la respuesta se midió a las 7, 8, 10, 12, 24, 32 y 48 horas después de la aplicación. Para el análisis se tomaron en cuenta el enrojecimiento de la piel y el color total de la misma, comparada con el área de control. La prueba de eritema por UV se realizó en 18 sujetos en la espalda: se irradió con una lámpara UV 800 que irradia principalmente UVB, la sensibilidad individual (dosis mínima eritema [MED]) se valoró 24 horas antes del estudio. Se aplicaron dos valores MED en 10 áreas, después de la irradiación se aplicaron las preparaciones en 9 sitios dejando uno como control. Se valoraron los sitios a las 24 y 48 hrs de manera visual y por cromatografía. La dermatitis inducida por dodecil sulfonato de sodio 5% (SDS) se experimentó en 18 sujetos según Imokawa et al. sobre las áreas de los pliegues en el antebrazo por 30 minutos. El área de prueba fue tratada con 0,1 ml de prednicarbato crema 0,25% (contenido de agua normal) en nueve sujetos y el respectivo vehículo en los otros después de 30 minutos de la aplicación del SDS y después cuatro días consecutivos dos veces al día (mañana y noche). Se valoró el área dos horas después de la aplicación matutina, quedando de esta manera antes del SDS, 24, 48, 72 y 96 horas después, se valoró el eritema y escamas. Se tomaron réplicas de la superficie de la piel con material dental. Las impresiones fueron investigadas buscando cambios estructurales en la superficie de la piel. Finalmente se midió la pérdida transepidérmica de agua (TEWL) y el color de la luz reflejada se determinó por cromatometría. Las áreas de prueba fueron inspeccionadas en cada visita para buscar eventos adversos. La relación riesgo - beneficio de prednicarbato, de aceponato de hidrocortisona y de 17-valerato de betametasona fue calculada por la actividad del análisis del blanqueamiento de la piel y la prueba de eritema por ultravioleta dividido por el porcentaje de reducción en el grosor de la piel después de una aplicación de dos veces al día por seis semanas. Relación entre concentración y respuesta: en el análisis del blanqueamiento de la piel, se observó pronunciada actividad siete horas después de la administración de los glucocorticoides tanto en la aplicación ocluida como no ocluida. A las 24 horas se detectó una respuesta de blanqueamiento, y a las 32 horas el color de la piel había retornado a su tono normal. La respuesta vs los perfiles de tiempo declinaron en paralelo con el prednicarbato en todas sus concentraciones y los otros glucocorticoides. Se observó una actividad de prednicarbato dependiente de la concentración tanto en el análisis vasoconstrictor como en el eritema inducido por radiación ultravioleta. Sin embargo los cambios en el enrojecimiento y el color total de la piel fueron menos discriminativos comparado con la calificación visual. Después de la aplicación oclusiva del medicamento, la calificación de blanqueo después del prednicarbato 0,025%, 0,1% y 0,25% difirieron del vehículo respectivo (p≤0,005). Esto también fue aplicable para el prednicarbato 0,5% aplicado en un vehículo lipofílico, mientras que la actividad después de la preparación 0,25% fue menos pronunciada comparada con la preparación comercial y no difirió del blanqueamiento inducido por vehículos libres de medicamento. En la aplicación no oclusiva, el prednicarbato fue menos potente. La calificación de blanqueo promedio fue reducida por un 74% comparado con los efectos del modo oclusivo; sin embargo se obtuvo una relación concentración-respuesta muy clara. Debido a la actividad antiinflamatoria de las preparaciones de base, la actividad del prednicarbato no se volvió obvia con la menor concentración (0,05%) en el eritema inducido por ultravioleta. La supresión del eritema de las mayores concentraciones (0,1% y 0,25%) no difirió significativamente del efecto causado por los vehículos. A parte del análisis del blanqueamiento de la piel y el eritema inducido por rayos UV ni el prednicarbato crema 0,25% ni su respectivo vehículo fueron activos en la dermatitis inducida por SDS. El parámetro más sensible fue el TEWL. Veinte minutos después de la irritación el TEWL fue de 8,8 a 9,8 gm/m2/hr y por tanto se incrementó un 29% la línea basal (6,9 a 7,9gm/m2/hr). En las áreas de referencia que no recibieron ningún tratamiento, TEWL no cambió comparado con los valores basales. En las áreas de control y las áreas tratadas con prednicarbato crema o las áreas de base, el TEWL se mantuvo elevado durante todo el período de observación. A las 96 horas el incremento promedio fue 1,4 y 1,6 gm/m2/hr para las áreas que recibieron prednicarbato y su vehículo comparado con 2,1 gm/m2/hr para las áreas de control tratadas únicamente con SDS. El SDS indujo únicamente un ligero enrojecimiento. La calificación visual fue casi todo el tiempo de cero. La descamación pareció ser ligeramente más intensa, la suma de las calificaciones alcanzó hasta un 7 en las áreas de control y un uno como máximo en aquellas que recibieron el vehículo, y hasta 6 cuando fueron tratadas con prednicarbato crema 2 veces al día. En el modo oclusivo de la prueba del blanqueamiento de la piel, el prednicarbato 0,25% (crema convencional) parece ser equipotente a 17-valerato de betametasona. El prednicarbato crema 0,25% fue superior a la hidrocortisona crema pero menos potente comparado con buteprato de hidrocortisona crema (p≤0,05). El aceponato de hidrocortisona también pareció ser superior a prednicarbato. Sin embargo, debido a la mayor diseminación en la actividad del aceponato de hidrocortisona, la diferencia no fue significativa (p >0,05). Debido a la disminución de la actividad en la aplicación abierta, el prednicarbato pareció ser menos potente en este modo el 17-valerato de betametasona y ambas hidrocortisonas de dobles ésteres (p≤0,05). En la prueba de eritema inducido por UV, sólo las actividades del 17-valerato de betametasona y buteprato de hidrocortisona excedieron aquellos de la crema base (p≤0,05). Sin embargo, las diferencias en las actividades de los diferentes glucocorticoides tópicos comparados con prednicarbato no se detectaron. Las reacciones adversas tópicas no se detectaron por el investigador y no se reportó ninguna por los sujetos. No cambiaron durante el estudio la biometría hemática, la creatinina sérica, el aspartato de aminotransferasa, la alanino aminotransferasa y la gama glutamil transferasa. Basándose en la actividad del blanqueamiento de la piel en los modelos de prueba y el potencial atrofogénico, fueron calculadas las relaciones riesgo/beneficio del prednicarbato, el 17-valerato de betametasona y el aceponato de hidrocortisona. Comparando las relaciones, los glucocorticoides de dobles ésteres no halogenados parecen ser superiores al glucocorticoide éster fluorinado. La diferencia no fue muy obvia con el análisis del blanqueamiento de la piel, para la cual las relaciones de los glucocorticoides dobles ésteres no halogenados excedieron el doble de aquellas del valerato de betametasona.

Contraindicaciones: ALISYD®crema 0,1% está contraindicado en aquellos pacientes con historia de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la formulación. ALISYD®crema al 0,1% no es eficaz en el tratamiento de la urticaria y está contraindicado en la rosácea. Pueden empeorar las lesiones ulceradas o infectadas. No debe utilizarse indiscriminadamente en el prurito, donde sólo será beneficioso si la causa de éste es la inflamación, y no se recomienda su uso en el acné vulgar.

Precauciones generales: La absorción sistémica de los esteroides tópicos puede producir una supresión transitoria y reversible del eje hipotálamo-hipófisis-glándula adrenal (HPA) así como una insuficiencia adrenal durante o al finalizar el tratamiento. Existen algunos reportes de manifestaciones clínicas de síndrome de Cushing, hiperglicemia y glucosuria. En aquellos pacientes que utilicen corticoesteroides tópicos de forma oclusiva en superficies corporales extensas se deberán evaluar periódicamente ante la evidencia de una supresión de este eje HPA; esto incluye estimulación con ACTH, determinación plasmática de cortisol (AM) así como cortisol urinario. En el caso de ALISYD®crema 0,1% los estudios realizados no han mostrado supresión del eje HPA cuando la dosis empleada no excede 30g/semana en pacientes adultos. En el caso de niños mayores de un año, un estudio realizado en 59 niños portadores de dermatitis atópica con afección < 20% de la superficie corporal (BSA) que emplearon prednicarbato crema 0,1% dos veces/semana durante tres semanas tampoco se reportó supresión de este eje HPA como efecto adverso. En caso de presentarse supresión del eje HPA se deberá descontinuar de forma paulatina la frecuencia de aplicación del corticoesteroide tópico o bien sustituirlo por uno de menor potencia. La recuperación total de la integridad del eje HPA se presenta posterior a la suspensión definitiva de la corticoterapia tópica. En raras ocasiones signos y síntomas derivados de la insuficiencia adrenal se pueden observar, requiriendo terapia suplementaria de corticoesteroides sistémicos. En caso de presentarse irritación en el área de superficie corporal tratada con ALISYD®crema 0,1%, ésta deberá descontinuarse implementándose bajo supervisión médica el tratamiento idóneo. Si llegaran a presentarse infecciones cutáneas (piodermias) concomitantes durante el tratamiento con ALISYD®crema 0,1%, se deberá consultar al médico especialista para que prescriba el tratamiento antimicótico ó antibacteriano según sea el caso. ALISYD®crema 0,1% no deberá emplearse en el tratamiento de dermatitis del pañal.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: los corticoesteroides han demostrado ser teratogénicos en modelos animales cuando se administran de forma sistémica a dosis relativamente bajas. Algunos de éstos también han demostrado potencial teratogénico posterior a su administración dérmica (cutánea) en modelos animales. Prednicarbato ha demostrado ser teratogénico y embriotóxico en ratas Winstar y conejos Himalayan al ser administrados de forma subcutánea durante la gestación a dosis de 45-1900 veces más a las recomendadas para uso tópico en humanos, ambos efectos muy posiblemente secundarios a su absorción percutánea mayor al 3%. En conejos se reportó incremento en el peso del hígado de las crías así como un incremento mínimo en la muerte fetal intrauterina. En algunos de los fetos se observó disminución en el peso de la placenta, incremento en el paladar hendido, alteraciones de dosificación en el esternón, onfalocele así como posturas anómalas de las 4 extremidades. Hasta la fecha no existen estudios bien diseñados en mujeres embarazadas que demuestren efectos teratogénicos secundarios al uso de ALISYD®crema 0,1%, por lo que su uso queda restringido a la opinión del médico especialista manteniendo dicho tratamiento bajo estrecha vigilancia durante el embarazo. Lactancia: se desconoce si la administración tópica de corticoesteroides pudiera dar lugar a un grado de absorción sistémica lo suficientemente significativa como para producir la excreción del producto en la leche de las madres lactantes. Los corticoesteroides administrados por vía sistémica se excretan en la leche de madres lactantes en cantidades que probablemente no tienen efectos deletéreos sobre el lactante. No obstante, se debe tomar una decisión en cuanto a continuar con la lactancia o suspender el fármaco, tomando en consideración la importancia del fármaco para la madre.

Reacciones secundarias y adversas: En un estudio clínico controlado realizado en adultos, la incidencia de reacciones adversas posiblemente o probablemente asociadas con el uso de prednicarbato crema 0,1% fue aproximadamente del 4%. Dentro de los efectos adversos reportados destacan: signos moderados de atrofia y aparición de telangiectasias. Los siguientes efectos adversos se presentan en raras ocasiones: foliculitis, erupciones acneiformes, hipopigmentación, dermatitis perioral, infecciones secundarias (micóticas o bacterianas), estrías y miliaria y por lo general están asociadas a su uso oclusivo.

Interacciones medicamentosas y de otro género: No existen estudios que demuestren la interacción de prednicarbato crema al 0,1% con el uso concomitante de emolientes así como inmunomoduladores tópicos; sin embargo es importante mencionar que prednicarbato crema 0,1% no deberá aplicarse de forma simultánea con ningún medicamento tópico ni producto cosmético tópico ya que podría ocasionar efectos adversos sobre la zona de piel donde se apliquen ambos productos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado hasta la fecha; sin embargo a altas dosis y por tiempo prolongado, pueden producir disminución de los niveles plasmáticos de hormonas corticoadrenales, efecto transitorio y reversible al suspender el tratamiento. Las siguientes pruebas pueden ser utilizadas para evaluar a los pacientes en quienes se sospecha supresión del eje hipotálamo-hipófisis-glándula: prueba de estimulación con ACTH, determinación en plasma de cortisol (matutino) y determinación de cortisol urinario.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: En un estudio realizado para determinar el efecto de prednicarbato sobre la fertilidad, embarazo y desarrollo post-natal en ratas no se observaron efectos sobre los animales progenitores ni tampoco sobre las crías, posterior a la administración subcutánea de 0,80 mg/kg. Prednicarbato ha sido valorado en la prueba de Ames en un amplio rango de concentraciones ante la presencia y ausencia de la fracción hepática microsomal S-9 y no se observó actividad mutagénica. De igual forma prednicarbato no produjo ningún cambio significativo en el número de micronúcleos de eritrocitos al administrarse un rango de 1-160 mg/kg del fármaco.

Dosis y vía de administración: Vía de administración: tópica. No está clara la frecuencia óptima de aplicación; ALISYD®crema 0,1% puede emplearse, bajo vigilancia médica, en pacientes pediátricos mayores de un año de edad dos veces al día; sin embargo la eficacia y seguridad del fármaco no se ha establecido por un período mayor de tres semanas. Con respecto a la cantidad, ALISYD®crema 0,1% no deberá exceder la cantidad de 15 g/semana en niños de 1 a 12 años de edad. En adultos no deberán utilizarse dosis mayores de 50 gramos a la semana.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: El uso excesivo y prolongado de los corticoesteroides tópicos puede deprimir la función hipófisis-adrenal, causando insuficiencia suprarrenal secundaria. Los síntomas de hipercorticismo agudo son virtualmente reversibles. Se debe tratar el desequilibrio hidroelectrolítico si es necesario. En caso de toxicidad crónica se aconseja suspender lentamente el uso de los corticoides.

Presentación(es): Caja con tubo con 40g.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese el tubo bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Leyendas de protección: No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Laboratorios Dermatológicos Darier, S.A. de C.V. Av. de los 50 Metros No. 402, CIVAC, Jiutepec, Morelos. CP. 62500, México. ®Marca registrada.

Número de registro del medicamento: 652M2005, SSA IV.

Clave de IPPA: JEAR-633022090029/RM2006.