ONDARUBIN

Denominación genérica: Idarubicina.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada frasco ámpula con liofilizado contiene: Clorhidrato de Idarubicina 5 mg. Excipiente cbp 1 frasco ámpula.

Indicaciones terapéuticas: ONDARUBIN®está indicado en la terapia de inducción para la remisión de la leucemia no linfoblástica aguda. La idarubicina también se ha utilizado en el tratamiento del cáncer de mama avanzado y en la leucemia linfoblástica aguda refractaria a otros agentes antineoplásicos de primera línea.

Farmacocinética y farmacodinamia: La idarubicina es un antibiótico derivado de la antraciclina con acciones antineoplásicas similares a las de la doxorubicina. Es producido por el hongo Streptomyces peucetius y aunque como antibiótico, no se utiliza como agente antimicrobiano. Algunas características que difieren de las otras antraciclinas son que la idarubicina se obtiene de forma sintética y tiene una alta afinidad lipofílica lo cual da como resultado un mayor índice de captación celular en comparación con la doxorubicina y la daunorubicina. El mecanismo exacto de acción de la idarubicina no se conoce por completo, pero al parecer actúa de forma similar a otros derivados de las antraciclinas interfiriendo con la síntesis de DNA por medio de la unión de la antraciclina con el DNA donde produce ruptura de las cadenas simples y las dobles intercambiando las cromátides hermanas, lo que le confiere propiedades mutagénicas y carcinogénicas. La división del DNA es probablemente consecuencia de la acción de la topoisomerasa II o bien por la generación de radicales libres. Las antraciclinas reaccionan con la citocromo P-450 reductasa microsomal en presencia de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido (NADPH) para formar radicales semiquiononas intermedios que a su vez pueden reaccionar con el oxígeno para formar radicales aniónicos superóxidos, los cuales pueden producir radicales hidróxilos y peróxidos de amonio que son altamente citotóxicos. La producción de radicales libres es estimulada significativamente por la interacción de las antraciclinas con el hierro. Además, interfieren también en la producción de otros radicales, las reacciones de transferencia de electrones intramoleculares de los intermediarios semiquinona dando como consecuencia la formación de agentes alquilantes potentes. Se cree que existen defensas enzimáticas tales como la superóxido dismutasa y la catalasa las cuales juegan un rol citoprotector importante, este efecto citoprotector es incrementado por lo antioxidantes exógenos, como el tacoferol alfa y la quelación del hierro ADR-529 o aminofostina, los cuales protegen al corazón de la toxicidad de las antraciclinas. Las antraciclinas pueden también interactuar con las membranas celulares y alternar sus funciones, al parecer estas acciones juegan un rol importante en la actividad antitumoral y en la toxicidad cardíaca de este medicamento. La idarubicina es más activa en la fase S de la división celular sin ser especifico de esta fase del ciclo. Después de la administración intravenosa, la idarubicina se distribuye rápidamente dentro de los tejidos corporales y se une ampliamente a los tejidos, con un alto volumen de distribución del 2000 litros aproximadamente. Se metaboliza ampliamente, tanto a nivel hepático como extrahepático. Su principal metabolito es el idarubicinol (13-dihidroxidarubicin) el cual es equipotente al compuesto original en cuanto a su actividad antineoplásica. La concentración plasmática máxima de la idarubicina y del idarubicinol en la médula ósea y en las células nucleadas sanguíneas son 400 y 200 veces más respectivamente a las encontradas en plasma. Las concentraciones celulares del medicamento y su metabolito disminuyen con una vida media de 15 y 72 horas respectivamente, mientras que la vida media plasmática se reporta que es de 20 a 22 horas y de acerca de 45 horas respectivamente. La idarubicina se excreta en la bilis y en menor cantidad en la orina como medicamento sin cambios y metabolitos.

Contraindicaciones: Antecedentes de hipersensibilidad a la idarubicina y/o a otras antraciclinas. El tratamiento con idarubicina no debe iniciarse en pacientes con deterioro renal y/o hepático severo o pacientes con proceso infeccioso no controlados.

Precauciones generales: Los pacientes que reciben idarubicina deberán estar bajo supervisión médica especializada y cuando menos durante la fase inicial del tratamiento deberán ser hospitalizados. La dosis debe ser ajustada individualmente de acuerdo a la respuesta clínica de cada paciente o a la presencia de toxicidad. La idarubicina no debe ser administrada a pacientes con mielosupresión preexistente inducida por quimioterapia o radioterapia previas, a menos que el beneficio supere el riesgo. El tratamiento previo con antraciclinas, particularmente a dosis altas acumuladas o con otros antineoplásicos potencialmente cardiotóxicos, así como el antecedente de cardiopatía previa son factores que pueden incrementar el riesgo de la cardiotoxicidas inducida por idarubicina. Previo al inicio del tratamiento se recomienda realizar una valoración cardiológica completa con evaluaciones periódicas de control para detectar oportunamente daño miocárdico. La dosis deseada del medicamento se extrae del frasco que contiene la solución reconstituida y se administra en un periodo de 10 a 15 minutos dentro de la misma vía de venoclisis donde se pasa al mismo tiempo una infusión rápida de solución glucosada al 5% o de solución salina al 0.9%. La administración de idarubicina debe ser a través de venas de gran calibre, de forma cuidadosa para evitar la extracasación debido al riesgo de producir ulceración y necrosis local. Por esta razón la idarubicina no debe ser administrada por vía intramuscular o subcutánea. Si ocurre extravasación, la administración de daunorubicina debe ser suspendida de inmediato y completar la dosis en otra vena. No existe antídoto para revertir la necrosis local, se recomienda la aplicación de hielo y la elevación de la extremidad para reducir el daño. En pacientes que desarrollen mucositis severa, el segundo curso de tratamiento se deberá retardar hasta que sea evidente la recuperación y se recomienda reducir la dosis en un 25%. La hidratación oral adecuada puede prevenir o disminuir el riesgo de nefropatía por ácido úrico. Se sugiere administrar alopurinol y si las concentraciones de ácido úrico son elevadas, puede ser necesaria la alcalinización urinaria. En leucemia aguda la idarubicina puede ser administrada a pesar de la presencia de trombocitopenia, en algunos casos el incremento en el recuento plaquetario y el cese del sangrado puede ocurrir y en otros, puede ser necesaria la transfusión de plaquetas. Se debe poner especial cuidado en aquellos pacientes que desarrollen trombocitopenia durante el tratamiento con idarubicina y se deberán evitar o disminuir la frecuencia de procedimientos invasivos, cuando esto sea posible. El uso de catéteres implantables (Port-A-Cath®) son recomendables para disminuir la frecuencia de las venopunciones. Se deben de examinar frecuentemente los sitios de punción, piel y mucosas, evaluación de heces y orina en búsqueda de sangre oculta. Además, se debe evitar la administración de medicamentos como los antiinflamatorios no esteroideos y/o alcohol por el riesgo de ocasionar sangrado gastrointestinal. Los pacientes que desarrollan leucopenia deben ser observados cuidadosamente para descartar cualquier signo de infección. En los pacientes neutropénicos que desarrollen fiebre, se debe de iniciar antibióticoterapia empíricamente hasta determinar el foco infeccioso y obtener los resultados de los cultivos.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se han realizado estudios controlados de la idarubicina en mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado que la idarubicina puede ser teratogénica, embriotóxica y puede causar aborto. Se recomienda utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante la quimioterapia para evitar el embarazo. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento debido a la potencialidad que tiene la idarubicina de causar efectos adversos graves en el recién nacido.

Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas son similares a las presentadas con otras atraciclinas y pueden ocasionar cardiotoxicidad que se manifiesta por una fase aguda pero no grave que incluye cambios electrocardiográficos con alteraciones del segmento ST y en la onda T y otra forma crónica, acumulativa y mas grave que se manifiesta por insuficiencia cardíaca congestiva y que limita el tratamiento. La cardiotoxicidad se presenta con mayor frecuencia cuando se usan dosis acumulativas en adultos que exceden de 550 mg por m2de superficie corporal. Se pueden presentar estomatitis y esofagitis 5 a 10 días posteriores al inicio del tratamiento y causar ulceraciones las cuales se pueden infectar. La idarubicina puede causar mielosupresión que se caracteriza principalmente por leucopenia y trombocitopenia. La recuperación de la médula ósea generalmente ocurre en 21 días después de la última dosis. Si ocurre extravasación, se puede presentar celulitis, versicación y necrosis. Generalmente se presenta dolor en el sitio de la aplicación. También se ha reportado que se puede presentar dolor epigástrico como consecuencia de ulceración gastrointestinal. La nefropatía por ácido y la hiperuricemia ocurren con mayor frecuencia durante la fase inicial del tratamiento. En raras ocasiones se puede presentar erupción cutánea, prurito, fiebre, escalofríos y anafilaxia. De forma transitoria pero frecuente se puede presentar náuseas, vómitos y diarrea, alopecia que puede ser completa e irreversible y coloración rojiza de la orina que puede persistir por 1 a 2 días.

Interacciones medicamentosas y de otro género: El uso concomitante con otros agentes antineoplásicos cardiotóxicos o radioterapias en la región del mediastino, puede potencilizar la toxicidad cardíaca de la idarubicina. Se puede incrementar el riesgo de mielosupresión de la idarubicina cuando se utilizan en combinación con otros medicamentos que producen depresión de la médula ósea. El fenobarbital puede incrementar los niveles séricos de la idarubicina. Se disminuyen los niveles de fenitoína cuando se utiliza la idarubicina concomitantemente. Debido a la inmunosupresión que produce la idarubicina, la administración de vacunas de virus vivos puede potencializar la replicación viral, incrementar los efectos adversos de las vacunas y disminuir la respuesta de los pacientes. La idarubicina es incompatible con la heparina.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Puede presentarse hiperuricemia la cual puede ser consecuencia de la lisis celular.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se han conducido estudios bien controlados en humanos, pero en estudios experimentales, la idarubicina ha demostrado ser carcinogénica, mutagénica, embriotóxica y teratogénica. En animales, la idarubicina puede disminuir la función gonadal provocando azoospermia y anovulación, interfiriendo con la fertilidad.

Dosis y vía de administración: Para la reconstitución agregue 5 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9%, agite suavemente para disolver y obtener una concentración de idarubicina de 1 mg/ml. ONDARUBIN®debe administrarse por vía intravenosa lenta en un período de 10 a 15 minutos. Dosis recomendadas para adultos: 12 mg por m2de superficie corporal, por vía intravenosa por día por 3 días en combinación con citarabina en una dosis de 100 mg por m2de superficie corporal por día mediante infusión intravenosa continua durante 7 días. O bien, en dosis de 25 mg de idarubicina por m2de superficie corporal por vía intravenosa seguidas de 200 mg por m2de superficie corporal de citarabina por infusión intravenosa continua durante 7 días. Se puede administrar un segundo curso de tratamiento cuando exista la evidencia inequívoca de leucemia después del primer curso: Dosis recomendada para niños: No se ha establecido su seguridad y eficacia en este grupo de edad. Se recomienda reducir las dosis en pacientes en los que se utilizan otros agentes antineoplásicos, con hepatopatías, en edad avanzada, en aquellos que han recibido quimio o radioterapia previa y en aquellos que desarrollen mucosis severa, el segundo curso de tratamiento se deberá reducir en un 25%. Las siguientes precauciones son recomendables para la preparación de las soluciones: Uso de guantes y mascarillas desechables. Utilizar una cabina de contención biológica durante la reconstrucción y dilución de los medicamentos antineoplásicos. Uso de una área adecuada, utilizar una técnica correcta con personal capacitado en el manejo y preparación de quimioterapia antineoplásica durante la transferencia del contenido de los frascos para evitar la contaminación del medicamento. La disposición correcta y cautelosa de jeringas, agujas, frascos ámpulas y del medicamento no utilizado en contenedores para residuos peligrosos.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Las manifestaciones clínicas de la sobredosis con idarubicina se caracterizan por la acentuación de los efectos tóxicos, principalmente mucosis y mielosupresión. El manejo incluye medidas de soporte intrahospitalario, tratamiento sintomático de la mucositis, transfusión de plaquetas, granulocitos y antibioticoterapia profiláctica. Las dosis acumulativas de idarubicina que exceden de 550 mg m2de superficie corporal incrementan el riesgo de cardiotoxicidad pudiéndose presentar insuficiencia cardíaca congestiva. El manejo incluye digitálicos, diuréticos e inhibidores de la ECA para disminuir la postcarga.

Presentación(es): Caja con un frasco ámpula con liofilizado con 5 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en lugar fresco. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. Medicamento de alto riesgo.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Laboratorios PiSA, S.A. de C.V. Miguel Angel de Quevedo No. 555. Col. Romero de Terreros, Del. Coyoacán. 04310, México, D.F.

Número de registro del medicamento: 163M2000 SSA

Clave de IPPA: EEAR-100467/R 2000.