ZYVOXAM

Suspensión

Denominación genérica: Linezolid.

Forma farmacéutica y formulación: Suspensión. Hecha la mezcla cada 100 ml contienen: Linezolid 2 g. Vehículo c.b.p. 100 ml.

Indicaciones terapéuticas: ZYVOXAM está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones, incluyendo casos con bacteremia concurrente, cuando se sospecha o se sabe que son causadas por cepas susceptibles de microorganismos Gram positivos anaerobios o aerobios. Neumonía nosocomial. Neumonía adquirida en la comunidad. Infecciones de piel y tejido blando. Infecciones por enterococos, incluyendo las causadas por Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis resistentes a la vancomicina.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades Farmacodinámicas: Linezolid es un agente antibacteriano sintético el cual pertenece a una nueva clase de antibióticos, las oxazolidinonas, con una actividad in vitro contra bacterias Gram positivo aerobias, ciertas bacterias Gram negativo y microorganismos anaeróbios. Su selectividad inhibe la síntesis de proteínas bacteriana vía un mecanismo único de acción. Linezolid se enlaza a los sitios en el ribosoma bacteriano y evita o impide la formación de un complejo de iniciación 70S funcional el cual es un componente esencial en el proceso de translación. El efecto post antibiótico in vitro (PAE) de linezolid para el Staphylococcus aureus fue de aproximadamente 2 horas. Cuando se midió en modelos animales, el PAE in vivo fue de 3.6 a 3.6 horas para el Staphilococcus aureus y el Streptococcus pneumoniae, respectivamente. En estudios en animales, el parámetro farmacocinético clave para la eficacia fue el tiempo que los niveles en plasma de la linezolid excede la concentración inhibitoria mínima (MIC) del organismo infectante. Linezolid fue eficaz cuando los niveles en plasma excedieron el MIC del organismo infectante para un mínimo de 40% del intervalo de dosis. Los siguientes puntos de ruptura de MIC separan los aislados susceptibles de los no susceptibles:

Los estudios usados para definir los puntos de ruptura de arriba fueron métodos estándar NCCLS (Comité Nacional para Estándar de Laboratorio Clínico) de microdilución y difusión en agar. Susceptibilidad:El predominio de resistencia puede variar geográficamente y con el tiempo para las especies seleccionadas y es deseable la información local sobre resistencia, particularmente cuando se trata infecciones severas. Por consiguiente, la siguiente información da solamente una guía aproximada sobre las probabilidades de si serán microorganismos susceptibles a linezolid o no. En adición, solo los microorganismos relevantes a las indicaciones clínicas dadas son presentados aquí. Donde los patrones de resistencia para especies particulares son conocidos que varían dentro de la Unión Europea (EU) esto también es mostrado abajo:

Resistencia:El mecanismo de acción de linezolid difiere del de otras clases de antibióticos (es decir, los aminoglucósidos, beta-lactamas, antagonistas del ácido fólico, glicopeptidos, lincosamidas, quinolonas, rifamicinaas, estreptograminas, tetraciclinas y cloramfenicol). Por lo tanto, no hay una resistencia cruzada entre linezolid y esta clase de fármacos. Linezolid es activo contra los patógenos que son susceptibles o resistentes a tales antibióticos. Los estudios in vitrohan mostrado que la resistencia a linezolid se desarrolla lentamente vía mutaciones en etapas múltiples en el RNA ribosomal 23S y ocurre en frecuencias menores que 1 x 10-9 a 1 x 10 -11 . Propiedades Farmacocinéticas: ZYVOXAM principalmente contiene linezolid el cual es biológicamente activo y es metabolizado a los derivados de la forma inactiva. La solubilidad acuosa de linezolid es de aproximadamente 3 mg/ml y es independiente del pH entre 3 y 9. Los parámetros medios farmacocinéticos (desviación estándar) de linezolid seguido a una dosificación única y múltiple (es decir, la administración dos veces por día a un estado estable) IV y oral son dados en la siguiente tabla:

Como puede verse en la tabla anterior, los valores de Cmin promedio alcanzados usando el régimen de dosificación de dos veces al día de 600 mg aproxima ala MIC 90 más alta (4 microgramos /ml) para al menos los organismos susceptibles. Absorción: Después de la administración oral Linezolid es rápidamente absorbido. Las concentraciones máximas en plasma son alcanzadas dentro de las 2 horas de la dosificación y la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente el 100%. La absorción de la suspensión oral es similar a la alcanzada con las tabletas con recubierta entérica. No es afectada por la comida. Las condiciones de estado estable son alcanzadas para el segundo y tercer día de dosificación. Distribución: Linezolid es rápidamente distribuido a los tejidos bien perfundidos. Su volumen de distribución en el estado estable promedia en cerca de 40 - 50 litros en adultos sanos y aproxima al volumen total de agua corporal. El enlace a las proteínas del plasma es de cerca de 31% y no depende de la concentración. Las concentraciones de linezolid han sido determinadas en varios fluidos de un número limitados de sujetos en estudios con voluntarios seguido a la dosificación múltiple. La proporción de linezolid en saliva y en sudor referente al plasma fue de 1.2:1.0 y 0.55:1.0, respectivamente. La proporción para el fluido del revestimiento epitelial y células alveolares de los pulmones fue de 4.5:1.0 y 0.15:1.0, cuando se midieron las Cmax en estado estable, respectivamente. En pequeños estudios de sujetos con desviaciones ventriculares - peritoneales y esencialmente meninges no inflamadas, la proporción de linezolid en el fluido cerebroespinal respecto al plasma en la C max fue de 0.7:1.0 después de una dosificación múltiple de linezolid. Metabolismo: Linezolid no es detectable metabolizada por las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) in vitro y no inhibe la actividad de las isoformas humanas CYP significantes clínicamente (1A2, 2C9, 2D6, 2E1,3A4). Linezolid no induce significativamente las principales isoenzimas del citocromo P450 en las ratas y no induce el CYP2C9 humano. La oxidación metabólica de los anillos de morfolina resulta principalmente en dos metabolitos carboxílicos con anillos abiertos inactivos y es formado por un proceso no enzimático. El metabolito (B) ácido amino etoxi acético es menos abundante. Han sido caracterizados otros metabolitos menores inactivos. Eliminación: Bajo las condiciones estado estable, linezolid se excreta principalmente como metabolito A (40%), un fármaco emparentado (30.35%) y metabolito B (10%) en la orina. Virtualmente no se ha encontrado un fármaco emparentado en las heces mientras que aproximadamente el 6% y 3% de cada dosis aparecen como metabolitos A y B. Los promedios de vida media de eliminación es de cerca de 5 - 7horas. No se cuenta con aclaramiento renal para aproximadamente 65% del aclaramiento total de linezolid. En un grado pequeño de no linearidad en el aclaramiento es observado con el incremento de las dosis de linezolid. Esto parece ser debido a un bajo o nulo aclaramiento renal en las concentraciones de linezolid más altas. Sin embargo, la diferencia en aclaramiento es pequeña y no es reflejada en la vida media de eliminación aparente. Poblaciones Especiales: El aclaramiento de linezolid (basado en Kg de peso corporal) es mayor en pacientes pediátricos y disminuye con la edad hasta valores observados aproximados a aquellos administrados en adultos (ver la tabla siguiente). Por consiguiente, las concentraciones alcanzadas en plasma seguido a una dosis única IV de 10 mg/kg de linezolid en pacientes de edades entre 1 y 16 años y de 625 mg de linezolid en sujetos adultos fueron casi idénticas para la primera hora después de la dosificación. Sin embargo, después de este tiempo, las concentraciones obtenidas en pacientes jóvenes fueron menores que en los adultos. La farmacocinética en niños menores de 3 meses de edad no ha sido establecida.

La farmacocinética de linezolid no se altera significativamente en los pacientes ancianos de edades mayores a 65 años. Algunos de los parámetros farmacocinéticos de linezolid difiere en sujetos femeninos. La mujer tiene un volumen de distribución ligeramente menor que los hombres y el promedio a aclaramiento es reducido aproximadamente un 20% cuando es corregido por peso corporal. Las concentraciones en plasma son algo mayores en las mujeres y esto puede ser atribuido en parte, a las diferencias de peso corporal. Sin embargo, porque la vida media promedio de linezolid no es significativamente diferente en hombres y mujeres, las concentraciones en plasma en mujeres no son esperadas con aumentos substanciales sobre aquellos conocidos que son bien tolerados y, por lo tanto, los ajustes de la dosis no son requeridos. No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal media, moderada o severa, puesto que el aclaramiento es independiente del aclaramiento de creatinina. Sin embargo, aproximadamente un 30% de la dosis es retirado durante las 3 horas de hemodiálisis (comenzando 3 horas después de la administración), linezolid debe ser dada después de la diálisis en pacientes que reciben tal tratamiento. Los estudios farmacocinéticos de linezolid no son alterados en pacientes con insuficiencia hepática media a moderada. El ajuste de la dosis en tales pacientes es, por consiguiente, no requerida. Los estudios farmacocinéticos de linezolid en pacientes con insuficiencia hepática severa no han sido evaluados. Sin embargo, ya que linezolid es metabolizado por un proceso no enzimático, el daño de la función hepática no se esperaría que alterara significativamente su metabolismo.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al linezolid a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Precauciones generales: Ha sido reportada colitis pseudomembranosa con casi todos los agentes antibióticos, incluyendo linezolid, y puede variar en severidad desde leve hasta poner en peligro la vida. En algunos pacientes tratados con linezolid se ha reportado trombocitopenia reversible que puede ser dependiente de la duración de la terapia. Se debe considerar el monitoreo de las cuentas plaquetarias en los pacientes que tienen trombocitopenia preexistente, que reciben medicamentos concomitantes que pueden disminuir la cuenta o función plaquetaria, o que reciben linezolid durante más de 2 semanas. Contiene 47.9% de azúcar hecha la mezcla y aspartamo.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Los estudios de reproducción realizados en ratones y ratas tratados con linezolid no mostraron evidencias de efectos teratogénicos. Solamente se observó toxicidad fetal leve en ratones con dosis maternalmente tóxicas. En ratas, la toxicidad fetal se manifestó como una disminución de los pesos fetales corporales y dosificación reducida de los segmentos del esternón (frecuentemente vista en asociación con pesos corporales disminuidos). En las ratas ocurre supervivencia disminuida de las crías y retrasos leves de la maduración. Cuando se aparearon, estas mismas crías mostraron evidencia de aumento en las pérdidas previas a la implantación, relacionadas con las dosis. Linezolid disminuyó la fertilidad de ratas machos. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Por lo tanto, linezolid solamente se debe usar en el embarazo si el posible beneficio justifica el posible riesgo para el feto. Linezolid se ha detectado en la leche de ratas de laboratorio. No se sabe si el linezolid se excreta en la leche materna. Por tanto, se debe tener precaución cuando se administre linezolid a una mujer que amamanta.

Reacciones secundarias y adversas: Los eventos adversos considerados como relacionados en el fármaco con una incidencia de por lo menos 1% en los estudios clínicos controlados fueron: dolor abdominal/calambres/distensión, pruebas hematológicas anormales, pruebas anormales de la función hepática, diarrea, cefalea, moniliasis, náusea, alteración del sabor y vómito.

Interacciones medicamentosas y de otro género: El linezolid es un inhibidor no selectivo, débil y reversible de la monoamino oxidasa. Por tanto, algunos pacientes que reciben linezolid pueden experimentar un aumento leve y reversible de la respuesta presora inducida por el clorhidrato de pseudoefedrina o por el clorhidrato de fenilpropanolamina. Para lograr la respuesta deseada, se deben inducir y calcular las dosis iniciales de los agentes adrenérgicos como la dopamina o los agonistas de la dopamina. Antibióticos:La farmacocinética del linezolid no cambia cuando se administra junto con aztreonam o gentamicina.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio:

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Mientras que linezolid no afecta la fertilidad en ratas hembras o el desarrollo reproductivo, reversiblemente disminuye la fertilidad de las ratas macho adultas en niveles de exposición aproximadamente iguales o mayores que aquellas esperadas en los humanos. La causa más probable de la disminución transitoria en la fertilidad de los machos es un cambio epidimal (hipertrofia epitelial) afectando la maduración de los espermas. Sin embargo, un efecto sobre la espermatogénesis no puede ser excluido aún cuando las concentraciones de esperma estuvieron dentro del rango normal en las pruebas, estos fueron reducidos en la epidimis cauda y el esperma de los vasos deferentes disminuyó en motilidad. No se observó la hipertrofia epitelial en perro beagle, esto sugiere que los efectos anteriores son específicos en las ratas. En adición, aún cuando no se determinaron cambios histopatológicos en el tracto reproductivo, una disminución media de la fertilidad ocurrió en ratas macho jóvenes en la exposición a linezolid de 0.4 a 1.2 veces que aquella esperada en los humanos. Los estudios de toxicidad reproductiva en ratones y ratas no mostraron evidencia de efectos teratogénicos en niveles de exposición 4 veces o equivalentes a aquellos esperados en humanos, respectivamente. Sin embargo, las mismas concentraciones de linezolid causaron toxicidad materna (síntomas clínicos y reducción de la ganancia de peso corporal) en ratones. El incremento de muerte de embriones incluyendo la pérdida total de la camada, disminución del peso corporal fetal y una exacerbación de la predisposición genética normal a variaciones externas en la cepa de ratones usada, fueron solo vistos en dosis causantes de toxicidad materna. En las ratas, una ligera toxicidad materna en la forma de reducción del peso corporal, fue observada en exposiciones de 0.64 veces las de humanos. Similarmente, la toxicidad fetal media también fue determinada en exposiciones 0.13 a 0.64 veces la de los humanos. Esto se manifestó como disminución de los pesos corporales fetales y reducción de la osificación esternebral; lo anterior ha sido visto en asociación con la disminución del peso corporal. La reducción de supervivencia de las crías y un retraso mediano de la maduración ocurrió en las ratas expuestas a las concentraciones de linezolid abajo de aquellas alcanzadas en humanos. Cuando se aparearon, estas mismas crías mostraron evidencia de un incremento relacionado con la dosis, reversible en la pérdida pre- implantación.

Dosis y vía de administración: La suspensión oral de ZYVOXAM puede ser administrada como terapia inicial. Los pacientes que comienzan el tratamiento en la formulación parenteral pueden ser cambiados a cualquiera de las presentaciones orales cuando sea indicado clínicamente. En tales circunstancias, no es requerido el ajuste de dosis puesto que linezolid tiene una Bioequivalencia oral de aproximadamente 100%. La suspensión oral puede ser tomada con o sin alimentos. La dosificación recomendada del linezolid es de dos veces al día.

Niños (5 años o mayores):La dosis ajustada al peso corporal debe ser de 10 mg/kg oralmente dos veces al día hasta una dosis máxima de 600 mg dos veces al día.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: En caso de sobredosificación se recomienda el cuidado de soporte, con mantenimiento de la filtración glomerular. La hemodiálisis elimina aproximadamente el 30% de una dosis de linezolid.

Presentación(es): Caja con frasco con gránulos para suspensión oral con 20 mg/ml

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C. Hecha la mezcla el volumen total es de 150 ml y se conserva 21 días a temperatura ambiente a no más de 30°C. Leyendas de protección. No se deje al alcance de los niños.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Puerto Rico por: Pharmacia & Upjohn Caribe Inc. Camino No. 2 Km. 60, Barceloneta. Acondicionado y distribuido por: Pharmacia & Upjohn, S.A. de C.V. Calzada de Tlalpan No. 2962, Col. Espartaco, México, 04870, D.F.

Número de registro del medicamento: 152M2001 SSA IV

Clave de IPPA: EEAR-303629/RM2001

Tabletas y Solución inyectable

Denominación genérica: Linezolid.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable: Cada 100 ml contiene: Linezolid 200 mg. Excipiente c.b.p. 100 ml. Tabletas: Cada tableta contiene: Linezolid 400 mg y 600 mg. Excipiente c.b.p. 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Linezolid está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones, incluyendo casos con bacteremia concurrente, cuando se sospecha o se conoce que son causadas por cepas susceptibles de microorganismos gram-positivos anaerobios o aerobios. La terapia combinada puede tener indicación clínica si los patógenos incluyen organismos gram-negativos. Linezolid tiene actividad contra bacterias Gram-positivas únicamente. Linezolid no tiene actividad clínica contra patógenos Gram-negativos. Se requiere una terapia específica contra Gram-negativos si se sospecha o se conoce la presencia de un patógeno Gram-negativo (Véase Precauciones Generales y Propiedades Farmacodinámicas). Neumonía nosocomial. Neumonía adquirida en comunidad. Infecciones de piel y tejidos blandos. Infecciones por Enterococos, incluyendo aquellas causadas por Enterococcus faeciumy Enterococcus faecalisresistentes a la vancomicina.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Linezolid se absorbe de manera rápida y extensa después de la administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dos horas después de la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de Linezolid (dosis oral e intravenosa en un estudio cruzado) es completa (cercana al 100%). La absorción no se afecta de manera significativa con el alimento y la absorción de la suspensión oral es similar a la obtenida con las tabletas cubiertas con película. Se ha determinado que la Cmáx y Cmín plasmáticas de Linezolid (media y [DE]) en estado de equilibrio luego de una dosificación intravenosa dos veces al día de 600 mg ha sido de 15,1 [2,5] mg/l y 3,68 [2,68] mg/l, respectivamente. En otro estudio después de la administración oral de 600 mg dos veces al día hasta el estado estable, la Cmáx fue de 21.2 [5.8] mg/l y la Cmin, 6.15 [2.94] mg/l. Las concentraciones estables del medicamento se alcanzan en el segundo día de administración. Distribución: El volumen de distribución en el estado de equilibrio alcanza un promedio de 40-50 litros en adultos sanos y se aproxima al agua corporal total. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 31% y no es dependiente de la concentración. Las concentraciones de Linezolid en diferentes líquidos corporales, luego de dosificación múltiple, han sido determinadas un número limitado de estudios en voluntarios sanos. La proporción de Linezolid en saliva y sudor relacionado con el plasma fue de 1,2:1.0 y 0,55:1,0, respectivamente. La relación para líquido del revestimiento epitelial de las vías respiratorias inferiores y células alveolares del pulmón fue de 4,5:1.0 y 0,15:1.0, cuando se midió en la Cmáx en concentraciones estables respectivamente. La información farmacocinética generada en pacientes pediátricos con derivaciones ventrículo-peritoneales mostró concentraciones variables de Linezolid en líquido cefalorraquídeo (LCR) luego de dosis únicas y múltiples de Linezolid; no se alcanzaron o mantuvieron de forma constante las concentraciones terapéuticas en LCR. Por esta razón no se recomienda el uso de Linezolid en el tratamiento empírico de infecciones del sistema nervioso central en los niños. Metabolismo: Linezolid se metaboliza en principio por oxidación del anillo morfolínico cuyo resultado principal es la formación de dos derivados inactivos de anillo abierto del ácido carboxílico: el metabolito ácido aminoetoxiacético (PNU-142300) e hidroxietil glicina (PNU-142586). El metabolito hidroxietil glicina (PNU-142586) es el que predomina en la especie humana y se cree que se forma a partir de un proceso no enzimático. El metabolito ácido aminoetoxiacético (PNU-142300) es menos abundante. Se han caracerizado otros metabolitos menores e inactivos. Eliminación: En pacientes con una función renal normal o insuficiencia renal leve a moderada, Linezolid es excretado principalmente en condiciones del estado de equilibrio en la orina en forma de PNU-142586 (40%), fármaco primario (30%) y PNU-142300 (10%). Prácticamente no se encuentra fármaco primario en las heces, en tanto que aproximadamente el 6% y 3% de cada dosis aparece como PNU-142586 y PNU-142300, respectivamente. La vida media de eliminación de Linezolid es en promedio entre 5 a 7 horas. La depuración no renal es responsable de aproximadamente el 65% de la depuración total de Linezolid. Un pequeño grado de no linealidad en la depuración es observada con dosis cada vez mayores de Linezolid. Esto parece que se debe a una depuración renal y no renal más baja en concentraciones más altas de linezlid. La diferencia en la depuración es pequeña y no se refleja en la vida media de excreción aparente. Poblaciones Especiales: Pacientes con insuficiencia renal: Después de dosis únicas de 600 mg, se presentó un aumento de 7-8 veces en la exposición a los dos metabolitos primarios de Linezolid en pacientes con insuficiencia renal severa (es decir, depuración de creatinina < 30 ml/min). Sin embargo, no se observó aumento en el AUC del fármaco primario. Aunque existe eliminación de los principales metabolitos de Linezolid por hemodiálisis, los niveles plasmáticos de metabolitos, después de dosis únicas de 600 mg únicas aún fueron considerablemente más altos en los pacientes con hemodiálisis, que en los observados en pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve o moderada. En 24 pacientes con insuficiencia renal severa, 21 de los cuales estaban en hemodiálisis regular, las concentraciones plasmáticas máximas de los dos principales metabolitos después de varios días de dosificación fueron aproximadamente 10 veces a las observadas en pacientes con función renal normal. Los niveles plasmáticos máximos de Linezolid no se vieron afectados. La significancia clínica de estas observaciones no ha sido establecida ya que los datos actualmente disponibles con respecto a seguridad son limitados (véase Dosis y vía de administración). Pacientes con insuficiencia hepática: Algunos resultados indican que la farmacocinética de Linezolid, PNU-142300 y PNU-142586 no se altera en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (es decir, Child-Pugh clase A o B). La farmacocinética de Linezolid en pacientes con insuficiencia hepática severa (es decir, Child-Pugh clase C) no ha sido evaluada. Sin embargo, debido a que Linezolid es metabolizado por un proceso no enzimático, no se esperaría que la alteración de la función hepática altere significativamente su metabolismo (Véase Dosis y vía de administración). Niños y adolescentes ( < 18 años de edad): En adolescentes (12 a 17 años de edad), la farmacocinética de Linezolid fue similar a la de los adultos después de una dosis de 600 mg. Por lo tanto, los adolescentes a quienes se les administra 600 mg cada 12 horas al día tendrán una exposición similar a la observada en adultos que reciben la misma dosis. En niños de 1 semana a 12 años de edad, la administración de 10 mg/kg cada 8 horas por día proporcionó una exposición que se aproxima a la alcanzada con los 600 mg dos veces al día en adultos. En neonatos hasta de 1 semana de edad, la depuración sistémica de Linezolid (basado en el peso corporal en kg) aumenta rápidamente en la primera semana de vida. Por lo tanto, a los neonatos que se les administra 10 mg/kg cada 8 horas diarias tendrán la exposición más alta durante el primer día después del parto. Sin embargo, no se espera una acumulación excesiva con este régimen de dosificación durante la primera semana de vida ya que la depuración aumenta rápidamente durante ese periodo. Pacientes geriátricos: La farmacocinética de Linezolid no se altera significativamente en pacientes de mayores 65 años. Mujeres: Las mujeres tienen un volumen de distribución ligeramente más bajo que los hombres y la depuración media esta reducida en aproximadamente el 20% cuando se corrige de acuerdo al peso corporal. Las concentraciones plasmáticas son más altas en mujeres y esto puede atribuirse parcialmente a las diferencias del peso corporal. Sin embargo, debido a que la media de la vida media de Linezolid no es significativamente diferente en hombres y mujeres, no se espera que las concentraciones plasmáticas en mujeres aumenten substancialmente por encima de aquellas que se conocen son bien toleradas, por lo tanto, no se requieren ajuste de la dosificación. Propiedades farmacodinámicas: Propiedades Generales: Linezolid es un agente sintético, antibacteriano que pertenece a una nueva clase de antimicrobianos, los oxazolidinonas. Tiene una actividad in vitrocontra bacterias Gram-positivas aeróbicas y microorganismos anaeróbicos. Linezolid inhibe selectivamente la síntesis de la proteína bacteriana a través de un mecanismo de acción único. Específicamente, se une a un sitio en el ribosoma bacteriano (23S de la subunidad 50S) y previene la formación de un complejo de iniciación 70S el cual es un componente esencial del proceso de traducción. Susceptibilidad: Solamente los microorganismos relevantes a las indicaciones clínicas proporcionadas son presentados a continuación. Categoría: Organismos susceptibles:Aerobios Gram-positivos: Enterococcus faecalis. Enterococcus faecium*. Staphylococcus aureus*. Estafilococo coagulasa negativo. Streptococcus agalactiae*. Streptococcus pneumoniae*. Streptococcus pyogenes*. Estreptococos grupo C. Estreptococos grupo G. Anaerobios Gram-positivos: Clostridium perfringens. Peptostreptococcus anaerobius. Peptostreptococcusspp. Organismos resistentes: Haemophilus influenzae. Moraxella catarrhalis.Neisseriaspp. Enterobacteriaceae. Pseudomonasspp. *La eficacia clínica ha sido demostrada para bacterias aisladas susceptibles en las indicaciones clínicas aprobadas.

Contraindicaciones: Linezolid está contraindicado en pacientes que han demostrado previamente hipersensibilidad al Linezolid o a cualquiera de los otros componentes del producto. Inhibidores de la monoaminooxidasa: Linezolid no debe usarse en pacientes que toman productos medicinales que inhiban la monoaminooxidasa A o B (p. ej., fenelzina, isocarboxazida) ni en las dos semanas siguientes al uso de estos productos medicinales. Interacciones potenciales que causan aumento de la presión sanguínea: A menos que los pacientes estén vigilados para detectar posibles aumentos de la presión sanguínea, Linezolid no debe administrarse a pacientes con hipertensión descontrolada, con feocromocitoma, tirotoxicosis, o en pacientes que usen cualquiera de los siguientes tipos de medicamentos: simpatomiméticos de acción directa o indirecta (p. ej., seudoefedrina, fenilpropanolamina), agentes vasoconstrictores (p. ej., efedrina, noradrenalina), dopaminérgicos (p. ej., dopamina, dobutamina) (ver Interacciones Medicamentosas y otro género). Interacciones serotoninérgicas potenciales: A menos que los pacientes se mantengan bajo observación cuidadosa para detectar signos y/o síntomas del síndrome por serotonina, Linezolid no debe administrarse a pacientes con síndrome carcinoide ni a aquellos que toman cualquiera de los medicamentos siguientes: inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas del receptor 5-HT1 para serotonina (triptanos), meperidina o buspirona (ver Interacciones medicamentosas y otro género).

Precauciones generales: En algunos pacientes que recibieron Linezolid se informó de una mielosupresión reversible (anemia, trombocitopenia, leucopenia y pancitopenia) que puede ser dependiente de la duración de la terapia. Se debe considerar la vigilancia con biometía hemática completa a los pacientes que corren un alto riesgo de hemorragia, aquellos que tienen mielosupresión preexistente, que reciben medicación concomitante que pueden reducir los niveles de hemoglobina, el recuento o la función de las plaquetas, o que reciben Linezolid durante más de 2 semanas. Se ha informado de colitis pseudomembranosa con prácticamente todos los agentes antibacterianos, Linezolid incluido, con una gravedad que puede variar de leve a potencialmente mortal. La diarrea asociada a Clostridium difficile(DACD) ha sido informada con el uso de prácticamente todos los agentes antibacterianos, incluido Linezolid, con una gravedad que puede ir desde una diarrea leve hasta una colitis mortal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, lo cual conduce a un crecimiento excesivo del Clostridium difficile. El C. difficileproduce las toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de DACD. Las cepas de C. difficileque producen hipertoxinas causan un aumento de la morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir una colectomía. Se debe considerar el diagnóstico de DACD en cualquier paciente que presente diarrea luego del uso de un antibiótico. Se debe hacer una historia clínica detallada porque se ha informado de la aparición de DACD hasta dos meses después de la administración de agentes antibacterianos. Se ha informado de casos de neuropatía periférica y neuropatía óptica en pacientes tratados con Linezolid, sobre todo aquellos pacientes tratados por un tiempo más largo que la duración máxima recomendada de 28 días. En los casos de neuropatía óptica que avanzaron hasta la pérdida de la visión, los pacientes recibieron tratamiento durante periodos prolongados que superaron la duración máxima recomendada. Si sobrevienen síntomas de deterioro de la visión, como cambios de la agudeza visual, cambios en la visión de color, visión borrosa, o defectos del campo visual, se recomienda practicar una evaluación oftalmológica cuanto antes. La función visual se debe vigilar en todos los pacientes que toman Linezolid durante periodos prolongados (mayores o iguales a 3 meses) y en todos los pacientes que se quejan de la aparición de síntomas visuales cualquiera que sea la duración de la terapia con Linezolid. En caso de que sobrevenga neuropatía periférica u óptica, en estos pacientes se deberá sopesar la continuación del uso de Linezolid en estos pacientes contra los posibles riesgos. Se ha informado de acidosis láctica con el uso de Linezolid. Los pacientes que presentan náuseas o vómito recurrentes, acidosis inexplicable o un nivel bajo de bicarbonato mientras reciben Linezolid deben recibir atención médica inmediata. Se han mencionado, aunque raros, casos de convulsiones en unas pocas ocasiones en pacientes tratados con Linezolid. En la mayoría de estos casos, se informó de antecedentes de convulsiones o factores de riesgo para trastornos convulsivos. Se han producido informes espontáneos del síndrome por liberación de serotonina asociado con la administración conjunta de Linezolid y agentes serotoninérgicos, incluidos los antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS). Cuando la administración concomitante de Linezolid y agentes serotoninérgicos se considera apropiada desde el punto de vista clínico, los pacientes se deben someter a estrecha vigilancia en busca de los signos y síntomas del síndrome liberación de serotonina como disfunción cognoscitiva, hiperpirexia, hiperreflexia e incoordinación. Si sobrevienen estos signos o síntomas, el médico deberá considerar interrumpir bien sea uno o los dos agentes. Si el agente serotoninérgico concomitante se suspende, se pueden observar síntomas de abstinencia. En voluntarios sanos, la administración conjunta de rifampicina y Linezolid produjo un descenso del 21% en la Cmáx de Linezolid y un decremento del 32% en el AUC de Linezolid (ver Interacciones Medicamentosas y de Otro Género). Se desconoce la importancia clínica de esta interacción. Linezolid no tiene actividad clínica contra patógenos Gram-negativos y no está indicado en las infecciones causadas por ellos. Se requiere una terapia específica contra Gram-negativos si se sospecha o se conoce la presencia de un patógeno Gram-negativo. Linezolid deberá ser usado con especial precaución en pacientes de alto riesgo para infecciones sistémicas potencialmente mortales, como las relacionadas con catéteres venosos centrales en unidades de cuidado intensivo. No se ha aprobado el uso de Linezolid en pacientes con infecciones del torrente circulatorio relacionadas a catéter. Estudio clínico en infecciones del torrente circulatorio por gérmenes Gram-positivos relacionadas con el catéter: Se llevó a cabo un estudio aleatorizado abierto, en pacientes adultos con infecciones del torrente circulatorio por Gram-positivos relacionadas a catéter para comparar Linezolid (600 mg q12h IV/PO) con vancomicina 1 g IV q12h u oxacilina 2 g IV q6h/dicloxacilina 500 mg PO q6h con una duración de tratamiento de 7 a 28 días. Las tasas de mortalidad en este estudio fueron de 78/363 (21,5%) y 58/363 (16,0%) con Linezolid y el comparador, respectivamente. Con base en los resultados de una regresión logística, la proporción probabilística estimada es de 1,426 [IC 95% 0,970, 2,098]. Aunque no se ha establecido una relación de causalidad, este desequilibrio observado se presentó principalmente en pacientes tratados con Linezolid en los cuales en condiciones iniciales se identificaron bien sea patógenos Gram-negativos, patógenos Gram-positivos y Gram-negativos mezclados o ningún patógeno, los pacientes asignados aleatoriamente a Linezolid que sólo tenían una infección por Gram-positivos de base, incluido el subgrupo de pacientes con bacteriemia por Gram-positivos experimentaron una tasa de supervivencia similar a la del comparador.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Los estudios de reproducción realizados en ratones y ratas tratados con Linezolid no mostraron evidencia de efectos teratogénicos. Se observó toxicidad fetal leve en ratones únicamente en niveles de dosis tóxicos para las madres. En ratas, la toxicidad fetal se manifestó por disminución del peso corporal fetal y menor osificación de los segmentos del esternón (lo cual se ve a menudo en asociación con la disminución del peso corporal). En ratas, se observaron menor supervivencia de los cachorros y retardos leves de la maduración. Cuando estos cachorros se aparearon mostraron evidencia de un aumento reversible y relacionado con la dosis de las pérdidas previas a la implantación. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Por esta razón, Linezolid se usará durante embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto. Linezolid disminuye la fertilidad de las ratas macho. Linezolid pasó a la leche materna de ratas lactantes. Sin embargo, no se sabe si Linezolid se excreta por la leche humana. En consecuencia, se debe tener precaución cuando se administra Linezolid a mujeres que amamantan.

Reacciones secundarias y adversas: Estudios Clínicos:Los eventos adversos relacionados con el medicamento observados en los ensayos clínicos controlados, con una incidencia de mínimo el 1% fueron: Alteraciones Gastrointestinales: Dolor/calambres/distensión abdominal, diarrea, náuseas, vómito. Infecciones e Infestaciones: Estomatitis por Candida. Investigaciones: Alteraciones en la biometría hemática, pruebas de función hepática anormales. Alteraciones del Sistema Nervioso: Dolor de cabeza, alteración del gusto. Post-comercialización: Alteraciones del Sistema Sanguíneo y Linfático: Anemia reversible, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia. Alteraciones Oculares: La neuropatía óptica algunas veces progresando hasta la pérdida de la visión, ha sido reportada en pacientes tratados con linezolid. Estos reportes han sido realizados principalmente en pacientes tratados durante un periodo de tiempo mayor a la duración máxima recomendada de 28 días (Ver Precauciones Generales). Alteraciones del Sistema Inmune: Anafilaxis. Alteraciones del Metabolismo y Nutrición: Acidosis láctica (Ver Precauciones generales). Alteraciones del Sistema Nervioso: Neuropatía periférica, convulsiones. Alteraciones de la Piel y Tejido Subcutáneo: Erupción cutánea, angioedema. Se han recibido reportes muy poco frecuentes de alteraciones bulosas de la piel tales como las descritas en el síndrome de Stevens-Johnson. Alteraciones gastrointestinales: Cambio de coloración de la lengua. En unos muy pocos casos se ha descrito un cambio de la colocación superficial de los dientes con el uso de Linezolid. Este cambio se pudo eliminar con un proceso de limpieza dental profesional (decapado manual) en los casos en los que se conoce el desenlace.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Linezolid es un inhibidor débil, reversible y no selectivo de la monoamina oxidasa. Por esta razón, algunos pacientes que reciben Linezolid pueden experimentar una intensificación reversible de la respuesta presora inducida por el clorhidrato de pseudoefedrina o el clorhidrato de fenilpropanolamina. Deberán reducirse y titularse las dosis iniciales de agentes adrenérgicos, como la dopamina o los agonistas de la dopamina para alcanzar la respuesta deseada. Se han reportado pocos informes espontáneos de liberación de serotonina con la administración conjunta de Linezolid y agentes serotoninérgicos. Antibióticos:La farmacocinética de Linezolid no se alteró cuando se administró al mismo tiempo bien sea con aztreonam o con gentamicina. El efecto de rifampicina en la farmacocinética de Linezolid se estudió en 16 varones adultos sanos voluntarios que recibieron 600 mg de Linezolid dos veces al día por 2.5 días, con y sin 600 mg de rifampicina una vez al día durante 8 días. La rifampicina disminuyó la Cmáx de Linezolid en 21% en promedio [90% CI, 15, 27] y el AUC en 32% en promedio [90% CI, 27, 37]. Se desconocen el mecanismo de esta interacción y la importancia clínica (ver sección Precauciones generales).

Alteraciones enlos resultados de pruebas de laboratorio: Alteraciones en la biometría hemática y anormalidades en pruebas de función hepática. Se ha informado de acidosis láctica con el uso de Linezolid.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Linezolid disminuyó la fertilidad y el desempeño reproductor de ratas macho con niveles de exposición aproximadamente iguales a los que son de esperar en los seres humanos. En los animales que ya habían alcanzado la madurez sexual estos efectos fueron reversibles. Los efectos reversibles sobre la fertilidad estuvieron mediados por una alteración de la espermatogénesis. Las espermátides alteradas contenían mitocondrias de forma y orientación anómalas y no eran viables. La presencia de espermatozoides anómalos en el epidídimo se acompañó de hipertrofia e hiperplasia de las células epiteliales. La hipertrofia del epidídimo no se observó en los perros tratados durante un mes aunque sí se observaron cambios en el peso de la próstata, los testículos y el epidídimo. Las ratas que habían alcanzado la madurez sexual mostraron una ligera reducción de la fertilidad luego del tratamiento oral en su etapa juvenil prolongada durante la mayor parte de su periodo de desarrollo sexual (50 mg/kg/día desde los 7 a 36 después del nacimiento, y 100 mg/kg/día desde los días 37 a 55), con exposiciones de hasta 1,7 veces la media del AUC en niños de 3 meses a 11 años. La reducción de la fertilidad no se observó luego de periodos más cortos de tratamiento en útero hasta el periodo neonatal inicial (día 6 de gestación hasta día postnatal 5), exposición neonatal (días 5 a 21 postnatal), o exposición en la etapa juvenil (días postnatales 22 a 35). Se observaron reducciones reversibles de la motilidad espermática y alteración de la morfología de los espermatozoides en ratas tratadas en los días postnatales 22 a 35. Los estudios de toxicidad de la reproducción en ratones y ratas no arrojaron evidencia de efectos teratogénicos con niveles de exposición 4 veces o su equivalente, respectivamente, los esperados en los seres humanos. Las mismas concentraciones de Linezolid ocasionaron toxicidad materna en los ratones y se relacionaron con aumento de la muerte embrionaria incluidas las pérdidas de camadas completas, disminución del peso corporal fetal y una exacerbación de la predisposición genética normal a las variaciones esternales en la cepa de ratones. En las ratas se observó una leve toxicidad materna con exposiciones más bajas que las exposiciones clínicas esperadas. Se observó toxicidad fetal leve, manifestada por disminución del peso corporal fetal, menor osificación de los segmentos del esternón, menor supervivencia de los descendientes y retardo leve de la maduración. Cuando estos descendientes se aparearon mostraron evidencia de un aumento reversible relacionado con la dosis de la pérdida previa a la implantación con la consiguiente disminución de la fertilidad. Linezolid tampoco fue teratogénico en conejos a los que se les administró una dosis total oral de hasta 15 mg/kg/día, dividido en dos dosis (0,5 veces la exposición clínica, basada en el ABC). Se presentaron signos de toxicidad materna (signos clínicos, menor ganancia de peso corporal y consumo de alimento) con 5 y 15 mg/kg/día, y reducción del peso corporal fetal con 15 mg/kg/día. La exposición a Linezolid fue baja debido a la sensibilidad característica de los conejos a los antibióticos. Linezolid y sus metabolitos se excretan por la leche en ratas lactantes y las concentraciones observadas fueron más altas de las que se encuentran en el plasma materno. Linezolid produjo mielosupresión reversible en ratas y perros adultos y jóvenes. En las ratas que recibieron Linezolid por vía oral durante 6 meses se observó una degeneración axonal mínima irreversible del nervio ciático en machos que recibieron dosis de 80 mg/kg/día; también se observó mínima degeneración del nervio ciático en un macho con este mismo nivel de dosis, en la necropsia realizada a los 3 meses. En las hembras no se observaron estos cambios. Se llevó a cabo una evaluación morfológica sensible de los tejidos fijados con perfusión a fin de investigar la evidencia de degeneración del nervio óptico. Hubo evidencia de degeneración mínima a moderada del nervio óptico en 2 ratas macho a las que se les administró Linezolid en dosis de 80 mg/kg/día durante 6 meses, pero la relación directa con el fármaco fue equívoca a causa de la naturaleza aguda del hallazgo y su distribución asimétrica. La degeneración del nervio observada fue microscópicamente compatible con una degeneración unilateral espontánea del nervio óptico informada en ratas que envejecen y puede suponer una exacerbación de un cambio de trasfondo común.

Dosis y vía de administración: Los pacientes cuya terapia es iniciada con inyección de Linezolid puede ser cambiada a Linezolid Tabletas, sin ajuste de dosis.

Pacientes ancianos: No se necesita hacer ajustes en la dosificación. Pacientes con insuficiencia renal:No se necesita hacer ajustes en la dosificación (Ver Propiedades Farmacocinéticas). Pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, CLCR z 30 mL/min):No se necesita hacer ajustes en la dosificación. Debido a que se desconoce la importancia clínica de una exposición más alta (hasta 10 veces) a los dos metabolitos primarios de Linezolid en pacientes que tienen insuficiencia renal grave, se debe usar con especial precaución el Linezolid en estos pacientes y sólo cuando se considera que el beneficio previsto sobrepasa al riesgo teórico. Dado que cerca de 30% de la dosis de Linezolid se elimina durante 3 horas de hemodiálisis, Linezolid se deberá dar después de la diálisis a los pacientes que reciben este tratamiento. Los metabolitos primarios de Linezolid se eliminan hasta cierto punto con la hemodiálisis, pero las concentraciones de estos metabolitos siguen siendo considerablemente más altas después de la diálisis que las que se observan en pacientes con función renal normal o con insuficiencia renal de leve a moderada. En consecuencia, se deberá usar Linezolid con especial precaución en pacientes que tienen insuficiencia renal grave en diálisis y sólo cuando se considera que el beneficio previsto sobrepasa al riesgo teórico. Hasta la fecha no hay experiencia con la administración de Linezolid en pacientes sometidos a diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC) o tratamientos alternos de la insuficiencia renal (diferentes de la hemodiálisis). Pacientes con insuficiencia hepática: No se necesita hacer ajustes en la dosificación. Sin embargo, la información clínica es limitada y se recomienda usar Linezolid en estos pacientes sólo cuando se considera que el beneficio previsto sobrepasa al riesgo teórico (ver Farmacocinética y farmacodinámica). Inyección de Linezolid: Administre la inyección de Linezolid en infusión intravenosa durante 30 a 120 minutos. No usar la bolsa de infusión intravenosa conectada en serie. No introducir aditivos a la solución intravenosa. Si la inyección de Linezolid debe administrarse al mismo tiempo que otro fármaco, cada uno debe aplicarse por separado, de acuerdo con la dosis y vía de administración recomendada para cada producto. La inyección de Linezolid mostró incompatibilidad física con los fármacos siguientes cuando se combinó en administración simulada por sitio en Y: anfotericina B, clorhidrato de clorpromazina, diazepam, pentamidina, fenitoína, eritromicina y trimetoprim-sulfametoxazol. La inyección de Linezolid mostró incompatibilidad química cuando se combinó con ceftriaxona sódica. Soluciones compatibles para infusión: Glucosa al 5%. Solución de cloruro de sodio al 0.9%. Solución de Ringer lactato.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: En el caso de una sobredosis, el cuidado de soporte es recomendado, con mantenimiento de la filtración glomerular. La hemodiálisis elimina aproximadamente el 30% de la dosis de Linezolid.

Presentación(es): Sobre con bolsa de infusión de 100 ml, 200 ml ó 300 ml con 2 mg/ml. Caja con 10 o 20 tabletas en envase de burbuja de 400 mg. Caja con 10 o 20 tabletas en envase de burbuja de 600 mg. Frasco con 10 o 20 tableas de 400 mg. Frasco con 10 o 20 tabletas de 600 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 30°C y en un lugar seco. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El empleo de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico tratante, valorando riesgo-beneficio. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Pfizer S.A. de C.V. Km 63 Carretera México-Toluca, Zona Industrial C.P. 50140, Toluca, Estado de México, México. ®Marca Registrada.

Número de registro del medicamento: Tabletas: 105M2000 SSA IV. Solución Inyectable: 159M2000 SSA IV.

Clave de IPPA: 093300203A2111