VINCANOREL

Denominación genérica: Vinorelbina.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada frasco ámpula contiene: Tartrato de vinorelbina equivalente a 10 mg y 50 mg de vinorelbina. Vehículo cbp 1 ml y 5 ml.

Indicaciones terapéuticas: VINCANOREL®está en indicado como tratamiento de primera línea del cáncer pulmonar de células no pequeñas (en pacientes ambulatorios con enfermedad no operable avanzada). En Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio III. En Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV. También se utiliza en el tratamiento del cáncer de mama metastásico.

Farmacocinética y farmacodinamia: Después de la administración intravenosa de 30 mg/m2de vinorelbina, infusión constante durante 15-20 minutos, se observó una distribución significativa del fármaco y se detectaron concentraciones periféricas en compartimentos. Las concentraciones de vinorelbina son mayores en hígado, bazo, riñones, pulmones, timo, corazón y músculo. La distribución mínima se ha registrado en grasa, médula y tejido cerebral. Vinorelbina alcanza concentraciones más altas en pulmón que la vincristina. Vinorelbina se une ampliamente, a proteínas plasmáticas en un 13,5% (albúmina o a alfa-1-acido-glicoproteíco) y a plaquetas en un 78%, de modo que la cantidad de fármaco total en el suero es de un 79-91%. Su volumen de distribución es mayor a los 40 L/kg. El metabolismo de vinorelbina es llevado acabo vía hepática a través del citocromo P450 CYP3A. Los metabolitos derivados obtenidos incluye el N-óxido desacetilvinorelbina, que posee una actividad antitumoral similar a la de vinorelbina. La contribución del metabolito desacetil a los efectos totales del vinorelbina no es significativa puesto que los metabolitos no se han detectado en la sangre y solamente en cantidades pequeñas en la orina. La depuración de vinorelbina es altas (1.31/h/Kg). La eliminación de este fármaco ocurre principalmente a través de la excreción biliar (34-58%), excreción renal es baja (16-21%). La eliminación renal de dos tercios de vinorelbina sucede durante las primeras 24 horas. Debido a que la excreción de vinorelbina de los compartimientos periféricos es lenta, su vida media de eliminación registrada tiene un promedio de 27,7-43,6 horas. En orina, vinorelbina es eliminada principalmente como fármaco inalterado y solo pequeñas concentraciones de desacetilvinorelbina han sido recuperadas en humanos. La farmacocinética de vinorelbina en pacientes mayores y niños es de efectos de similares. En pacientes con insuficiencia renal o hepática la farmacocinética no ha sido determinada, pero basándose en la experiencia con otros alcaloides derivados de la vinca, se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con este tipo de padecimiento. Vinorelbina como todos los alcaloides de la vinca son agentes que actúan de forma específica en el ciclo celular, bloquean las células en la metafase de la mitosis. Los alcaloides de la vinca primero se unen a los monómeros de tubulina inhibiendo la formación de los microtúbulos. Sin la cantidad apropiada de microtúbulos, los cromosomas que acaban de ser replicadas no pueden separarse y la división celular es bloqueada. La interrupción de la división celular causa apoptosis. Vinorelbina es especial porque su estructura altamente liposoluble asegura una despolimerización completa de los microtúbulos.

Contraindicaciones: VINCANOREL®está contraindicado en caso de hipersensibilidad a vinorelbina u otros alcaloides derivados de la vinca. También está contraindicado su uso en pacientes que presenten granulocitopenia pretratamiento de < 1000 células/mm3. No se use durante el embarazo y la lactancia. Su uso no está indicado en caso de insuficiencia hepática severa, no relacionada al proceso tumoral.

Precauciones generales: VINCANOREL®debe administrarse a dosis cuidadosamente ajustadas bajo supervisión de un médico experimentado en el uso de los agentes quimioterapéuticos. Los pacientes tratados con VINCANOREL®deben ser supervisados con frecuencia para evitar la mielosupresión durante y después de terapia. La granulocitopenia limita a la dosis. Los nadires de granulocitos ocurren entre 7 y 10 días después de la dosificación con la recuperación de la cuenta de granulocitos generalmente en un plazo de 7-14 días siguientes. Las biometrías hemáticas completas con diferenciales deben realizarse y se deben conocer los resultados antes de administrar cada dosis del tartrato del vinorelbina. Los pacientes que desarrollan granulocitopenia severa deben ser supervisados cuidadosamente ante cualquier evidencia de infección y/o fiebre. La mayoría de los eventos adversos relacionados con VINCANOREL®son reversibles. Si ocurren eventos adversos severos, se debe reducir la dosis y tomar medidas correctivas apropiadas. La reinstitución de la terapia se debe realizar con la precaución y vigilancia en cuanto a la posible repetición de la toxicidad. VINCANOREL®se debe utilizar con extrema precaución en pacientes en quienes la reserva de la médula puede estar comprometida debido a radiaciones o quimioterapias previas, o en quienes la función de la médula ósea está en recuperación de un tratamiento anterior. Los pacientes con antecedentes de neuropatía preexistente, sin importar la etiología, deben ser supervisados en cuanto a la aparición de síntomas o recaídas mientras que reciben el tratamiento con VINCANOREL®. Se debe tener cuidado especial de evitar el contacto con los ojos durante la manipulación de VINCANOREL®. Se han reportado casos de irritación ocular severa debido a la exposición accidental a alcaloides derivados de la vinca. En caso de exposición, lavar la parte afectada con abundante agua.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: De acuerdo con la FDA, vinorelbina es clasificada como categoría D. VINCANOREL®causa daño fetal si es administrado a una mujer embarazada. Estudios realizados en animales demostraron que vinorelbina es embriotóxico, fetotóxico y teratogénico. A dosis terapéuticas, causa bajo peso fetal y retraso en la osificación. No hay estudios en mujeres embarazadas. Si el tartrato del vinorelbina se utiliza durante embarazo o si la paciente se embaraza durante la quimioterapia, se debe de informar sobre el peligro potencial para feto. Las mujeres en edad fértil deben ser aconsejadas para evitar el embarazo durante la terapia con vinorelbina. No se sabe si VINCANOREL®se excreta por la leche materna. Debido a que muchos fármacos se excretan en leche materna y debido al potencial para las reacciones adversas serias en los lactantes, se recomienda suspender la lactancia durante el tratamiento con vinorelbina.

Reacciones secundarias y adversas: Toxicidad hematológica:El efecto limitante de la dosis es la neutropenia, que puede ser de grado 3 o 4 hasta en 16,1% de los ciclos, pero la recuperación es rápida y la información disponible sugiere que las cuentas de leucocitos regresan a su valor normal después de 7-10 días del tratamiento. Cuando VINCANOREL®se administra bajo un esquema semanal, el nadir hematológico se observa con mayor frecuencia hacia el día 14. A pesar de que la anemia también es común en los pacientes tratados con VINCANOREL®, ésta alcanza grado 3 o 4 sólo en 7,4% de los pacientes y es raro que se requiera de transfusiones. VINCANOREL®tiene poco efecto sobre las plaquetas debido a que sólo 2.5% de las pacientes presentan trombocitopenia grado 3 o 4. Cuando vinorelbina se usa en combinación, la incidencia de leucopenia grado 3-4 es ligeramente mayor que cuando se usa como agente único (44%). A pesar de que la incidencia de neutropenia es relativamente alta, las complicaciones son poco frecuentes, ya que en los estudios clínicos realizados la incidencia de infección grado 3-4 de acuerdo con los criterios clínicos de la OMS fue de sólo 2,8%. Toxicidad no hematológica:VINCANOREL®es, en general, bien tolerado, la incidencia global de efectos adversos conforme a la información acumulada de diversos estudios es de 30,3%. La incidencia de efectos adversos no hematológicos parece ser igual entre los pacientes mayores y menores de 65 años. Los efectos tóxicos no hematológicos más comunes son: Neurotoxicidad:A diferencia de otros alcaloides de la vinca, la neurotoxicidad relacionada al uso de vinorelbina es poco frecuente y normalmente sólo se manifiesta por la pérdida de los reflejos osteotendinosos profundos. Sólo 2,7% de los pacientes tratados con vinorelbina han experimentado neuropatía sensitiva grado 3 o 4. Gastrointestinal:Náuseas y vómito, su incidencia es baja, ya que en los estudios clínicos sólo 2,2% de los pacientes presentaron náuseas y vómito grado 3 o 4. El estreñimiento severo causado por neuropatía autonómica es un evento raro después de la administración de vinorelbina y se observa en sólo 2,7% de los pacientes tratados con VINCANOREL®. Piel y anexos:El principal efecto de VINCANOREL®sobre la piel y sus anexos es la alopecia, que afecta solamente 10% de los pacientes tratados con VINCANOREL®y suele ser leve y reversible. Al igual que otros citostáticos, la extravasación de VINCANOREL®puede causar reacciones severas e incluso necrosis en el sitio de la inyección.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Se han reportado reacciones pulmonares agudas con el tartrato del vinorelbina y otros alcaloides oncológicos derivados de la vinca usados conjuntamente con mitomicina. Aunque la farmacocinética de la vinorelbina no se afecta por la administración concomitante con cisplatino, la incidencia de la granulocitopenia es perceptiblemente más alta que utilizando ambos como agente único. Los pacientes que reciben vinorelbina y paclitaxel de manera concomitante o secuencialmente, deben ser supervisados cuidando las manifestaciones de neuropatía. La administración vinorelbina a pacientes con radioterapia anterior o concomitante puede dar lugar a efectos de radiosensibilización.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado a la fecha.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: El poder carcinogénico del tartrato del vinorelbina no se ha estudiado. Se ha demostrado que Vinorelbina puede afectar el número cromosómico (poliploidía en células de la médula de hámsteres chinos y de una prueba positiva del micronúcleo en ratones). No resulto mutágenico en la prueba de Ames y dio resultados poco concluyentes en el análisis del linfoma del ratón. La significación de éstos o de otros resultados de pruebas a corto plazo para el riesgo humano es desconocida. Vinorelbina no afectó fertilidad en ratas al administrar vinorelbina semanal (9 mg/m2, aproximadamente la mitad de la dosis humana) antes y durante el apareamiento. Sin embargo, la administración cada dos semanas de 2,1 y 7,2 mg/m2dio lugar a disminución de la espermatogénesis y de las vesículas seminales.

Dosis y vía de administración: Intravenosa. Dosis de Vinorelbina como único agente:La dosis inicial es de 30 mg/m2administrada semanalmente. El método recomendado de administración es por infusión intravenosa durante 6-10 minutos. Dosis de vinorelbina con cisplatino: La inyección del tartrato de Vinorelbina se puede administrar semanalmente en una dosis de 25 mg/m2conjuntamente con cisplatino a dosis de 100 mg/m2administrado cada 4 semanas. La inyección de tartrato de Vinorelbina se puede administrar también semanalmente a dosis de 30 mg/m2conjuntamente con cisplatino a dosis de 120 mg/m2, los días 1 y 29, cada 6 semanas. Modificaciones de la dosis: La dosis se debe ajustar según la toxicidad hematológica o insuficiencia hepática a la dosis más baja recomendada de acuerdo a las siguientes tablas:

Para pacientes que durante el tratamiento con vinorelbina presentaron fiebre y/o sépsis con granulocitopenia durante 2 semanas consecutivas las dosis semanales se calcularon en base a la granulocitopenia:

En insuficiencia renal, no se requiere ajuste de dosis si se utiliza como único fármaco. Cuando se emplea Vinorelbina en combinación con cisplatino, la dosis del cisplatino si requiere ajustes. Modo de preparación:Diluir el contenido en solución para infusión (solución salina fisiológica al 0,9% o solución glucosada al 5 %). La cantidad del diluyente depende de la forma de administración. Si es administrado como bolo intravenoso, el concentrado se debe diluir en 20-50 ml, y cuando es administrado como infusión diluir en 125 ml. El producto debe ser usado inmediatamente, en caso contrario deberá ser almacenado de inmediato en refrigeración a 2-8°C durante un período no mayor a las 24 horas. No se congele. Las diluciones deben ser realizadas en un lugar bajo condiciones asépticas validadas y controladas. El período máximo de almacenamiento de las soluciones preparadas para infusión es de 28 días cuando es almacenado en refrigeración o a temperatura ambiente con protección de la luz. Si la solución es almacenada a temperatura ambiente sin protección contra la luz, esta es estable por 4 días. La solución es translucida y puede presentar una ligera coloración amarilla. Debido a la naturaleza tóxica de esta sustancia se deben de seguir las siguientes recomendaciones: El personal debe ser entrenado en una buena técnica para la preparación y manipulación del medicamento. El personal femenino en periodo de embarazo debe ser excluido de dicha actividad y debe evitar la manipulación de este tipo de medicamentos. El personal que va a manipular el medicamento debe usar el equipo adecuado para su protección: Anteojos, babero, guantes y máscaras disponibles. Se debe definir un área específica para la preparación de la infusión (preferentemente bajo un sistema de flujo laminar). La superficie de trabajo debe ser protegida con plástico y disponer de papel absorbente. Todos los artículos usados para la preparación, administración o limpieza, incluyendo los guantes, deben ser colocados en bolsas de plástico para incineración a alta temperatura. Nota:Se debe tener mucho cuidado para evitar la contaminación del producto. Así mismo, puede causar irritación severa o ulcera corneal uniforme cuando existe exposición de los ojos a este medicamento. En caso de ocurrir, los ojos deben ser lavados inmediatamente con abundante solución salina fisiológica durante 15 minutos. Si existe un contacto accidental con la piel lavar el área afectada con abundante agua o jabón y agua, buscar inmediatamente atención médica. El manejo de este tipo medicamentos debe ser realizado de acuerdo a los lineamientos para citostáticos.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No hay antídoto específico conocido para el tratamiento de la sobredosis con vinorelbina. La toxicidad se manifiesta por íleo, estomatitis y esofagitis. También se han reportado aplasia medular y sepsis. Se han dado casos de muerte por sobredosis con vinorelbina. En caso de sobredosis, las medidas de apoyo generales junto con transfusiones sanguíneas, factores estimulantes de colonias, y antibióticos apropiados se deben instituir según lo juzgue pertinente el médico.

Presentación(es): Venta Público: Caja con frasco ámpula con 1 ml. Caja con frasco ámpula con 5 ml.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en refrigeración entre 2-8°C. No se congele. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo y la lactancia. Este medicamento sólo se de administrar por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. La administración de este medicamento debe ser realizada por un médico oncólogo con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Austria por: Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG. Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach, Austria. Para: Laboratorios Alpharma, S. A. de C. V. Boulevard Pípila No 1, Esq. Av. del Conscripto, Col. Manuel Avila Camacho, C. P. 11610, México, D. F.

Número de registro del medicamento: 113M2008 SSA IV.

Clave de IPPA: DEAR 07330060101582/R 2008