TOMUDEX

Denominación genérica: Raltitrexed.

Farmacocinética y farmacodinamia: Solución inyectable. El frasco ámpula con liofilizado contiene: raltitrexed 2 mg. Excipiente cs.

Indicaciones terapéuticas: Tratamiento paliativo del cáncer colorrectal avanzado. TOMUDEX®ofrece una alternativa terapéutica cuando los regímenes a base de 5 fluorouracilo y leucovorin sean inaceptables o inapropiados en términos de la conveniencia para el paciente o la tolerancia a la terapia.

Farmacocinética y farmacodinamia: Raltitrexed es un análogo del folato correspondiendo a la familia de los antimetabolitos y tiene una actividad inhibitoria potente contra la enzima timidilato sintetasa (TS). Comparado con otros antimetabolitos tales como 5 fluorouracilo o metotrexato, raltitrexed actúa como un inhibidor directo y específico de la TS. La TS es una enzima clave en la síntesis de novo de trifosfato de timidina (TFT), un nucleótido requerido exclusivamente para la síntesis de ácido desoxirribonucleico (ADN). La inhibición de la TS produce una fragmentación del ADN y muerte celular. Raltitrexed es transportado hacia el interior celular por un transportador de folato reducido (TFR) y entonces gran parte de raltitrexed es poliglutamizado por la enzima folilpoliglutamato sintetasa (FPGS) a formas de poliglutamato que son retenidas en las células, siendo los inhibidores más potentes de la TS. La poliglutamización de raltitrexed aumenta la potencia de este compuesto para inhibir la TS e incrementa la duración en la inhibición de la TS que ejerce raltitrexed en las células, con lo cual puede incrementarse su actividad antitumoral. La poliglutamización puede también contribuir a incrementar la toxicidad debida a la retención del medicamento en los tejidos normales. En ensayos clínicos, TOMUDEX®a la dosis de 3 mg/m2SC IV, cada tres semanas ha demostrado actividad antitumoral clínica con un perfil de toxicidad aceptable en pacientes con cáncer avanzado colorrectal. Cuatro grandes estudios clínicos han sido conducidos con TOMUDEX®en cáncer colorrectal avanzado. De los tres estudios comparativos, dos no mostraron alguna diferencia estadística entre TOMUDEX®y la combinación de 5 fluorouracilo más leucovorin en relación a la sobrevida, mientras que otro estudio mostró una diferencia estadísticamente significativa a favor de la combinación de 5 fluorouracilo más leucovorin. TOMUDEX®como agente único fue tan efectivo como la combinación de 5 fluorouracilo y leucovorin en términos de tasa de respuesta objetiva en todos los estudios. Después de la administración intravenosa de 3,0 mg/m2SC, el perfil de concentración-tiempo en los pacientes fue de característica trifásica: las concentraciones pico reportadas al final de la infusión, fueron seguidas por una disminución inicial rápida en la concentración. Esto fue seguido por una fase de eliminación lenta. Los parámetros clave farmacocinéticos se presentan a continuación:

Las concentraciones máximas de raltitrexed se incrementaron linealmente con dosis por arriba del rango de la dosis estudiada. Durante la administración repetida a intervalos de tres semanas, no se presentó una acumulación plasmática clínicamente significativa de raltitrexed en pacientes con función renal normal. Además de la poliglutamización intracelular esperada, raltitrexed fue excretado principalmente (alrededor de un 50%) sin cambios en la orina. Raltitrexed fue también excretado en las heces en aproximadamente 15% de la dosis radiactiva, eliminándose por un período de 10 días. En el estudio de raltitrexed con C14, aproximadamente la mitad de la dosis radiomarcada no se recuperó durante el período estudiado. Esto sugiere que una proporción de la dosis de raltitrexed se retiene dentro de los tejidos, probablemente como poliglutamatos de raltitrexed más allá del período de medición (29 días). En el día 29, se detectaron niveles mínimos del material radiomarcado en los eritrocitos. La farmacocinética de raltitrexed es independiente del género y la edad. La farmacocinética no ha sido evaluada en niños. Las alteraciones de leves a moderadas en el funcionamiento hepático produjeron una pequeña reducción en la depuración plasmática, menor al 25%. Las alteraciones de leves a moderadas de la función renal (depuración de creatinina de 65 a 25 ml/min) produjeron una reducción significativa (alrededor del 50%) en la depuración plasmática de raltitrexed.

Contraindicaciones: TOMUDEX®no debe ser utilizado en mujeres embarazadas, ni en aquéllas quienes puedan embarazarse durante el tratamiento o que se encuentren lactando. Se recomienda descartar el embarazo antes de iniciar el tratamiento con TOMUDEX®(véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Precauciones generales: Se recomienda que TOMUDEX®sea suministrado por o bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia para el cáncer y en el manejo de toxicidades relacionadas a la quimioterapia. Los pacientes a quienes se les administra la quimioterapia deben ser sujetos a una supervisión apropiada para que los signos de posibles efectos tóxicos o reacciones adversas (particularmente diarrea), puedan ser detectados y tratados prontamente (véase Dosis y vía de administración). En común con otros agentes citotóxicos de este tipo, es necesario tener precaución en pacientes con la función deprimida de la médula ósea, malas condiciones generales o con radioterapia previa. Los pacientes de edad avanzada son más vulnerables a los efectos tóxicos de TOMUDEX®. Se deben extremar las precauciones para asegurar un monitoreo adecuado de reacciones adversas especialmente signos de toxicidad digestiva (diarrea o mucositis). Una proporción de TOMUDEX®es excretada por vía fecal (véase Farmacocinética y farmacodinamia); por lo tanto, los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada deben ser tratados con precaución. No está recomendado el tratamiento con TOMUDEX®en pacientes con insuficiencia hepática severa. Se recomienda evitar el embarazo durante el tratamiento y por lo menos seis meses después de la suspensión del tratamiento si cualquier miembro de la pareja está recibiendo TOMUDEX®(véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). TOMUDEX®es un agente citotóxico y debe ser manejado de acuerdo a los procedimientos normales adoptados para tales agentes (véase Instrucciones de uso y manejo del medicamento). Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: TOMUDEX®puede causar malestar o astenia después de la infusión por lo que la habilidad para manejar o utilizar maquinaria puede verse alterada mientras dichos síntomas persistan.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Se debe evitar un embarazo si cualquier miembro de la pareja está recibiendo TOMUDEX®. También se recomienda que la concepción se evite por lo menos seis meses después de finalizar el tratamiento. No debe utilizarse TOMUDEX®durante el embarazo o en mujeres que pueden embarazarse durante el tratamiento. El embarazo debe descartarse antes de iniciar el tratamiento con TOMUDEX®. No debe suministrarse TOMUDEX®a mujeres que se encuentren lactando.

Reacciones secundarias y adversas: Como con otros medicamentos citotóxicos, TOMUDEX®puede estar asociado a ciertas reacciones adversas; éstas consisten principalmente en efectos reversibles al sistema hematopoyético, enzimas hepáticas y tracto digestivo. Los siguientes efectos fueron reportados en los ensayos clínicos como posibles reacciones adversas medicamentosas, ocurriendo con una incidencia del 2% o más en los pacientes con cáncer colorrectal tratados con TOMUDEX®. Sistema digestivo: los efectos más frecuentes fueron náusea (57%), vómito (35%), diarrea (36%) y anorexia (26%). Otros efectos menos frecuentes fueron mucositis, estomatitis, ulceración de la boca, dispepsia y constipación. Muy raras veces se ha reportado sangrado gastrointestinal, que puede estar asociado con mucositis y/o trombocitopenia. La diarrea es usualmente de intensidad leve a moderada (Grado 1 y 2 de la OMS) y puede aparecer en cualquier momento después de iniciado el tratamiento con TOMUDEX®. Sin embargo, puede presentarse diarrea severa (Grado 3 y 4 de la OMS) y puede estar asociada con depresión hematológica concurrente, especialmente leucopenia (en particular neutropenia). Puede ser necesario suspender el tratamiento subsecuente o reducir la dosis de acuerdo al grado de toxicidad (véase Dosis y vía de administración). Usualmente, la náusea y el vómito son leves (Grado 1 y 2 de la OMS), aparecen en la primer semana después de la administración de TOMUDEX®y responden a medicamentos antieméticos. Sistema hematopoyético: se ha reportado leucopenia (neutropenia en particular), anemia y trombocitopenia (aisladas o combinadas) como posibles reacciones adversas en los ensayos clínicos (21%, 16%, y 5% de los pacientes, respectivamente). Son usualmente de leves a moderadas y aparecen en la primera y segunda semana después del tratamiento con recuperación a la tercer semana. Trombocitopenia (grado 4 de la OMS) y leucopenia severa (en particular neutropenia) grado 3 y 4 de la Organización Mundial de la Salud pueden ser fatales o amenazar la vida, especialmente si están asociadas con signos de toxicidad digestiva. Metabólico y nutricional: los incrementos reversibles en aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) han sido comúnmente reportados como eventos adversos en los ensayos clínicos (14% y 14%, respectivamente). Tales cambios han sido usualmente asintomáticos y autolimitantes cuando no están asociados a la progresión concurrente de la malignidad. Otros efectos menos frecuentes son la pérdida de peso, deshidratación, edema periférico, hiperbilirrubinemia y el incremento en fosfatasa alcalina. Sistema nervioso y musculoesquelético: han sido reportados tanto la artralgia como la hipertonía (usualmente calambres musculares) como posibles reacciones adversas en menos del 2% de los pacientes que recibieron TOMUDEX®en los protocolos de investigación. Piel, tejidos blandos y órganos de los sentidos: el rash se reportó comúnmente en los estudios clínicos (13%), algunas veces asociado con prurito. Otros efectos menos frecuentes fueron la descamación, alopecia, sudoración, alteraciones del gusto y conjuntivitis. Signos y síntomas generales: los efectos más frecuentes en los estudios clínicos fueron astenia (46%) y fiebre (20%), los cuales fueron usualmente de leves a moderados iniciando después de la primer semana de administración de TOMUDEX®, siendo reversibles. Se puede presentar astenia severa y puede estar asociada con indisposición o malestar y a un síndrome parecido a la gripe. Otros efectos menos frecuentes fueron dolor abdominal, cefalea, celulitis y sepsis.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Ningún estudio clínico específico de interacción medicamento-medicamento ha sido realizado. Las preparaciones que contienen leucovorin (ácido folínico), ácido fólico o vitamínicos no deben administrarse inmediatamente antes o durante la administración de TOMUDEX®, debido a que pueden interferir con su acción. Estudios clínicos que evalúan el uso de TOMUDEX®en combinación con otras terapias antitumorales están siendo realizados actualmente. TOMUDEX®se une en un 93% a las proteínas plasmáticas, y mientras tiene el potencial de interactuar con medicamentos con similar afinidad a las proteínas, ninguna interacción de desplazamiento con warfarina ha sido observada in vitro. La información sugiere que la excreción tubular activa puede contribuir a la excreción renal de raltitrexed, indicando una interacción potencial con otros medicamentos secretados activamente, tales como los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Sin embargo, una revisión de la base de datos sobre seguridad en los estudios clínicos no reveló evidencia de interacciones clínicamente significativas en los pacientes tratados con TOMUDEX®los cuales también recibieron en forma concomitante AINEs, warfarina y otros medicamentos comúnmente prescritos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se ha reportado leucopenia (neutropenia en particular), anemia y trombocitopenia (aisladas y combinadas) como posibles reacciones adversas en los ensayos clínicos (21%, 16% y 5% de los pacientes, respectivamente). Son usualmente de leves a moderadas y aparecen en la primera y segunda semana después del tratamiento con recuperación a la tercer semana. Los incrementos reversibles en aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) han sido comúnmente reportados como eventos adversos en los ensayos clínicos (14% y 14%, respectivamente).

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Mutagenicidad: TOMUDEX®no fue mutagénico en la prueba de AMES o en las pruebas suplementarias utilizando E. colio células ováricas de hámsters chinos. TOMUDEX®causó un incremento en los niveles del daño cromosómico en estudios in vitrocon linfocitos humanos. Este efecto fue disminuido por la adición de timidina, confirmando por lo tanto que el daño es debido a la naturaleza antimetabólica del medicamento. Un estudio in vivo con micronúcleos en la rata indicó que a dosis citotóxicas, TOMUDEX®es capaz de causar daño cromosómico en la médula ósea. Toxicología reproductiva: los estudios de fertilidad en la rata indican que TOMUDEX®puede causar alteraciones en la fertilidad masculina. La fertilidad regresa a niveles normales tres meses después de suspender la dosificación. TOMUDEX®causó anormalidades fetales y embrioletalidad en las ratas embarazadas. Carcinogenicidad: el potencial carcinogenético de TOMUDEX®no ha sido evaluado.

Dosis y vía de administración: Adultos: la dosis de TOMUDEX®es calculada con base a la superficie corporal. La dosis recomendada es de 3 mg/m2SC administrada por vía intravenosa, mediante una infusión intravenosa corta consistente en una dilución en 50 a 250 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9% o dextrosa al 5%. Se recomienda que la infusión sea administrada en un período de 15 minutos. No se deben mezclar otros medicamentos con TOMUDEX®en el mismo contenedor de la infusión. En la ausencia de toxicidad, el tratamiento puede ser repetido cada tres semanas. No se recomienda escalar la dosis por arriba de 3 mg/m2SC, debido a que las dosis mayores se han asociado a un incremento en la incidencia de toxicidad que puede poner en peligro la vida o ser inclusive fatal. Antes del inicio del tratamiento y después de cada tratamiento subsecuente, se debe realizar una biometría hemática completa (incluyendo diferencial y plaquetas), medición de transaminasas hepáticas, bilirrubina sérica y creatinina sérica. La cuenta total de leucocitos debe ser mayor de 4.000/mm3, la cuenta de neutrófilos mayor de 2.000/mm3y la cuenta plaquetaria mayor de 100.000/mm3antes del tratamiento. En el caso de toxicidad, la siguiente dosis programada debe ser aplazada hasta que los signos de toxicidad reviertan. En particular, los signos de toxicidad gastrointestinal (diarrea o mucositis) y la toxicidad hematológica (neutropenia o trombocitopenia) deben haberse revertido completamente antes de un tratamiento subsecuente. Los pacientes que desarrollen signos de toxicidad digestiva deben tener sus conteos hematológicos monitorizados al menos semanalmente para determinar la existencia de signos de toxicidad. Se recomienda la siguiente reducción de la dosis basada en el grado más grave de toxicidad digestiva y hematológica observada en el tratamiento previo, siempre y cuando la toxicidad se haya revertido completamente, para la administración de dosis subsecuentes: reducción del 25% de la dosis: en pacientes con toxicidad hematológica (neutropenia o trombocitopenia) grado 3 de la OMS (Organización Mundial de la Salud) o con toxicidad digestiva (diarrea o mucositis) grado 2 de la OMS. Reducción del 50% de la dosis: en pacientes con toxicidad hematológica (neutropenia o trombocitopenia) grado 4 de la OMS o con toxicidad digestiva (diarrea o mucositis) grado 3 de la OMS. Una vez que se haya realizado una reducción en la dosis, todas las dosis subsecuentes deberán ser administradas al mismo nivel de la reducción en la dosificación. El tratamiento debe ser interrumpido en el caso de cualquier toxicidad digestiva grado 4 de la OMS (diarrea o mucositis) o en el caso de una toxicidad digestiva grado 3 de la OMS asociada con toxicidad hematológica grado 4 de la OMS. Los pacientes con tales toxicidades deben ser manejados inmediatamente con medidas estándar incluyendo hidratación IV, y apoyo a la médula ósea. En adición a esto, los datos preclínicos sugieren que se debe considerar la administración de leucovorin (ácido folínico). De la experiencia clínica con otros antifolatos, leucovorin puede ser administrado a la dosis de 25 mg/m2vía IV cada seis horas hasta la resolución de los síntomas. El uso subsecuente de TOMUDEX®en tales pacientes no es recomendado. Es esencial adherirse a un esquema de reducción de la dosificación en caso necesario, debido a que potencialmente se puede causar una toxicidad que ponga en peligro la vida del paciente o inclusive sea de características fatales, si la dosis no se reduce o el tratamiento no se suspende en caso necesario. Ancianos: la dosis y administración es similar al rango de los pacientes adultos. Aunque, como con otros citotóxicos, TOMUDEX®debe ser utilizado con precaución en los pacientes de edad avanzada (véase Precauciones generales). Niños:TOMUDEX®no está recomendado para el uso en niños debido a que la seguridad y eficacia no han sido establecidas para este grupo de pacientes. Insuficiencia renal: para los pacientes con creatinina sérica anormal, antes del primer tratamiento o cualquier tratamiento subsecuente, se debe medir o calcular la depuración de creatinina. Deberá seguirse el mismo procedimiento para pacientes con creatinina sérica normal cuando no pueda correlacionarse bien la creatinina sérica con la depuración de creatinina debido a factores tales como la edad o pérdida de peso. Si la depuración de creatinina es ≤65 ml/min, se recomiendan las siguientes modificaciones en la dosis:

Insuficiencia hepática:no se recomienda ningún ajuste en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada; sin embargo, los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada requieren ser tratados con precaución debido a que una proporción del medicamento es excretado por vía fecal y a que ese tipo de pacientes usualmente forma un grupo con mal pronóstico (véase Farmacocinética y farmacodinamia). TOMUDEX®no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa, con ictericia clínica o enfermedad hepática descompensada, por lo que su uso no se recomienda en este caso. Instrucciones de uso y manejo del medicamento: cada frasco contiene 2 mg de raltitrexed, y debe ser reconstituido con 4 ml de agua estéril para producir una solución de 0,5 mg/ml para inyección. La dosis apropiada de esta solución será diluida en 50 a 250 ml de una solución de cloruro de sodio al 0,9% o de solución glucosada (dextrosa) al 5%, y se administrará mediante una infusión intravenosa corta en un período de 15 minutos. TOMUDEX®no contiene algún agente conservador o bacteriostático ni en los materiales especificados para la reconstitución o dilución. Por lo tanto, TOMUDEX®debe ser reconstituido y diluido bajo condiciones asépticas; se recomienda que las soluciones de TOMUDEX®sean utilizadas tan pronto como sea posible. En concordancia con las guías establecidas, cuando se encuentra en dilución con solución de cloruro de sodio al 0,9% o con solución glucosada al 5%, se recomienda que la administración de la solución comience tan pronto como sea posible después de su preparación. La solución diluida debe ser utilizada completamente o ser destruida dentro de las 24 horas posteriores a la reconstitución de la solución inyectable de TOMUDEX®. Las soluciones reconstituidas o diluidas no requieren ser protegidas de la luz. No almacene frascos parcialmente utilizados o soluciones diluidas para su utilización en futuros pacientes. Cualquier dilución o solución reconstituida no utilizada debe ser destruida en una forma adecuada para productos citotóxicos. TOMUDEX®debe ser reconstituido para su administración por personal entrenado y en un área designada para la reconstitución de agentes citotóxicos. Las preparaciones de citotóxicos tales como TOMUDEX®no deben ser manejadas por mujeres embarazadas. La reconstitución normalmente debe ser llevada a cabo en una instalación separada equipada con extracción de aire, por ejemplo, en una campana de flujo laminar y con superficies cubiertas con papel desechable impermeable plástico absorbente. Se deben utilizar ropas protectoras apropiadas, incluyendo guantes quirúrgicos desechables y lentes protectores. En caso de contacto con la piel, se debe lavar inmediatamente con agua. En caso de salpicaduras en los ojos, se debe irrigar con agua limpia, manteniendo los párpados abiertos, por lo menos durante 10 minutos. Cualquier salpicadura debe ser limpiada utilizando el procedimiento estándar. El material desechable debe ser destruido por incineración de una manera consistente con el manejo de agentes citotóxicos.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No hay un antídoto clínicamente disponible. En el caso de una administración accidental, inadvertida o sobredosificación, la información preclínica sugiere que se debe considerar la administración de leucovorin. De la experiencia clínica con otros antifolatos, leucovorin puede ser administrado a una dosis de 25 mg/m2SC vía IV cada seis horas. Mientras el intervalo de tiempo entre la administración de TOMUDEX®y leucovorin se incremente, la capacidad de contrarrestar la toxicidad de TOMUDEX®disminuye. Las manifestaciones esperadas de sobredosificación son probablemente una forma exagerada de las reacciones adversas anticipadas con la administración del medicamento. Los pacientes deben, por lo tanto, ser cuidadosamente monitorizados para detectar signos de toxicidad digestiva y hematológica. Se deberán proporcionar para el manejo de esta toxicidad, medidas estándar de apoyo y tratamiento sintomático.

Presentación(es): Caja con frasco ámpula de 2 mg de liofilizado.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C. Protéjase de la luz. Hecha la mezcla, adminístrese de inmediato y deséchese el sobrante. Cuando se maneje o disponga del polvo de la solución reconstituida, cualquier residuo deberá ser desechado siguiendo los procedimientos normales para los agentes citotóxicos.

Leyendas de protección: Cada frasco es exclusivo para uso individual. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en EUA por: Ben Venue Laboratories Inc. 300 Northfield Road, Bedford, Ohio 44146. Para: AstraZeneca UK Limited, Macclesfield, Cheshire, Inglaterra. Acondicionado y distribuido en México por: AstraZeneca, S.A. de C.V. Super Avenida Lomas Verdes No. 67, Naucalpan, Edo. de México 53120

Número de registro del medicamento: 588M98 SSA IV.

Clave de IPPA: CEAR-120013/RM 2003